Ксаномелин
Химическое соединение
Фармацевтическая смесь
Ксаномелин
Клинические данные
Произношение/ z ʌ ˈ n ɒ m ə l iː n /
zu- НОМ -ə-лин
Другие именаLY-246,708; ЛИ246708; LY-246708; ННЦ 11-0232; Гексилокси-ТЗТП; Люмерон; Мемкор
Пути
введения		Оральный
Класс наркотиковАгонист мускариновых ацетилхолиновых рецепторов
код АТС
  • Никто
Идентификаторы
  • 3-гексокси-4-(1-метил-3,6-дигидро-2 H -пиридин-5-ил)-1,2,5-тиадиазол
Номер CAS
  • 131986-45-3
CID PubChem
  • 60809
ИУФАР/БПС
  • 57
ChemSpider
  • 54797
УНИИ
  • 9ORI6L73CJ
КЕГГ
  • Д06330
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:10056
ChEMBL
  • ChEMBL21536
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID60157286
Информационная карта ECHA100.208.938
Химические и физические данные
ФормулаС14Н23Н3ОS​​​​​​​
Молярная масса281,42  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • CCOC1=NSN=C1C2=CCCN(C2)C
  • ИнЧИ=1S/C14H23N3OS/c1-3-4-5-6-10-18-14-13(15-19-16-14)12-8-7-9-17(2)11-12/h8H, 3-7,9-11Н2,1-2Н3
  • Ключ:JOLJIIDDOBNFHW-UHFFFAOYSA-N

Ксаномелин (кодовое название разработки LY-246,708 ; ранее предложенные торговые названия Lumeron , Memcor ) — это низкомолекулярный агонист мускариновых ацетилхолиновых рецепторов , который был впервые синтезирован в сотрудничестве между Eli Lilly и Novo Nordisk в качестве экспериментального терапевтического средства, изучаемого для лечения расстройств центральной нервной системы (ЦНС). [1] [2]

Его фармакологическое действие опосредовано в первую очередь через стимуляцию мускариновых рецепторов М 1 и М 4 центральной нервной системы. [3] [4] Ксаномелин является неселективным агонистом мускариновых ацетилхолиновых рецепторов с одинаково высоким сродством ко всем пяти подтипам мускариновых ацетилхолиновых рецепторов , но имеет большую агонистическую активность в подтипах М 1 и М 4. [5]

Ксаномелин/троспий , продаваемый под торговой маркой Cobenfy , является одобренным комбинированным препаратом, используемым для лечения шизофрении . [6] [7] Троспия хлорид является периферически селективным неселективным мускариновым антагонистом для подавления периферических мускариновых агонистов-зависимых побочных эффектов. Предполагается, что механизм действия ксаномелина в этом контексте заключается в модуляции определенных нейротрансмиттерных цепей, включая ацетилхолин , дофамин и глутамат , что может обеспечить терапевтические преимущества при шизофрении и связанных с ней заболеваниях. [8]

Фармакология

Фармакодинамика

Сродство к связыванию ксаномелина
ЦельСродство (K i , нМ)Разновидность
М 17.9–82Человек
М 28.1–724Человек
М 37.8–40Человек
М 411–72Человек
М 59.3–80Человек
nACh (нейронный)>10,000Неопределенный
nACh (мышцы)>10,000Неопределенный
5-НТ 1А63Человек
5-HT 1B50Человек
5-HT 1D6.3Человек
5-HT 1E2,512Человек
5-HT 1F316Человек
5-НТ 2А126Человек
5-НТ 2Б20Человек
5-НТ 2С40Человек
5-НТ 3>10,000Неопределенный
5-НТ 4251свиной
5-НТ 5АНДНД
5- HT61,259Человек
5-НТ 7126Человек
α 1 -Адренергический2020Крыса
α 2 -Адренорецепторы1000Крыса
α 2B -Адренергический1,585Человек
Д 21000Человек
Д 3398Человек
Н 1398Крыса
ЧТПодсказка Транспортер холина1,390Неопределенный
ДАТПодсказка Транспортер дофамина457Неопределенный
СЕТЬПодсказка Транспортер норадреналина1,630Неопределенный
СЕРТПодсказка Транспортер серотонина>10,000Неопределенный
Примечания: Значения K i , если не указано иное. Чем меньше значение, тем сильнее препарат связывается с сайтом. Ссылки: [9] [10] [11] [1]

Агонист мускариновых ацетилхолиновых рецепторов

Ксаномелин — агонист, который в первую очередь нацелен на семейство мускариновых ацетилхолиновых рецепторов из пяти подтипов мускариновых рецепторов, которые обозначаются как M 1 -M 5 . [2] Хотя он связывается с почти одинаковой аффинностью со всеми пятью подтипами мускариновых рецепторов, что измеряется путем вытеснения мускаринового радиолиганда, большинство доказательств предполагает, что ксаномелин действует преимущественно в центральной нервной системе как функционально селективный частичный агонист на мускариновых рецепторах M 1 и M 4 . Он имеет более скромную фармакологию частичного агониста на рецепторах M 2 , M 3 и M 5 . [12] [13]

В дополнение к агонистическому действию на мускариновые ацетилхолиновые рецепторы М1 и М4 , было обнаружено, что ксаномелин действует как антагонист или частичный агонист рецептора М5 . [ 1] [14] [15]

Другие действия

Помимо своего действия на мускариновые ацетилхолиновые рецепторы, ксаномелин имеет относительно высокое сродство к некоторым другим мишеням , таким как различные серотониновые рецепторы . [9] [10] [11] [1] Он действует специфически как частичный агонист серотонинового рецептора 5 -HT 1A , как агонист серотонинового рецептора 5-HT 1B и как антагонист серотониновых рецепторов 5-HT 2A , 5-HT 2B и 5-HT 2C . [11] [16]

Ксаномелин может ингибировать CYP3A4 и P-гликопротеин локально в кишечнике, но не ингибирует их системно. [5]

Механизм действия

Ксаномелин модулирует определенные дофаминергические и глутаматергические контуры в мозге, которые могут обеспечить терапевтические преимущества для пациентов, страдающих нейропсихиатрическими и неврологическими заболеваниями, такими как шизофрения и болезнь Альцгеймера, посредством стимуляции в первую очередь центральных подтипов мускариновых рецепторов M 1 и M 4. Мускариновые рецепторы M 1 и M 4 , как было показано в доклинических исследованиях, экспрессируются в областях, важных для регуляции нейронных контуров дофамина и глутамата (например, фронтальная кора и дорсальный и вентральный полосатый участок). [8] [17] Ксаномелин продемонстрировал антипсихотические эффекты в различных доклинических поведенческих моделях, таких как ослабление амфетамин -индуцированной локомоторной гиперактивности , [8] эффекты, которые зависят от активации рецепторов M 1 и M 4. [18]

Фармакокинетика

CYP2D6 вносит значительный вклад в метаболизм ксаномелина. В результате ожидается, что полиморфизмы CYP2D6 повлияют на воздействие ксаномелина на пациента. [5]

Химия

Ксаномелин имеет структурное и фармакологическое сходство с основным психоактивным ингредиентом ореха бетеля , ареколином , и естественным нейромедиатором мускариновых рецепторов, ацетилхолином. [2] [1] Ксаномелин — это ахиральная и липофильная малая молекула с молекулярной массой 281,4 (также известная как гексилокси-TZTP, LY246708, Lumeron, Memcor - Eli Lilly; NNC 11-0232 - Novo Nordisk; Kar-XT, Karuna Therapeutics). Физико-химические свойства ксаномелина, включая низкую молекулярную массу, липофильность и отсутствие доноров водородных связей , способствуют его проникновению в мозг с высоким соотношением мозг:плазма (> 10:1). [3]

Клиническая разработка

Ксаномелин был впервые обнаружен в ходе терапевтического сотрудничества между компаниями Eli Lilly & Co. и Novo Nordisk в начале 1990-х годов. [1] [3] Eli Lilly провела первую клиническую разработку ксаномелина в ходе клинического испытания фазы 2, чтобы проверить гипотезу о том, что он улучшит когнитивные способности у пациентов, страдающих от когнитивного снижения, наблюдаемого при болезни Альцгеймера, с положительными результатами в отношении когнитивного снижения и неожиданным эффектом против бреда и галлюцинаций. [19] Затем последовало небольшое плацебо-контролируемое исследование при резистентной к лечению шизофрении, продемонстрировавшее его антипсихотическое действие. [20]

Разработка ксаномелина была прекращена в первую очередь из-за холинергических побочных эффектов, наблюдавшихся в клинических исследованиях [ необходима ссылка ] . Дальнейшая разработка стала возможной благодаря новой стратегии совместной формулировки ксаномелина/троспия (экспериментальное название KarXT) с периферически ограниченным мускариновым антагонистом троспиумом для подавления периферических холинергических побочных эффектов. [7] В марте 2023 года Karuna Therapeutics объявила, что KarXT достиг своей первичной конечной точки в исследовании фазы III, EMERGENT-3, и что она подает препарат на одобрение в Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). [21] В сентябре 2024 года комбинированный препарат был одобрен FDA. [6]

Ссылки

  1. ^ abcdef Bender AM, Jones CK, Lindsley CW (март 2017 г.). «Классика химической нейронауки: ксаномелин». ACS Chem Neurosci . 8 (3): 435– 443. doi :10.1021/acschemneuro.7b00001. PMID  28141924.
  2. ^ abc Sauerberg P, Olesen PH, Nielsen S, Treppendahl S, Sheardown MJ, Honoré T и др. (июнь 1992 г.). «Новые функциональные селективные мускариновые агонисты M 1. Синтез и взаимосвязи структуры и активности 3-(1,2,5-тиадиазолил)-1,2,5,6-тетрагидро-1-метилпиридинов». Журнал медицинской химии . 35 (12): 2274– 2283. doi :10.1021/jm00090a019. PMID  1613751.
  3. ^ abc Bymaster FP, Whitesitt CA, Shannon HE, DeLapp N, Ward JS, Calligaro DO и др. (1997). «Ксаномелин: селективный мускариновый агонист для лечения болезни Альцгеймера». Drug Development Research . 40 (2): 158– 170. doi :10.1002/(SICI)1098-2299(199702)40:2<158::AID-DDR6>3.0.CO;2-K. S2CID  84808093.
  4. ^ Shannon HE, Rasmussen K, Bymaster FP, Hart JC, Peters SC, Swedberg MD и др. (май 2000 г.). «Ксаномелин, агонист мускариновых холинергических рецепторов M(1)/M(4), вызывает антипсихотическую активность у крыс и мышей». Schizophrenia Research . 42 (3): 249– 259. doi :10.1016/s0920-9964(99)00138-3. PMID  10785583. S2CID  54259702.
  5. ^ abc "Cobenfy (ксаномелин и троспия хлорид) капсулы, для перорального применения" (PDF) . Bristol-Myers Squibb . 12.2 Фармакодинамика Ксаномелин связывается с мускариновыми рецепторами M1 - M5 с сопоставимой аффинностью (Ki = 10, 12, 17, 7 и 22 нМ для рецепторов M1, M2, M3, M4 и M5 соответственно) и проявляет более высокую агонистическую активность на рецепторах M1 и M4.
  6. ^ ab "FDA одобряет препарат с новым механизмом действия для лечения шизофрении". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) (пресс-релиз). 26 сентября 2024 г. Архивировано из оригинала 27 сентября 2024 г. Получено 27 сентября 2024 г. Общественное достояниеВ данной статье использован текст из этого источника, находящегося в общественном достоянии .
  7. ^ ab Brannan SK, Sawchak S, Miller AC, Lieberman JA, Paul SM, Breier A (февраль 2021 г.). «Агонист мускариновых холинергических рецепторов и периферический антагонист при шизофрении». The New England Journal of Medicine . 384 (8): 717– 726. doi :10.1056/NEJMoa2017015. PMC 7610870. PMID  33626254 . 
  8. ^ abc Mirza NR, Peters D, Sparks RG (2003). «Ксаномелин и антипсихотический потенциал селективных агонистов подтипа мускариновых рецепторов». CNS Drug Reviews . 9 (2): 159– 186. doi :10.1111/j.1527-3458.2003.tb00247.x. PMC 6741650. PMID  12847557 . 
  9. ^ ab «База данных PDSP». UNC (на языке зулу) . Проверено 26 октября 2024 г.
  10. ^ ab Liu, Tiqing. "BindingDB BDBM50003359 5-(4-гексилокси-[1,2,5]тиадиазол-3-ил)-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин; щавелевая кислота::5-[4-(гексилокси)-1,2,5-тиадиазол-3-ил]-1-метил-1,2,3,6-тетрагидропиридин::CHEMBL21536::CHEMBL73149::LY 246708::Ксаномелин". BindingDB . Получено 26 октября 2024 г. .
  11. ^ abc Watson J, Brough S, Coldwell MC, Gager T, Ho M, Hunter AJ, Jerman J, Middlemiss DN, Riley GJ, Brown AM (декабрь 1998 г.). «Функциональные эффекты агониста мускариновых рецепторов ксаномелина на рецепторы 5-HT1 и 5-HT2». Br J Pharmacol . 125 (7): 1413– 1420. doi :10.1038/sj.bjp.0702201. PMC 1565721. PMID  9884068 . 
  12. ^ Heinrich JN, Butera JA, Carrick T, Kramer A, Kowal D, Lock T и др. (март 2009 г.). «Фармакологическое сравнение мускариновых лигандов: исторические и более современные агонисты мускариновых рецепторов M 1 ». European Journal of Pharmacology . 605 ( 1– 3): 53– 56. doi :10.1016/j.ejphar.2008.12.044. PMID  19168056.
  13. ^ Thorn CA, Moon J, Bourbonais CA, Harms J, Edgerton JR, Stark E и др. (март 2019 г.). «Стриатальные, гиппокампальные и корковые сети по-разному реагируют на эффекты ксаномелина, опосредованные мускариновыми ацетилхолиновыми рецепторами M 4 и M 1 ». ACS Chemical Neuroscience . 10 (3): 1753– 1764. doi :10.1021/acschemneuro.8b00625. PMID  30480428. S2CID  53744326.
  14. ^ Paul SM, Yohn SE, Popiolek M, Miller AC, Felder CC (сентябрь 2022 г.). «Агонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов как новые методы лечения шизофрении». Am J Psychiatry . 179 (9): 611– 627. doi :10.1176/appi.ajp.21101083. PMID  35758639.
  15. ^ Грант МК, Эль-Факахани ЭЭ (октябрь 2005 г.). «Постоянное связывание и функциональный антагонизм ксаномелина с мускариновым рецептором М5». J Pharmacol Exp Ther . 315 (1): 313– 319. doi :10.1124/jpet.105.090134. PMID  16002459.
  16. ^ Одагаки Y, Киносита M, Ота T (сентябрь 2016 г.). «Сравнительный анализ фармакологических свойств ксаномелина и N-десметилклозапина в мембранах мозга крыс». J Psychopharmacol . 30 (9): 896– 912. doi :10.1177/0269881116658989. PMID  27464743.
  17. ^ Yohn SE, Conn PJ (июль 2018 г.). «Положительная аллостерическая модуляция мускариновых рецепторов M1 и M4 как потенциальное терапевтическое лечение шизофрении». Neuropharmacology . 136 (Pt C): 438– 448. doi :10.1016/j.neuropharm.2017.09.012. PMC 5844786 . PMID  28893562. 
  18. ^ Woolley ML, Carter HJ, Gartlon JE, Watson JM, Dawson LA (январь 2009 г.). «Ослабление активности, вызванной амфетамином, неселективным агонистом мускариновых рецепторов, ксаномелином, отсутствует у мышей с нокаутом мускариновых рецепторов M 4 и ослаблено у мышей с нокаутом мускариновых рецепторов M 1 ». European Journal of Pharmacology . 603 ( 1– 3): 147– 149. doi :10.1016/j.ejphar.2008.12.020. PMID  19111716.
  19. ^ Bodick NC, Offen WW, Levey AI, Cutler NR, Gauthier SG, Satlin A, et al. (Апрель 1997). «Влияние ксаномелина, селективного агониста мускариновых рецепторов, на когнитивную функцию и поведенческие симптомы при болезни Альцгеймера». Архивы неврологии . 54 (4): 465– 473. doi :10.1001/archneur.1997.00550160091022. PMID  9109749.
  20. ^ Shekhar A, Potter WZ, Lightfoot J, Lienemann J, Dubé S, Mallinckrodt C, Bymaster FP, McKinzie DL, Felder CC (август 2008 г.). «Селективный агонист мускариновых рецепторов ксаномелин как новый подход к лечению шизофрении». Американский журнал психиатрии . 165 (8): 1033– 1039. doi :10.1176/appi.ajp.2008.06091591. PMID  18593778. S2CID  24308125.
  21. ^ "Karuna Therapeutics объявляет о положительных результатах исследования EMERGENT-3 фазы 3 препарата KarXT при шизофрении". Karuna Therapeutics (пресс-релиз). 20 марта 2023 г. Архивировано из оригинала 30 июля 2023 г. Получено 25 сентября 2023 г.

Дальнейшее чтение

  • Рэдлер Т.Дж., Баймастер Ф.П., Тандон Р., Кополов Д., Дин Б. (март 2007 г.). «К мускариновой гипотезе шизофрении». Молекулярная психиатрия . 12 (3): 232– 246. doi :10.1038/sj.mp.4001924. PMID  17146471. S2CID  6380981.
  • Wess J, Duttaroy A, Zhang W, Gomeza J, Cui Y, Miyakawa T и др. (1 января 2003 г.). «Мыши с нокаутированными мускариновыми рецепторами M1-M5 как новые инструменты для изучения физиологических ролей мускариновой холинергической системы». Рецепторы и каналы . 9 (4): 279– 290. doi :10.3109/10606820308262. PMID  12893539.
  • Paul SM, Yohn SE, Popiolek M, Miller AC, Felder CC (сентябрь 2022 г.). «Агонисты мускариновых ацетилхолиновых рецепторов как новые методы лечения шизофрении». Американский журнал психиатрии . 179 (9): 611– 627. doi :10.1176/appi.ajp.21101083. PMID  35758639. S2CID  250070840.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Xanomeline&oldid=1271799292"