Альфа-2 адренорецептор
Семейство белков

Альфа -2 ( α 2 ) адренергический рецептор (или адренорецептор) является рецептором, сопряженным с G-белком (GPCR), связанным с гетеротримерным G-белком G i . Он состоит из трех высоко гомологичных подтипов, включая α 2A - , α 2B - , и α 2C -адренергический . Некоторые виды, кроме людей, также экспрессируют четвертый α 2D -адренергический рецептор. [1] Катехоламины , такие как норадреналин (норадреналин) и эпинефрин (адреналин), передают сигнал через α 2 -адренергический рецептор в центральной и периферической нервной системе .

Локализация на уровне клеток

Адренорецептор α2A локализуется в следующих структурах центральной нервной системы (ЦНС): [ 2]

В то время как адренергический рецептор α2B локализуется в следующих структурах ЦНС: [2]

  • Таламус
  • Пирамидальный слой гиппокампа
  • Мозжечковый слой Пуркинье

и α 2C адренорецептор локализуется в структурах ЦНС: [2]

Эффекты

α2 - адренергический рецептор классически располагается на сосудистых пресинаптических терминалях, где он ингибирует высвобождение норадреналина (норадреналина) в форме отрицательной обратной связи. [3] Он также располагается на гладкомышечных клетках сосудов некоторых кровеносных сосудов, таких как те, что находятся в артериолах кожи или на венах, где он находится рядом с более многочисленным α1 - адренергическим рецептором. [3] α2 - адренергический рецептор связывает как норадреналин, выделяемый симпатическими постганглионарными волокнами , так и адреналин (адреналин), выделяемый мозговым веществом надпочечников , связывая норадреналин с несколько более высоким сродством. [4] Он имеет несколько общих функций, общих с α1 - адренергическим рецептором , но также имеет свои собственные специфические эффекты. Агонисты (активаторы) α2 - адренорецепторов часто используются при анестезии , где они оказывают седативный эффект , мышечную релаксацию и анальгезию посредством воздействия на центральную нервную систему (ЦНС). [5]

В мозге α2 - адренергические рецепторы могут быть локализованы как пре-, так и постсинаптически, и большинство рецепторов, по-видимому, являются постсинаптическими. [6] Например, подтип α2A - адренергических рецепторов является постсинаптическим в префронтальной коре , и эти рецепторы усиливают когнитивные и исполнительные функции, ингибируя открытие цАМФ калиевых каналов, тем самым усиливая префронтальные связи и нейронную активность. [7] Агонист α2A - адренергических рецепторов, гуанфацин , в настоящее время используется для лечения префронтальных корковых когнитивных расстройств, таких как синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ). [8]

Общий

К распространенным эффектам относятся:

Индивидуальный

Отдельные действия рецептора α2 включают :

Сигнальный каскад

Субъединица α ингибирующего G-белка - Gi диссоциирует от G-белка [19] и связывается с аденилатциклазой . Это вызывает инактивацию аденилатциклазы, что приводит к снижению цАМФ , вырабатываемого из АТФ, что приводит к снижению внутриклеточного цАМФ. PKA не может быть активирована цАМФ, поэтому такие белки, как киназа фосфорилазы , не могут быть фосфорилированы PKA. В частности, киназа фосфорилазы отвечает за фосфорилирование и активацию гликогенфосфорилазы , фермента, необходимого для расщепления гликогена. Таким образом, в этом пути нисходящим эффектом инактивации аденилатциклазы является снижение расщепления гликогена.

Ослабление моторики желудочно-кишечного тракта происходит за счет пресинаптического торможения [16] , при котором медиаторы подавляют дальнейшее высвобождение посредством гомотропных эффектов.

Агонисты
Частичные агонисты
Обратный агонист
Антагонисты
Сродство связывания (K i в нМ) и клинические данные по ряду лигандов альфа-2 [24] [25] [26] [27]
Лекарствоα 1Аα 1Bα 1Dα 2Аα 2Bα 2СПоказанияПуть введенияБиодоступностьПериод полувыведенияМетаболизирующие ферментыСвязывание с белками
Агонисты
Клонидин316.23316.23125,8942.92106.31233.1Гипертония, СДВГ , анальгезия, седацияПерорально, эпидурально , трансдермально75–85% (ИК), 89% (ХР)12–16 ч.CYP2D620–40%
Дексмедетомидин199,53316.2379.236.1318.4637.72Процедурная и интенсивная седацияIV100%6 минут94%
Гуанфацин???71.811200.22505.2Гипертония, СДВГОральный80–100% (ИК), 58% (ХР)17 ч (ИК), 18 ч (Рентгеновское излучение)CYP3A470%
Ксилазин???5754.43467.4>10000Ветеринарная седация?????
Ксилометазолин???15.141047.13128,8заложенность носаИнтраназально????
Антагонисты
Азенапин1.2??1.20,321.2Шизофрения, биполярное расстройствоСублингвально35%24 часаCYP1A2 и UGT1A495%
Клозапин1.627?37256Терапевтически резистентная шизофренияОральный50–60%12 ч.CYP1A2 , CYP3A4 , CYP2D697%
Миансерин74??4.8273.8депрессияОральный20%21–61 ч.CYP3A495%
Миртазапин500??20?18депрессияОральный50%20–40 ч.CYP1A2 , CYP2D6 , CYP3A485%

Агонисты

Норадреналин имеет более высокое сродство к α2 - рецептору, чем адреналин , и поэтому меньше связан с функциями последнего. [16] Неселективные α2 - агонисты включают антигипертензивный препарат клонидин , [16] который может использоваться для снижения артериального давления и уменьшения приливов, связанных с менопаузой. Клонидин также успешно использовался при показаниях, которые превышают то, что можно было бы ожидать от простого препарата для снижения артериального давления: он показал положительные результаты у детей с СДВГ , у которых наблюдаются тики, возникающие в результате лечения стимуляторами ЦНС , такими как Adderall XR или метилфенидат ; [28] клонидин также помогает облегчить симптомы отмены опиоидов . [29] Гипотензивный эффект клонидина изначально объяснялся его агонистическим действием на пресинаптические α2 - рецепторы, которые действуют как понижающий регулятор количества норадреналина, высвобождаемого в синаптической щели , пример ауторецептора . Однако теперь известно, что клонидин связывается с имидазолиновыми рецепторами с гораздо большей аффинностью, чем с α2 - рецепторами, что объясняет его применение за пределами области гипертонии. Имидазолиновые рецепторы встречаются в ядре одиночного пути , а также в центролатеральном продолговатом мозге . В настоящее время считается, что клонидин снижает артериальное давление через этот центральный механизм. Другие неселективные агонисты включают дексмедетомидин , лофексидин (еще один антигипертензивный препарат), TDIQ (частичный агонист), тизанидин (при спазмах , спазмах ) и ксилазин . Ксилазин применяется в ветеринарии .

В Европейском союзе дексмедетомидин получил разрешение на продажу от Европейского агентства по лекарственным средствам (EMA) 10 августа 2012 года под торговой маркой Dexdor . [30] Он показан для седации в отделениях интенсивной терапии у пациентов, которым необходима искусственная вентиляция легких.

У нечеловеческих видов это обездвиживающий и анестезирующий препарат, предположительно также опосредованный α2 - адренорецепторами, поскольку его действие нейтрализуется йохимбином, антагонистом α2 - адренорецепторов .

К селективным агонистам α2A относятся гуанфацин ( антигипертензивное средство) и бримонидин (UK 14,304).

( R )-3-нитробифенилин является селективным агонистом α 2C , а также слабым антагонистом подтипов α 2A и α 2B . [31] [32]

Антагонисты

Неселективные α-блокаторы включают A-80426, атипамезол , феноксибензамин , эфароксан , идазоксан [16] (экспериментальный) [33] и SB-269,970 .

Йохимбин [16] — относительно селективный α2 - блокатор, который исследовался в качестве средства для лечения эректильной дисфункции.

Тетрациклические антидепрессанты миртазапин и миансерин также являются мощными антагонистами α-рецепторов, причем миртазапин более селективен в отношении подтипа α2 ( примерно в 30 раз селективнее, чем α1 ) , чем миансерин (примерно в 17 раз).

К селективным блокаторам α 2A относятся BRL-44408 и RX-821,002.

К селективным блокаторам α2B относятся ARC-239 и имилоксан .

К селективным блокаторам α2C относятся JP-1302 и спироксатрин , последний также является антагонистом серотонина 5- HT1A .

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Ruuskanen JO, Xhaard H, Marjamäki A, Salaneck E, Salminen T, Yan YL, Postlethwait JH, Johnson MS, Larhammar D, Scheinin M (январь 2004 г.). «Идентификация дублированного четвертого подтипа альфа2-адренергических рецепторов путем клонирования и картирования пяти генов рецепторов у данио-рерио». Молекулярная биология и эволюция . 21 (1): 14–28. doi : 10.1093/molbev/msg224 . PMID  12949138.
  2. ^ abcd Saunders, C; Limbird, LE (ноябрь 1999). «Локализация и перемещение подтипов альфа2-адренергических рецепторов в клетках и тканях». Pharmacology & Therapeutics . 84 (2): 193–205. doi :10.1016/S0163-7258(99)00032-7. PMID  10596906.
  3. ^ abc Cardiovascular Physiology, 3-е издание, Arnold Publishers, Levick, JR, Глава 14.1, Симпатические сосудосуживающие нервы
  4. ^ Борон, Уолтер Ф. (2012). Медицинская физиология: клеточный и молекулярный подход . стр. 360.
  5. ^ abc Хан, ЗП; Фергюсон, КН; Джонс, РМ (февраль 1999). "Агонисты альфа-2 и имидазолиновых рецепторов. Их фармакология и терапевтическая роль". Анестезия . 54 (2): 146–65. doi : 10.1046/j.1365-2044.1999.00659.x . PMID  10215710.
  6. ^ Множественные очевидные места связывания альфа-норадренергических рецепторов в мозге крысы: эффект 6-гидроксидофамина. Mol Pharmacol. 16: 47-60, 1979.
  7. ^ Альфа2А-адренорецепторы усиливают сети рабочей памяти, ингибируя сигнализацию канала цАМФ-HCN в префронтальной коре. Cell 129: 397–410, 2007.
  8. ^ Механизм действия гуанфацина при лечении префронтальных корковых расстройств: успешный перенос между видами. Neurobiol Learn Mem. 176: 107327, 2020.
  9. ^ Гудман Гилман, Альфред. Фармакологическая основа терапии Гудмана и Гилмана . Десятое издание. McGraw-Hill (2001): Страница 140.
  10. ^ Woodman OL, Vatner SF (1987). «Коронарная вазоконстрикция, опосредованная α 1 - и α 2 -адренорецепторами у сознательных собак». Am. J. Physiol . 253 (2 Pt 2): H388–93. doi :10.1152/ajpheart.1987.253.2.H388. PMID  2887122.
  11. ^ Sun, D.; Huang, A.; Mital, S.; Kichuk, MR; Marboe, CC; Addonizio, LJ; Michler, RE; Koller, A.; Hintze, TH; Kaley, G. (2002). «Норэпинефрин вызывает опосредованную бета2-рецепторами дилатацию изолированных человеческих коронарных артериол». Circulation . 106 (5): 550–555. doi : 10.1161/01.CIR.0000023896.70583.9F . PMID  12147535.
  12. ^ ab Basic & Clinical Pharmacology, 11th Edition, McGraw Hill LANGE, Katzung Betram G.; Глава 9. Агонисты адренорецепторов и симпатомиметические препараты
  13. ^ Эллиотт Дж. (1997). «Альфа-адренорецепторы в венах пальцев лошади: доказательства наличия как α 1 , так и α 2 -рецепторов, опосредующих вазоконстрикцию». J. Vet. Pharmacol. Ther . 20 (4): 308–17. doi :10.1046/j.1365-2885.1997.00078.x. PMID  9280371.
  14. ^ Sagrada A, Fargeas MJ, Bueno L (1987). «Участие адренорецепторов α1 и α2 в нарушениях моторики кишечника у крыс после лапаротомии». Gut . 28 (8): 955–9. doi :10.1136/gut.28.8.955. PMC 1433140 . PMID  2889649. 
  15. ^ ab Arnsten, AFT (26 июля 2007 г.). «Агонисты альфа-2 в лечении СДВГ». Medscape Psychiatry . WebMD . Получено 13 ноября 2013 г. .
  16. ^ abcdefg Rang, HP (2003). Фармакология . Эдинбург: Churchill Livingstone. ISBN 978-0-443-07145-4.Страница 163
  17. ^ Райт EE, Симпсон ER (1981). «Ингибирование липолитического действия бета-адренергических агонистов в человеческих адипоцитах альфа-адренергическими агонистами». J. Lipid Res . 22 (8): 1265–70. doi : 10.1016/S0022-2275(20)37319-3 . PMID  6119348.
  18. ^ ab Фицпатрик, Дэвид; Первс, Дейл; Августин, Джордж (2004). "Таблица 20:2". Neuroscience (Третье изд.). Сандерленд, Массачусетс: Sinauer. ISBN 978-0-87893-725-7.
  19. ^ Коу Цинь; Пуджа Р. Сети; Невин А. Ламберт (август 2008 г.). «Распространенность и стабильность комплексов, содержащих неактивные рецепторы, сопряженные с G-белками, и G-белки». Журнал FASEB . 22 (8): 2920–2927. doi : 10.1096/fj.08-105775 . PMC 2493464. PMID  18434433. 
  20. ^ ab Haenisch, B.; Walstab, J.; Herberhold, S.; Bootz, F.; Tschaikin, M.; Ramseger, R.; Bönisch, H. (2009). "Агонистическая активность оксиметазолина и ксилометазолина в отношении альфа-адренорецепторов". Fundamental & Clinical Pharmacology . 24 (6): 729–739. doi :10.1111/j.1472-8206.2009.00805.x. PMID  20030735. S2CID  25064699.
  21. ^ Young, R; CNS Drug Rev. (2007); et al. (2007). «TDIQ (5,6,7,8-тетрагидро-1,3-диоксоло [4,5-g]изохинолин): открытие, фармакологические эффекты и терапевтический потенциал». CNS Drug Reviews . 13 (4): 405–22. doi :10.1111/j.1527-3458.2007.00022.x. PMC 6494129 . PMID  18078426. {{cite journal}}: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )
  22. ^ Millan MJ, Cussac D, Milligan G, et al. (Июнь 2001). «Противопаркинсонический агент пирибедил проявляет антагонистические свойства в отношении нативных, крысиных и клонированных человеческих альфа(2)-адренорецепторов: клеточная и функциональная характеристика». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 297 (3): 876–87. PMID  11356907. Архивировано из оригинала 14.12.2019 . Получено 21.08.2013 .
  23. ^ Gobert A, Di Cara B, Cistarelli L, Millan MJ (апрель 2003 г.). «Пирибедил усиливает фронтокортикальное и гиппокампальное высвобождение ацетилхолина у свободно движущихся крыс путем блокады альфа-2А-адренорецепторов: сравнение диализа с талипексолом и квинелораном в отсутствие ингибиторов ацетилхолинэстеразы». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 305 (1): 338–46. doi :10.1124/jpet.102.046383. PMID  12649387. S2CID  29234876.
  24. ^ Roth, BL ; Driscol, J (12 января 2011 г.). "PDSP Ki Database". Программа скрининга психоактивных препаратов (PDSP) . Университет Северной Каролины в Чапел-Хилл и Национальный институт психического здоровья США. Архивировано из оригинала 8 ноября 2013 г. . Получено 27 ноября 2013 г.
  25. ^ "Medscape Multispecialty – Домашняя страница". WebMD . Получено 27 ноября 2013 г.[ необходима полная цитата ]
  26. ^ "Therapeutic Goods Administration – Home page". Департамент здравоохранения (Австралия) . Получено 27 ноября 2013 г.[ необходима полная цитата ]
  27. ^ "Daily Med – Домашняя страница". Национальная медицинская библиотека США . Получено 27 ноября 2013 г.[ необходима полная цитата ]
  28. ^ Национальный институт неврологических расстройств и инсульта (2002). «Метилфенидат и клонидин помогают детям с СДВГ и тиками».
  29. ^ «Пероральное применение клонидина». Web MD.
  30. ^ "EPAR summary for the public: Dexdomitor" (PDF) . www.ema.europa.eu/ema/ . Европейское агентство по лекарственным средствам . Получено 22 июля 2017 г. .
  31. ^ Crassous PA, Cardinaletti C, Carrieri A, Bruni B, Di Vaira M, Gentili F, Ghelfi F, Giannella M, Paris H, Piergentili A, Quaglia W, Schaak S, Vesprini C, Pigini M (август 2007 г.). «Модуляция профиля альфа2-адренорецепторов. 3.1 (R)-(+)-m-нитробифенилин, новый эффективный и селективный агонист альфа2C-подтипа». Журнал медицинской химии . 50 (16): 3964–8. doi :10.1021/jm061487a. PMID  17630725.
  32. ^ Дель Белло, Фабио; Маттиоли, Лаура; Гелфи, Франческа; Джаннелла, Марио; Пьерджентили, Алессандро; Квалья, Вильма; Кардиналетти, Клаудия; Парфюми, Марина; Томас, Рассел Дж.; Занелли, Уго; Маркьоро, Карла; Даль Син, Мишель; Пиджини, Мария (11 ноября 2010 г.). «Плодотворная комбинация адренергического α2C-агонизма/α2A-антагонизма для предотвращения и контрастирования толерантности и зависимости от морфина». Журнал медицинской химии . 53 (21): 7825–7835. дои : 10.1021/jm100977d. ПМИД  20925410.
  33. ^ "online-medical-dictionary.org". Архивировано из оригинала 2007-08-24 . Получено 2007-12-26 .
  • «Адренорецепторы». База данных рецепторов и ионных каналов IUPHAR . Международный союз фундаментальной и клинической фармакологии.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Альфа-2_адренорецептор&oldid=1246394689"