Монометил ауристатин E
Монометил ауристатин E
Имена
Название ИЮПАК
( S )- N -((3 R ,4 S ,5 S )-1-(( S )-2-((1 R ,2 R )-3-(((1 S ,2 R )-1-гидрокси-1-фенилпропан-2-ил)амино)-1-метокси-2-метил-3-оксопропил)пирролидин-1-ил)-3-метокси-5-метил-1-оксогептан-4-ил)- N ,3-диметил-2-(( S )-3-метил-2-(метиламино)бутанамидо)бутанамид
Другие имена
Монометилауристатин E
Идентификаторы
  • 474645-27-7 проверятьИ
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
СокращенияММАЕ
ChemSpider
  • 9716967 ☒Н
Информационная карта ECHA100.241.825
КЕГГ
  • Д09691
CID PubChem
  • 11542188
УНИИ
  • V7I58RC5EJ проверятьИ
  • DTXSID101028844
  • ИнЧИ=1S/C39H67N5O7/c1-13-25(6)34(43(10)39(49)33(24(4)5)42-38(48)32(40-9) 23(2)3)30(50-11)22-31(45)44-21-17-20-29(44)36(51-12)26(7)37(47)41-27(8) 35( 46)28-18-15-14-16-19-28/ч14-16,18-19,23-27,29-30,32-36,40,46Н,13,17,20-22Н2,1- 12H3,(H,41,47)(H,42,48)/t25-,26+,27+,29-,30+,32-,33-,34-,35+,36+/м0/с1 ☒Н
    Ключ: DASWEROEPLKSEI-UIJRFTGLSA-N ☒Н
  • ИнЧИ=1/C39H67N5O7/c1-13-25(6)34(43(10)39(49)33(24(4)5)42-38(48)32(40-9)2 3(2)3)30(50-11)22-31(45)44-21-17-20-29(44)36(51-12)26(7)37(47)41-27(8) 35(4 6)28-18-15-14-16-19-28/ч14-16,18-19,23-27,29-30,32-36,40,46Н,13,17,20-22Н2,1- 12H3,(H,41,47)(H,42,48)/t25-,26+,27+,29-,30+,32-,33-,34-,35+,36+/м0/с1
    Ключ: DASWEROEPLKSEI-UIJRFTGLBD
  • CO[C@H]([C@H](C(N[C@@H]([C@H](C1=CC=CC=C1)O)C)=O)C)[C@@]2([H])N(C(C[C@H]([C@H]([C@H](CC)C)N(C)C([C@H](C(C)C)NC([C@@H](NC)C(C)C)=O)=O)OC)=O)CCC2
Характеристики
С39Н67Н5О7​​​​​​​
Молярная масса717,993  г·моль −1
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
☒Н проверить  ( что такое   ?)проверятьИ☒Н
Химическое соединение

Монометил ауристатин E ( MMAE ) — синтетический противоопухолевый агент . Из-за своей токсичности он не может использоваться как лекарство сам по себе; вместо этого он связан с моноклональным антителом (MAB), которое направляет его к раковым клеткам. В международных непатентованных наименованиях для конъюгатов MMAE-MAB название ведотин относится к MMAE плюс его связывающая структура с антителом. [1] Это мощный антимитотический препарат, полученный из пептидов, встречающихся в морских беспанцирных моллюсках Dolabella auricularia, называемых доластатинами, которые показывают мощную активность в доклинических исследованиях как in vitro , так и in vivo , против ряда лимфом , лейкемии и солидных опухолей. Эти препараты показывают эффективность до 200 раз выше, чем винбластин , другой антимитотический препарат, используемый для лимфомы Ходжкина , а также других типов рака. [2]

MMAE на самом деле представляет собой десметил-ауристатин E; то есть N-концевая аминогруппа имеет только один метильный заместитель вместо двух, как в самом ауристатине E. [2]

Механизм действия

Монометил ауристатин E является антимитотическим агентом , который ингибирует деление клеток , блокируя полимеризацию тубулина . Линкер моноклонального антитела стабилен во внеклеточной жидкости , но расщепляется катепсином, как только конъюгат попадает в опухолевую клетку, тем самым активируя антимитотический механизм. [3] [4]

Структура конъюгата MMAE-MAB. Линкер, состоящий из аминокислот валина (Val) и цитруллина (Cit), расщепляется катепсином внутри опухолевых клеток. [5] Спейсер ( пара -аминобензилкарбамат ) отмечен зеленым, расщепляемый катепсином линкер — синим, а группа присоединения (состоящая из малеимида и капроновой кислоты ) — коричневой. Весь радикал внутри четырех квадратов называется ведотин .

Моноклональные антитела/ADC

MMAE тестировался с различными моноклональными антителами (обычно образующими конъюгат антитело-лекарственное средство ).

Примеры:

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Заявление о непатентованном наименовании, принятом Советом USAN: Ведотин
  2. ^ ab Dosio, F.; Brusa, P.; Cattel, L. (2011). «Иммунотоксины и противораковые лекарственные конъюгаты: роль связи между компонентами». Toxins . 3 (12): 848– 883. doi : 10.3390/toxins3070848 . PMC  3202854 . PMID  22069744.
  3. ^ ab Seattle Genetics: Брентуксимаб ведотин (SGN-35) Архивировано 16 июля 2011 г. на Wayback Machine
  4. ^ ab Francisco, Joseph A; et al. (2003). "cAC10-vcMMAE, конъюгат анти-CD30–монометил ауристатина E с мощной и селективной противоопухолевой активностью". Blood . 102 (4): 1458– 1465. doi : 10.1182/blood-2003-01-0039 . PMID  12714494. S2CID  25746938.
  5. ^ А. Клемент (13 мая 2013 г.). «Sprunginnovation beim Hodgkin-Lymphom: Adcetris». Österreichische Apothekerzeitung (на немецком языке) (10/2013): 67f.
  6. ^ Медицинские новости сегодня: CuraGen объявляет о расширении исследования CR011-vcMMAE фазы II при распространенном раке молочной железы
  7. ^ Словарь лекарств NCI : Глембатумумаб ведотин
  8. ^ Перейра, Д.С.; Гевара, К.И.; Джин, Л.; Мбонг, Н.; Верлинский, А.; Хсу, С.Дж.; Авинья, Х.; Карки, С.; Абад, Дж.Д.; Янг, П.; Мун, С.Дж.; Малик, Ф.; Чой, М.Ю.; Ан, З.; Моррисон, К.; Чаллита-Эйд, П.М.; Доньяте, Ф.; Джозеф, И.Б.; Киппс, Т.Дж.; Дик, Дж.Э.; Стовер, Д.Р. (2015). «AGS67E, конъюгат антитела к CD37 монометил ауристатина E с лекарственным средством как потенциальное терапевтическое средство для лечения злокачественных новообразований В/Т-клеток и ОМЛ: новая роль CD37 при ОМЛ». Mol Cancer Ther . 14 (7): 1650– 60. doi : 10.1158/1535-7163.MCT-15-0067. PMC 4557793. PMID  25934707 . 
  9. ^ Исследование возрастающих доз AGS67E, назначаемых в качестве монотерапии пациентам с рефрактерными или рецидивирующими лимфоидными злокачественными новообразованиями
  10. ^ Коулман, Роберт Л.; Лоруссо, Доменика; Дженнигенс, Кристин; Гонсалес-Мартин, Антонио; Рэндалл, Лесли; Сибула, Дэвид; Лунд, Бенте; Вёльбер, Линн; Пиньята, Сандро; Форже, Фредерик; Редондо, Андрес (май 2021 г.). «Эффективность и безопасность тисотумаба ведотина при ранее леченном рецидивирующем или метастатическом раке шейки матки (innovaTV 204/GOG-3023/ENGOT-cx6): многоцентровое, открытое, одногрупповое исследование фазы 2». The Lancet Oncology . 22 (5): 609– 619. doi :10.1016/S1470-2045(21)00056-5. PMID  33845034. S2CID  233223114.
  11. ^ Клинические испытания Индусатумаба ведотина (MLN-0264). Март 2015 г.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Монометил_ауристатин_E&oldid=1170044886"