Целевые ковалентные ингибиторы

Целевые ковалентные ингибиторы (TCI) или целевые ковалентные препараты — это рационально разработанные ингибиторы , которые связываются и затем связываются с целевыми белками . Эти ингибиторы обладают функциональной группой , образующей связь, с низкой химической реактивностью , которая после связывания с целевым белком позиционируется для быстрой реакции с ближайшим нуклеофильным остатком в целевом сайте с образованием связи. [1]

На этой иллюстрации показан механизм, с помощью которого ковалентные препараты необратимо связываются с белком и изменяют его, например, подавляя его активность.

Историческое влияние ковалентных препаратов

За последние 100 лет ковалентные препараты оказали большое влияние на здоровье человека и стали весьма успешными препаратами для фармацевтической промышленности . [2] Эти ингибиторы реагируют со своими целевыми белками, образуя ковалентный комплекс, в котором белок утрачивает свою функцию. Большинство этих успешных препаратов, включая пенициллин , омепразол , клопидогрель и аспирин , были обнаружены благодаря счастливой случайности в фенотипических скринингах . [3]

Краткая хронология истории ковалентных препаратов, одобренных для продажи

Однако ключевые изменения в подходах к скринингу, наряду с проблемами безопасности, заставили фармацевтов неохотно заниматься ковалентными ингибиторами систематическим образом (Liebler & Guengerich, 2005). [4] [5] В последнее время значительное внимание уделяется использованию рационального дизайна лекарств для создания высокоселективных ковалентных ингибиторов, называемых целевыми ковалентными ингибиторами. [6] Первый опубликованный пример целевого ковалентного препарата был для киназы EGFR. [7] [8] Но теперь это расширилось и на другие киназы [9] [6] и другие семейства белков. [10] [11] Помимо малых молекул, ковалентные зонды также получают из пептидов или белков. Путем включения реактивной группы в связывающий пептид или белок посредством посттрансляционной химической модификации [12] или в качестве неприродной аминокислоты [13] целевой белок может быть специфически конъюгирован посредством реакции, вызванной близостью.

Преимущества ковалентных препаратов

Потенция

Ковалентная связь может привести к потенциям и эффективности лиганда , которые либо исключительно высоки, либо, для необратимых ковалентных взаимодействий, даже по существу бесконечны. Таким образом, ковалентная связь позволяет регулярно достигать высокой потенции в соединениях с низкой молекулярной массой , наряду со всеми полезными фармацевтическими свойствами, которые связаны с малым размером. [14] [15]

Избирательность

Ковалентные ингибиторы могут быть разработаны для нацеливания на нуклеофил , который является уникальным или редким в семействе белков. [7] [6] [9] [16] Тем самым гарантируя, что образование ковалентной связи не может произойти с большинством других членов семейства. Этот подход может привести к высокой селективности против близкородственных белков, поскольку, хотя ингибитор может временно связываться с активными участками таких белков, он не будет ковалентно маркировать их, если у них отсутствует целевой нуклеофильный остаток в соответствующем положении.

Фармакодинамика

Восстановление фармакологической активности после ковалентного необратимого ингибирования требует повторного синтеза целевого белка. Это имеет важные и потенциально выгодные последствия для фармакодинамики лекарственных средств , в которой уровень и частота дозирования связаны со степенью и продолжительностью результирующего фармакологического эффекта. [17]

Встроенный биомаркер

Ковалентные ингибиторы могут использоваться для оценки вовлечения мишени, что иногда может использоваться доклинически и клинически для оценки связи между дозой препарата и эффективностью или токсичностью . [17] Этот подход использовался для ковалентных ингибиторов Btk доклинически и клинически, чтобы понять связь между введенной дозой и эффективностью в животных моделях артрита и занятостью мишени в клиническом исследовании здоровых добровольцев. [18]

Разработка ковалентных препаратов

Разработка ковалентных лекарственных средств требует тщательной оптимизации как нековалентной связывающей аффинности (которая отражается в K i ), так и реакционной способности электрофильной боеголовки (которая отражается в k 2 ).

Механизм действия ковалентных препаратов

Первоначальный дизайн TCI включает три ключевых шага. Во-первых, биоинформатический анализ используется для идентификации нуклеофильной аминокислоты (например, цистеина), которая находится либо внутри, либо вблизи функционально значимого сайта связывания на мишени препарата, но редко встречается в этом семействе белков. Затем идентифицируется обратимый ингибитор, для которого известен режим связывания. Наконец, вычислительные методы на основе структуры используются для руководства дизайном модифицированных лигандов, которые имеют электрофильную функциональность и расположены так, чтобы специфически реагировать с нуклеофильной аминокислотой в целевом белке. [1]

Мутант EGFR киназы T790M ковалентно ингибируется HKI-272 (нератинибом) в Cys-797 (PDB ID: 2JIV) [1]

Разработаны целевые ковалентные фотоизомеризуемые лиганды (фотопереключатели) для дистанционного и обратимого управления активностью рецепторных белков с помощью света. Они использовались в качестве молекулярных протезов для восстановления зрительного входа в сетчатку [19] и слухового входа в улитку через глутаматные рецепторы. [20] Конъюгация лигандов направлена ​​на определенные остатки лизина через механизм аффинной маркировки.

Риски токсичности, связанные с ковалентной модификацией белков

Современные программы по разработке лекарств неохотно рассматривают ковалентные ингибиторы из-за проблем с токсичностью. [5] Важным фактором стала токсичность нескольких известных препаратов, которая, как полагают, вызвана метаболической активацией обратимых препаратов. [5] Например, высокие дозы ацетаминофена могут привести к образованию реактивного метаболита N-ацетил-p-бензохинонимина. Кроме того, ковалентные ингибиторы, такие как бета-лактамные антибиотики, которые содержат слабые электрофилы, могут привести к идиосинкразической токсичности (IDT) у некоторых пациентов. Было отмечено, что многие одобренные ковалентные ингибиторы безопасно использовались в течение десятилетий без наблюдаемой идиосинкразической токсичности. Кроме того, IDT не ограничиваются белками с ковалентным механизмом действия. [21] Недавний анализ отметил, что риск идиосинкразической токсичности может быть снижен за счет более низких доз вводимого препарата. Дозы менее 10 мг в день редко приводят к IDT независимо от механизма действия препарата. [22]

TCI в стадии клинической разработки

Несмотря на явное отсутствие внимания к разработке ковалентных ингибиторов со стороны большинства фармацевтических компаний, существует несколько примеров ковалентных препаратов, которые были одобрены или переходят на поздную стадию клинической разработки.

KRAS и рак легких, колоректальный рак

AMG 510 от Amgen — это ковалентный ингибитор KRAS p.G12C, который недавно завершил фазу I клинических испытаний. [23] Препарат вызвал частичный ответ у половины подлежащих оценке пациентов с немелкоклеточным раком легких с мутацией KRAS G12C и привел к стабилизации заболевания у большинства подлежащих оценке пациентов с колоректальным раком (или раком аппендикса).

EGFR и рак легких

Ингибиторы EGFR второго поколения Афатиниб и Мобоцертиниб были одобрены для лечения рака легких, вызванного EGFR, а Дакомитиниб находится на поздней стадии клинических испытаний. Ингибиторы EGFR третьего поколения, которые нацелены на мутантный EGFR, специфичный для опухоли, но селективны против дикого типа EGFR, которые, как ожидается, приведут к более широкому терапевтическому индексу. [24]

Семейство ErbB и рак молочной железы

Ингибитор пан-ErbB Нератиниб был одобрен в США в 2017 году и в ЕС в 2018 году для расширенной адъювантной терапии взрослых пациентов с раком молочной железы на ранней стадии с повышенной экспрессией/амплификацией HER2 после терапии на основе трастузумаба . [25] [26]

БТК и лейкемия

Ибрутиниб , ковалентный ингибитор тирозинкиназы Брутона , одобрен для лечения хронического лимфолейкоза , макроглобулинемии Вальденстрема и лимфомы из клеток мантийной зоны .

Протеаза SARS-CoV-2 и COVID-19

Paxlovid — ковалентный ингибитор фермента 3CLpro (Mpro). Он находится на III фазе испытаний для раннего лечения пациентов, инфицированных SARS-CoV-2 , у которых не развилась тяжелая форма заболевания COVID-19 и которым не требуется немедленная госпитализация.

Ссылки

  1. ^ abc Singh J, Petter RC, Baillie TA, Whitty A (апрель 2011 г.). «Возрождение ковалентных лекарств». Nature Reviews. Drug Discovery . 10 (4): 307–317 . doi : 10.1038/nrd3410 . PMID  21455239. S2CID  5819338.
  2. ^ Robertson JG (апрель 2005 г.). «Механистическая основа ферментно-таргетных лекарств». Биохимия . 44 (15): 5561– 5571. doi :10.1021/bi050247e. PMID  15823014.
  3. ^ Potashman MH, Duggan ME (март 2009). «Ковалентные модификаторы: ортогональный подход к разработке лекарств». Журнал медицинской химии . 52 (5): 1231– 1246. doi :10.1021/jm8008597. PMID  19203292.
  4. ^ Liebler DC, Guengerich FP (май 2005 г.). «Выяснение механизмов токсичности, вызванной лекарственными средствами». Nature Reviews. Drug Discovery . 4 (5): 410– 420. doi :10.1038/nrd1720. PMID  15864270. S2CID  6791573.
  5. ^ abc Park BK, Boobis A, Clarke S, Goldring CE, Jones D, Kenna JG и др. (апрель 2011 г.). «Управление проблемой химически активных метаболитов при разработке лекарств». Nature Reviews. Drug Discovery . 10 (4): 292– 306. doi :10.1038/nrd3408. PMID  21455238. S2CID  29283248.
  6. ^ abc Singh J, Petter RC, Kluge AF (август 2010). «Целевые ковалентные препараты семейства киназ». Current Opinion in Chemical Biology . 14 (4): 475– 480. doi :10.1016/j.cbpa.2010.06.168. PMID  20609616.
  7. ^ ab Singh J, Dobrusin EM, Fry DW, Haske T, Whitty A, McNamara DJ (март 1997 г.). «Структурно-основанное проектирование мощного, селективного и необратимого ингибитора каталитического домена подсемейства рецепторов erbB протеинтирозинкиназ». Журнал медицинской химии . 40 (7): 1130– 1135. doi :10.1021/jm960380s. PMID  9089334.
  8. ^ Fry DW, Bridges AJ, Denny WA, Doherty A, Greis KD, Hicks JL и др. (сентябрь 1998 г.). «Специфическая необратимая инактивация рецептора эпидермального фактора роста и erbB2 новым классом ингибиторов тирозинкиназы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 95 (20): 12022– 12027. Bibcode : 1998PNAS...9512022F. doi : 10.1073 /pnas.95.20.12022 . PMC 21758. PMID  9751783. 
  9. ^ ab Cohen MS, Zhang C, Shokat KM, Taunton J (май 2005 г.). «Структурное биоинформатическое проектирование селективных необратимых ингибиторов киназы». Science . 308 (5726): 1318– 1321. doi :10.1126/science1108367. PMC 3641834 . PMID  15919995. 
  10. ^ Hagel M, Niu D, St Martin T, Sheets MP, Qiao L, Bernard H и др. (январь 2011 г.). «Селективное необратимое ингибирование протеазы путем воздействия на некаталитический цистеин». Nature Chemical Biology . 7 (1): 22– 24. doi :10.1038/nchembio.492. PMID  21113170.
  11. ^ Ostrem JM, Peters U, Sos ML, Wells JA, Shokat KM (ноябрь 2013 г.). «Ингибиторы K-Ras(G12C) аллостерически контролируют сродство к GTP и эффекторные взаимодействия». Nature . 503 (7477): 548– 551. Bibcode :2013Natur.503..548O. doi :10.1038/nature12796. PMC 4274051 . PMID  24256730. 
  12. ^ Holm L, Moody P, Howarth M (ноябрь 2009 г.). «Электрофильные аффитела, образующие ковалентные связи с белковыми мишенями». Журнал биологической химии . 284 (47): 32906– 32913. doi : 10.1074/jbc.M109.034322 . PMC 2781706. PMID  19759009 . 
  13. ^ Xiang Z, Ren H, Hu YS, Coin I, Wei J, Cang H, Wang L (сентябрь 2013 г.). «Добавление неестественной ковалентной связи к белкам посредством биореактивности, усиленной близостью». Nature Methods . 10 (9): 885– 888. doi :10.1038/nmeth.2595. PMC 3882359 . PMID  23913257. 
  14. ^ Смит А. Дж., Чжан Х., Лич АГ., Хоук К. Н. (январь 2009 г.). «За пределами пикомолярного сродства: количественные аспекты нековалентного и ковалентного связывания лекарств с белками». Журнал медицинской химии . 52 (2): 225– 233. doi :10.1021/jm800498e. PMC 2646787. PMID  19053779 . 
  15. ^ Шринивасан Б (март 2021 г.). «Явное лечение не-Михаэлиса-Ментена и атипичной кинетики при раннем открытии лекарств*». ChemMedChem . 16 (6): 899–918 . doi :10.1002/cmdc.202000791. PMID  33231926. S2CID  227157473.
  16. ^ Liu Q, Sabnis Y, Zhao Z, Zhang T, Buhrlage SJ, Jones LH, Gray NS (февраль 2013 г.). «Разработка необратимых ингибиторов протеинкиназы цистеинома». Химия и биология . 20 (2): 146– 159. doi :10.1016/j.chembiol.2012.12.006. PMC 3583020. PMID  23438744 . 
  17. ^ ab Durham TB, Blanco MJ (март 2015 г.). «Целевое вовлечение в генерацию лидов». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 25 (5): 998– 1008. doi : 10.1016/j.bmcl.2014.12.076 . PMID  25630223.
  18. ^ Advani RH, Buggy JJ, Sharman JP, Smith SM, Boyd TE, Grant B и др. (январь 2013 г.). «Ингибитор тирозинкиназы Брутона ибрутиниб (PCI-32765) обладает значительной активностью у пациентов с рецидивирующими/рефрактерными злокачественными новообразованиями В-клеток». Журнал клинической онкологии . 31 (1): 88–94 . doi :10.1200/JCO.2012.42.7906. PMC 5505166. PMID  23045577 . 
  19. ^ Искьердо-Серра М, Баутиста-Барруфет А, Траперо А, Гарридо-Чарльз А, Диас-Тахосес А, Камареро Н и др. (июль 2016 г.). «Оптический контроль эндогенных рецепторов и клеточной возбудимости с использованием целевых ковалентных фотопереключателей». Природные коммуникации . 7 (1): 12221. Бибкод : 2016NatCo...712221I. doi : 10.1038/ncomms12221. ПМЦ 4961765 . ПМИД  27436051. 
  20. ^ Garrido-Charles A, Huet A, Matera C, Thirumalai A, Hernando J, Llebaria A и др. (июнь 2022 г.). «Быстрые фотопереключаемые молекулярные протезы контролируют нейронную активность в улитке». Журнал Американского химического общества . 144 (21): 9229– 9239. bioRxiv 10.1101/2021.05.25.445123 . doi :10.1021/jacs.1c12314. PMC 9164239. PMID  35584208 .  
  21. ^ Bauer RA (сентябрь 2015 г.). «Ковалентные ингибиторы в открытии лекарств: от случайных открытий до избежания ответственности и разработанных методов лечения». Drug Discovery Today . 20 (9): 1061– 1073. doi :10.1016/j.drudis.2015.05.005. PMID  26002380.
  22. ^ Nakayama S, Atsumi R, Takakusa H, Kobayashi Y, Kurihara A, Nagai Y и др. (сентябрь 2009 г.). «Система классификации зон для оценки риска идиосинкразической токсичности лекарств с использованием ежедневной дозы и ковалентного связывания». Drug Metabolism and Disposition . 37 (9): 1970–1977 . doi :10.1124/dmd.109.027797. PMID  19487250. S2CID  16997956.
  23. ^ Номер клинического исследования NCT03600883 для «Фазы 1/2, исследование по оценке безопасности, переносимости, фармакокинетики и эффективности AMG 510 у пациентов с солидными опухолями со специфической мутацией KRAS». на ClinicalTrials.gov
  24. ^ Tan CS, Kumarakulasinghe NB, Huang YQ, Ang YL, Choo JR, Goh BC, Soo RA (февраль 2018 г.). "Третье поколение EGFR TKI: текущие данные и будущие направления". Molecular Cancer . 17 (1): 29. doi : 10.1186/s12943-018-0778-0 . PMC 5817792 . PMID  29455654. 
  25. ^ "Таблетки Nerlynx (нератиниба малеат)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 21 августа 2017 г. Получено 14 июля 2021 г.
  26. ^ "Nerlynx EPAR". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 17 сентября 2018 г. Получено 14 июля 2021 г.
  • Медиа, связанные с целевыми ковалентными ингибиторами на Wikimedia Commons
  • Ковалентные препараты переходят из области маргинализации в модное начинание, Новости химии и машиностроения , 9 ноября 2020 г.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Целевые_ковалентные_ингибиторы&oldid=1187432518"