Эффективность лиганда
Эффективность лиганда — это измерение энергии связи на атом лиганда с его партнером по связыванию, таким как рецептор или фермент. [1]
Эффективность лиганда используется в исследовательских программах по разработке лекарственных препаратов для сужения фокуса на ведущих соединениях с оптимальными сочетаниями физико-химических свойств и фармакологических свойств. [2]
Математически эффективность лиганда (LE) можно определить как отношение свободной энергии Гиббса (ΔG) к числу неводородных атомов соединения:
- LE = -(ΔG ) / N
где Δ G = − RT ln K i и N — число неводородных атомов. [3] Его можно преобразовать в уравнение: [4]
- LE = 1,4(−log IC 50 )/ N
Другие показатели
Некоторые предполагают [2] , что лучшими показателями эффективности лиганда являются индекс эффективности процент/потенция (PEI), индекс эффективности связывания (BEI) и индекс эффективности поверхностного связывания (SEI), поскольку их легче рассчитать и они учитывают различия между элементами в разных рядах периодической таблицы. Важно отметить, что PEI является относительной мерой для сравнения соединений, тестируемых в одинаковых условиях (например, одноточечный анализ), и не сопоставимы при разных концентрациях ингибитора. Также для BEI и SEI необходимо использовать аналогичные измерения (например, всегда использовать pK i ).
- PEI = (% ингибирования при данной концентрации соединения в виде фракции: 0 – 1,0) / (молекулярная масса, кДа)
- BEI = (pK i , pK d или pIC 50 ) / (молекулярная масса, кДа)
- SEI = (pK i , pK d или pIC 50 ) / (PSA/100 Å)
где pK i , pK d и pIC 50 определяются как −log(K i ), −log(K d ) или −log(IC 50 ) соответственно. K i и IC 50 в моль/л .
Авторы предлагают изобразить соединения SEI и BEI на плоскости и оптимизировать соединения по направлению к диагонали, тем самым оптимизируя как SEI, так и BEI, которые включают активность, молекулярную массу и PSA. [2]
Существуют и другие показатели, которые могут быть полезны при оптимизации попадания в лид : групповая эффективность (GE), липофильная эффективность/липофильная эффективность лиганда (LipE/LLE), индекс липофильности лиганда (LLE AT ), липофильность, зависящая от эффективности лиганда (LELP), эффективность лиганда, масштабированная по качеству подгонки ( шкала LE ), эффективность лиганда, не зависящая от размера (SILE). [4]
Групповая эффективность (GE) — это метрика, используемая для оценки эффективности связывания групп, добавленных к лиганду. [5] В отличие от эффективности лиганда, которая оценивает эффективность всей молекулы, групповая эффективность измеряет относительное изменение свободной энергии Гиббса (ΔΔG), вызванное добавлением или модификацией групп, нормализованное по изменению числа тяжелых атомов в этих группах (ΔN), с использованием уравнения:
- GE = -(ΔΔG ) / ΔN
Смотрите также
Ссылки
- ^ Kuntz ID, Chen K, Sharp KA, Kollman PA (август 1999). «Максимальное сродство лигандов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (18): 9997–10002. Bibcode :1999PNAS...96.9997K. doi : 10.1073/pnas.96.18.9997 . PMC 17830 . PMID 10468550.
- ^ abc Abad-Zapatero C, Metz JT (апрель 2005 г.). «Индексы эффективности лигандов как ориентиры для открытия лекарств». Drug Discovery Today . 10 (7): 464–469. doi :10.1016/S1359-6446(05)03386-6. PMID 15809192.
- ^ Хопкинс AL, Грум CR, Алекс A (май 2004). «Эффективность лиганда: полезная метрика для выбора лида». Drug Discovery Today . 9 (10): 430–431. doi :10.1016/S1359-6446(04)03069-7. PMID 15109945.
- ^ ab Shultz MD (ноябрь 2013 г.). «Установка ожиданий в молекулярных оптимизациях: сильные стороны и ограничения обычно используемых составных параметров». Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters . 23 (21): 5980–5991. doi :10.1016/j.bmcl.2013.08.029. PMID 24018190.
- ^ Вердонк, Марсель Л.; Риз, Дэвид К. (18 августа 2008 г.). «Групповая эффективность: руководство по химии от хитов к лидерам». ChemMedChem . 3 (8): 1179–1180. doi :10.1002/cmdc.200800132. ISSN 1860-7179.
