Фенотипический скрининг
Тип медицинского тестирования при разработке лекарственных препаратов

Фенотипический скрининг — это тип скрининга, используемый в биологических исследованиях и разработке лекарственных препаратов для идентификации таких веществ, как малые молекулы , пептиды или РНК-интерференция, которые изменяют фенотип клетки или организма желаемым образом. [1] Фенотипический скрининг должен сопровождаться идентификацией (иногда называемой целевой деконволюцией) и проверкой, [2] часто с использованием хемопротеомики , для выявления механизмов, посредством которых работает фенотипическое попадание. [3]

Исторический контекст

Фенотипический скрининг исторически был основой для открытия новых лекарств. [4] Соединения проверяются в клеточных или животных моделях заболеваний для выявления соединений, которые вызывают желаемое изменение фенотипа. Только после того, как соединения были обнаружены, предпринимаются усилия по определению биологических целей соединений — процесс, известный как целевая деконволюция. Эта общая стратегия называется « классической фармакологией », «прямой фармакологией» или «фенотипическим открытием лекарств» (PDD). [4]

В последнее время стало популярным разрабатывать гипотезу о том, что определенная биологическая цель является модифицирующей болезнь, а затем проводить скрининг соединений, которые модулируют активность этой очищенной цели. После этого эти соединения тестируются на животных, чтобы увидеть, оказывают ли они желаемый эффект. Этот подход известен как « обратная фармакология » или «целевое открытие лекарств» (TDD). [5] Однако недавний статистический анализ показывает, что непропорционально большое количество первоклассных лекарств с новыми механизмами действия поступает из фенотипического скрининга [6], что привело к возрождению интереса к этому методу. [1] [7] [8]

Типы

В пробирке

Простейшие фенотипические скрининги используют клеточные линии и отслеживают один параметр, такой как клеточная смерть или выработка определенного белка. Также часто используется скрининг с высоким содержанием , при котором изменения в экспрессии нескольких белков могут одновременно отслеживаться. [9] [10] Высококонтентная визуализация меченых красителем клеточных компонентов также может выявить эффекты соединений на клеточные культуры in vitro, различая фенотипические эффекты широкого спектра препаратов. [11]

В естественных условиях

В подходах, основанных на целых животных, фенотипический скрининг лучше всего иллюстрируется, когда вещество оценивается на предмет потенциальной терапевтической пользы во многих различных типах животных моделей, представляющих различные состояния болезни. [12] Фенотипический скрининг в системах, основанных на животных, использует модельные организмы для оценки эффектов тестируемого агента в полностью собранных биологических системах. Примеры организмов, используемых для скрининга с высоким содержанием, включают плодовую мушку ( Drosophila melanogaster ), данио-рерио ( Danio rerio ) и мышей ( Mus musculus ). [13] В некоторых случаях термин фенотипический скрининг используется для включения случайных результатов, которые происходят в условиях клинических испытаний, особенно когда обнаруживаются новые и непредвиденные терапевтические эффекты терапевтического кандидата. [6]

Скрининг в модельном организме дает преимущество исследования тестовых агентов или изменений в целевых объектах, представляющих интерес, в контексте полностью интегрированных, собранных биологических систем, предоставляя понимание, которое в противном случае не могло бы быть получено в клеточных системах. Некоторые утверждают, что клеточные системы неспособны адекватно моделировать процессы заболеваний человека, которые включают множество различных типов клеток во многих различных системах органов, и что этот тип сложности может быть воспроизведен только в модельных организмах. [14] [15] Продуктивность открытия лекарств путем фенотипического скрининга в организмах, включая случайные находки в клинике, согласуется с этим понятием. [6] [16]

Использование в репозиционировании наркотиков

Подходы к фенотипическому скринингу на основе животных не так хорошо подходят для скрининга библиотек, содержащих тысячи малых молекул. Поэтому эти подходы нашли большее применение в оценке уже одобренных препаратов или кандидатов на поздних стадиях для повторного позиционирования лекарств . [12]

Ряд компаний, включая Melior Discovery , [17] [18] Phylonix и Sosei, специализируются на использовании фенотипического скрининга в моделях заболеваний животных для позиционирования лекарств. Многие другие компании занимаются исследовательскими подходами фенотипического скрининга, включая Eurofins Discovery Phenotypic Services, Evotec , Dharmacon, Inc. , ThermoScientific , Cellecta и Persomics .

Совместные исследования

Фармацевтическая компания Eli Lilly формализовала совместные усилия с различными третьими сторонами, направленные на проведение фенотипического скрининга выбранных малых молекул. [19]

Ссылки

  1. ^ ab Kotz J (апрель 2012 г.). «Фенотипический скрининг, дубль два». Science-Business EXchange . 5 (15): 380. doi : 10.1038/scibx.2012.380 .
  2. ^ Wilkinson IV, Terstappen GC, Russell AJ (сентябрь 2020 г.). «Объединение экспериментальных стратегий для успешной целевой деконволюции». Drug Discovery Today . 25 (11): 1998–2005. doi :10.1016/j.drudis.2020.09.016. PMID  32971235. S2CID  221914342.
  3. ^ Moellering RE, Cravatt BF (январь 2012 г.). «Как хемопротеомика может способствовать открытию и разработке лекарств». Химия и биология . 19 (1): 11–22. doi :10.1016/j.chembiol.2012.01.001. PMC 3312051. PMID 22284350  . 
  4. ^ ab Vincent F, Nueda A, Lee J, Schenone M, Prunotto M, Mercola M (май 2022 г.). «Фенотипическое открытие лекарств: недавние успехи, извлеченные уроки и новые направления». Nature Reviews. Drug Discovery . doi :10.1038/s41573-022-00472-w. PMC 9708951 . PMID  35637317. S2CID  249201045. 
  5. ^ Lee JA, Uhlik MT, Moxham CM, Tomandl D, Sall DJ (май 2012 г.). «Современное фенотипическое открытие лекарств — жизнеспособная неоклассическая фармацевтическая стратегия». Журнал медицинской химии . 55 (10): 4527–4538. doi :10.1021/jm201649s. PMID  22409666.
  6. ^ abc Swinney DC, Anthony J (июнь 2011 г.). «Как были открыты новые лекарства?». Nature Reviews. Drug Discovery . 10 (7): 507–519. doi :10.1038/nrd3480. PMID  21701501. S2CID  19171881.
  7. ^ Zheng W, Thorne N, McKew JC (ноябрь 2013 г.). «Фенотипические скрининги как обновленный подход к открытию лекарств». Drug Discovery Today . 18 (21–22): 1067–1073. doi :10.1016/j.drudis.2013.07.001. PMC 4531371. PMID  23850704 . 
  8. ^ Brown DG, Wobst HJ (март 2020 г.). «Возможности и проблемы фенотипического скрининга для исследования нейродегенеративных заболеваний». Журнал медицинской химии . 63 (5): 1823–1840. doi : 10.1021/acs.jmedchem.9b00797. PMID  31268707. S2CID  195798523.
  9. ^ Haney SA, ред. (2008). Высококонтентный скрининг: наука, методы и приложения . Нью-Йорк: Wiley-Interscience. ISBN 978-0-470-03999-1.
  10. ^ Giuliano KA, Haskins JR, ред. (2010). Скрининг высокого содержания: мощный подход к системной клеточной биологии и открытию лекарств . Тотова, Нью-Джерси: Humana Press. ISBN 978-1-61737-746-4.
  11. ^ Уиллис К., Ниффелер Дж., Харрилл Дж. (август 2020 г.). «Фенотипическое профилирование референтных химических веществ в биологически разнообразных типах клеток с использованием анализа окраски клеток».  SLAS Discovery . 25 (7): 755–769. doi : 10.1177/2472555220928004 . PMC 9710725. PMID 32546035. S2CID  219726081. 
  12. ^ ab Barrett MJ, Frail DE, ред. (2012). «Фенотипический скрининг In Vivo для выявления новых, непредсказуемых показаний для существующих лекарств и кандидатов на лекарства». Репозиционирование лекарств: привнесение новой жизни в отложенные активы и существующие лекарства . Хобокен, Нью-Джерси: John Wiley & Sons. стр. 253–290. doi :10.1002/9781118274408.ch9. ISBN 978-0-470-87827-9.
  13. ^ Wheeler GN, Tomlinson RA (2012). Фенотипические скрининги с модельными организмами . Нью-Йорк, Нью-Йорк: Cambridge University Press. ISBN 978-0521889483.
  14. ^ Hellerstein MK (апрель 2008 г.). «Использование сложности и надежности сетевой архитектуры для открытия лекарств». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 325 (1): 1–9. doi :10.1124/jpet.107.131276. PMID  18202293. S2CID  36819512.
  15. ^ Хеллерстайн МК (январь 2008 г.). «Критика парадигмы открытия лекарств на основе молекулярных мишеней, основанной на принципах метаболического контроля: преимущества открытия на основе путей». Метаболическая инженерия . 10 (1): 1–9. doi :10.1016/j.ymben.2007.09.003. PMID  17962055.
  16. ^ Saporito MS, Reaume AG (2011). "theraTRACE®: платформа in vivo с непредвзятым механизмом для фенотипического скрининга и перепозиционирования лекарств". Drug Discovery Today: Therapeutic Strategies . 8 (2): 89–95. doi :10.1016/j.ddstr.2011.06.002.
  17. ^ "Сайт Melior Discovery".
  18. ^ "Терапевтическое повторное использование, перепозиционирование и спасение лекарств, часть II: обзор бизнеса". Drug Discovery World. 6 апреля 2015 г. Получено 1 мая 2015 г.
  19. ^ "Открытые инновационные разработки лекарств - Что такое PD2 и TargetD2?". Eli Lilly & Company. Архивировано из оригинала 2012-01-30 . Получено 2012-06-04 .

Дальнейшее чтение

  • Moffat JG, Rudolph J, Bailey D (август 2014 г.). «Фенотипический скрининг в разработке лекарств от рака — прошлое, настоящее и будущее». Nature Reviews. Drug Discovery . 13 (8): 588–602. doi :10.1038/nrd4366. PMID  25033736. S2CID  5964541.
  • Mullard A (декабрь 2015 г.). «Маятник фенотипического скрининга качается». Nature Reviews. Drug Discovery . 14 (12): 807–809. doi :10.1038/nrd4783. PMID  26620403. S2CID  19367768.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Фенотипический_скрининг&oldid=1193624815"