Итраконазол
Лекарства, используемые для лечения грибковых инфекций

Фармацевтическая смесь
Итраконазол
Клинические данные
Торговые наименованияСпоранокс, Спораз, Орунгал, другие
Другие именаИТЗ
AHFS / Drugs.comМонография
МедлайнПлюса692049
Данные лицензии

Категория беременности
  • AU : B3 [1]
Пути
введения		Внутрь , раствор ), вагинальные свечи , внутривенно
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Биодоступность~55%, максимум при приеме с полным приемом пищи
Связывание с белками99,8%
МетаболизмОбширно в печени ( CYP3A4 )
МетаболитыГидрокси-итраконазол, кето-итраконазол,
N -дезалкил-итраконазол [4]
Период полувыведения21 час
ВыделениеПочки (35%), фекалии (54%) [5]
Идентификаторы
  • (±)-1-[( RS ) -сек -бутил]-4-[ п- [4-[ п -[[( 2R , 4S ) -рел -2-(2,4-дихлорфенил)-2-(1H - 1,2,4-триазол-1-илметил)-1,3-диоксолан-4-ил]метокси]фенил]-1-пиперазинил]фенил]-Δ2-1,2,4 - триазолин-5-он
Номер CAS
  • 84625-61-6 проверятьИ
CID PubChem
  • 55283
DrugBank
  • DB01167 проверятьИ
ChemSpider
  • 49927 проверятьИ
УНИИ
  • 304NUG5GF4
КЕГГ
  • Д00350 проверятьИ
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:6076 проверятьИ
ChEMBL
  • ChEMBL22587 проверятьИ
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID3023180
Информационная карта ECHA100.123.596
Химические и физические данные
ФормулаС35Н38Cl2N8O4​​​​​​​​​
Молярная масса705,64  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ХиральностьРацемическая смесь
Температура плавления165 [6]  °С (329 °F)
Растворимость в воде7,8 ± 0,4 × 10−6 моль /л (pH 1,6) [6]  мг/мл (20 °C)
  • O=C1N(/N=C\N1c2ccc(cc2)N7CCN(c6ccc(OC[C@@H]3O[C@](OC3)(c4ccc(Cl)cc4Cl)Cn5ncnc5)cc6)CC7)C(C)CC
  • InChI=1S/C35H38Cl2N8O4/c1-3-25(2)45-34(46)44(24-40-45)29-7-5-27(6-8-29)41-14-16-42(17-15-41)28-9-11-30(12-10-28)47-19-31-20-48-35(49-31,21-43-23-38-22-39-43)32-13-4-26(36)18-33(32)37/h4-13,18,22-25,31H,3,14-17,19-21H2,1-2H3/t25?,31-,35-/m0/s1 проверятьИ
  • Ключ:VHVPQPYKVGDNFY-ZPGVKDDISA-N проверятьИ
  (проверять)

Итраконазол , иногда сокращенно ИТЗ , является противогрибковым препаратом, используемым для лечения ряда грибковых инфекций . [7] К ним относятся аспергиллез , бластомикоз , кокцидиоидомикоз , гистоплазмоз и паракокцидиоидомикоз . [7] Его можно принимать внутрь или внутривенно . [7]

Распространенные побочные эффекты включают тошноту, диарею, боли в животе, сыпь и головную боль. [7] Тяжелые побочные эффекты могут включать проблемы с печенью , сердечную недостаточность , синдром Стивенса-Джонсона и аллергические реакции , включая анафилаксию . [7] Неясно, безопасно ли использование во время беременности или кормления грудью . [1] Он относится к семейству триазольных препаратов. [7] Он останавливает рост грибков , воздействуя на клеточную мембрану или влияя на их метаболизм . [7]

Итраконазол был запатентован в 1978 году и одобрен для медицинского применения в США в 1992 году. [7] [8] Он входит в список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . [9]

Недавние исследования показывают, что итраконазол (ИТЗ) также может использоваться при лечении рака путем ингибирования пути Hedgehog [10] аналогично сонидегибу .

Медицинское применение

Итраконазол имеет более широкий спектр действия, чем флуконазол (но не такой широкий, как вориконазол или позаконазол ). В частности, он активен против Aspergillus , чего не делает флуконазол. Он также лицензирован для использования при бластомикозе , споротрихозе , гистоплазмозе и онихомикозе . Итраконазол более чем на 99% связывается с белками и практически не проникает в спинномозговую жидкость . Поэтому его не следует использовать для лечения менингита или других инфекций центральной нервной системы . [11] Согласно руководству по Abx Университета Джонса Хопкинса, он имеет «незначительное проникновение в спинномозговую жидкость, однако лечение было успешным при криптококковом и кокцидиоидном менингите». [12]

Его также назначают при системных инфекциях, таких как аспергиллез , кандидоз и криптококкоз , когда другие противогрибковые препараты не подходят или неэффективны. [ необходима ссылка ]

Итраконазол изучался как противораковое средство для пациентов с базальноклеточной карциномой , немелкоклеточным раком легких , глиобластомой и раком простаты , [13] [14] Например, в исследовании II фазы с участием мужчин с распространенным раком простаты высокие дозы итраконазола (600 мг/день) были связаны со значительными ответами ПСА и задержкой прогрессирования опухоли. Итраконазол также показал активность в исследовании II фазы у мужчин с немелкоклеточным раком легких, когда он сочетался с химиотерапевтическим средством пеметрекседом. [15] [16] [17] Недавний обзор также подчеркивает его применение местно и перорально в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами для распространенной и метастатической базальноклеточной карциномы, которую нельзя лечить хирургическим путем. [18]

Доступные формы

Итраконазол выпускается в виде синих капсул размером 22 мм (0,87 дюйма) с крошечными синими гранулами размером 1,5 мм (0,059 дюйма) внутри. Каждая капсула содержит 100 мг и обычно принимается дважды в день с интервалом в двенадцать часов. Бренд итраконазола Sporanox был разработан и продается компанией Janssen Pharmaceutica , дочерней компанией Johnson & Johnson . [ требуется ссылка ] Трехслойная структура этих синих капсул сложна, поскольку итраконазол нерастворим и чувствителен к pH. Сложная процедура не только требует специализированной машины для ее создания, но и используемый метод имеет производственные проблемы. Кроме того, таблетка довольно большая, что затрудняет ее проглатывание многими пациентами. Части процессов создания Sporanox были обнаружены в корейском патенте Laid-open № 10-2001-2590. [19] Крошечные синие гранулы, содержащиеся в капсуле, производятся в Бирсе, Бельгия . [19] [20]

Пероральный раствор лучше усваивается. Циклодекстрин, содержащийся в пероральном растворе, может вызвать осмотическую диарею , и если это проблема, то половину дозы можно давать в виде перорального раствора, а половину — в виде капсул, чтобы уменьшить количество принимаемого циклодекстрина. [ необходима цитата ] Капсулы итраконазола «Sporanox» всегда следует принимать во время еды, так как это улучшает усвоение, однако производители «Lozanoc» утверждают, что его можно принимать «независимо от приема пищи». [21] Пероральный раствор итраконазола следует принимать за час до еды или через два часа после еды (и аналогично, если используется комбинация капсул и перорального раствора). Итраконазол можно принимать с апельсиновым соком или колой , так как усвоение также улучшается кислотой. Усвоение итраконазола ухудшается при приеме с антацидом, блокатором H2 или ингибитором протонной помпы . [ необходима цитата ]

Побочные эффекты

Итраконазол является относительно хорошо переносимым препаратом (хотя и не таким хорошо переносимым, как флуконазол или вориконазол ), а спектр побочных эффектов, которые он вызывает, аналогичен другим азольным противогрибковым препаратам: [22]

Циклодекстрин , используемый для приготовления сиропа, может вызвать диарею. Побочные эффекты, которые могут указывать на более серьезную проблему, включают: [ необходима цитата ]

Взаимодействия

Следующие препараты не следует принимать вместе с итраконазолом: [23]

Фармакология

Фармакодинамика

Механизм действия итраконазола такой же, как и у других азольных противогрибковых препаратов: он подавляет грибковый синтез эргостерола посредством ингибирования ланостерол 14α-деметилазы . Из-за его способности ингибировать цитохром P450 3A4 CC-3 следует проявлять осторожность при рассмотрении взаимодействия с другими лекарственными средствами. [25]

Итраконазол фармакологически отличается от других азольных противогрибковых средств тем, что он является единственным ингибитором в этом классе, который, как было показано, ингибирует как сигнальный путь hedgehog [26] [27] , так и ангиогенез . [28] [29] Эти различные виды деятельности не связаны с ингибированием цитохрома P450 ланостерол 14 альфа-деметилазы , и точные молекулярные мишени, ответственные за это, остаются неидентифицированными. Функционально антиангиогенная активность итраконазола, как было показано, связана с ингибированием гликозилирования, фосфорилирования VEGFR 2, [29] трафика [30] и путей биосинтеза холестерина. [28] Данные свидетельствуют о том, что структурные детерминанты ингибирования сигнала hedgehog итраконазолом заметно отличаются от тех, которые связаны с антиангиогенной активностью. [31]

Фармакокинетика

Итраконазол, как и циклоспорин , хинидин и кларитромицин , может ингибировать P-гликопротеин , вызывая лекарственные взаимодействия за счет снижения элиминации и повышения абсорбции органических катионных препаратов. При использовании обычных препаратов итраконазола сывороточные уровни могут значительно различаться у разных пациентов, что часто приводит к сывороточным концентрациям ниже терапевтического индекса. [32] Поэтому пациентам традиционно рекомендуется принимать итраконазол после жирной пищи, а не до еды. [33] [34]

Продукт (Лозанок), лицензированный в рамках децентрализованной процедуры Европейского союза [35], имеет повышенную биодоступность , пониженную чувствительность к одновременному приему пищи и, следовательно, пониженную изменчивость уровней в сыворотке.

Химия

Хиральные центры отмечены звездочками.

Молекула итраконазола имеет три хиральных углерода . Два хиральных центра в диоксолановом кольце зафиксированы по отношению друг к другу, а заместители триазолометиленового и арилоксиметилендиоксоланового кольца всегда находятся в цис-положении друг к другу. Клиническая формула представляет собой смесь 1:1:1:1 четырех стереоизомеров (две энантиомерные пары). [36] [37]

Четыре диастереомера итраконазола

История

Итраконазол был одобрен для медицинского применения в Соединенных Штатах в 1992 году. [38]

Он был признан орфанным препаратом Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) и Европейским агентством по лекарственным средствам (EMA). [39] [40] [41] [42] [43]

Ссылки

  1. ^ ab "Использование итраконазола во время беременности". Drugs.com . 20 марта 2019 г. . Получено 15 мая 2020 г. .
  2. ^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
  3. ^ "Sporanox 10 мг/мл раствор для приема внутрь - Краткое описание характеристик продукта (SmPC)". (emc) . 1 февраля 2018 г. . Получено 15 мая 2020 г. .
  4. ^ Isoherranen N, Kunze KL, Allen KE, Nelson WL, Thummel KE (октябрь 2004 г.). «Роль метаболитов итраконазола в ингибировании CYP3A4». Drug Metabolism and Disposition . 32 (10): 1121– 1131. doi :10.1124/dmd.104.000315. PMID  15242978. S2CID  6941636.
  5. ^ "Sporanox (итраконазол) Капсулы. Полная информация по назначению" (PDF) . Janssen Pharmaceuticals, Inc. Архивировано из оригинала (PDF) 17 мая 2018 г. . Получено 28 августа 2016 г. .
  6. ^ ab Васильев NA, Суров AO, Воронин AP, Дрозд KV, Перлович GL (апрель 2021 г.). "Новые сокристаллы итраконазола: выводы из фазовых диаграмм, термодинамики образования и растворимости". International Journal of Pharmaceutics . 599 : 120441. doi :10.1016/j.ijpharm.2021.120441. PMID  33675927. S2CID  232135660.
  7. ^ abcdefgh "Итраконазол". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения . Получено 8 декабря 2017 г.
  8. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 503. ISBN 9783527607495.
  9. ^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
  10. ^ Ли К, Фан Д, Сюн З, Ло Р (2019). «Ингибирование пути hedgehog для лечения рака с использованием итраконазола». OncoTargets and Therapy . 12 : 6875–6886 . doi : 10.2147/OTT.S223119 . PMC 6711563. PMID  31692536 . 
  11. ^ Gilbert DN, Moellering, RC, Eliopoulos GM, Sande MA (2006). Руководство Sanford по антимикробной терапии . Antimicrobial Therapy, Incorporated. ISBN 978-1-930808-30-0.[ нужна страница ]
  12. ^ Pham P, Bartlett JG (24 июля 2007 г.). «Итраконазол». Университет Джонса Хопкинса. Архивировано из оригинала 28 ноября 2007 г.
  13. ^ Халач М.Э., Каст Р.Э., Карпель-Масслер Г., Майер Б., Золк О., Шмитц Б., Шойерле А., Майер Л., Буллингер Л., Майер-Штайнакер Р., Шмидт С., Цайлер К., Эльшаер З., Пантера П., Шмельцле Б., Холлмен А., Дусет А., Зигелин М.Д., Вестхофф М.А., Беккерс К., Буш Г., Хейланд Т. (2021). «Исследование фазы Ib/IIa 9 перепрофилированных препаратов в сочетании с темозоломидом для лечения рецидивирующей глиобластомы: CUSP9v3». Нейроонкол Адв . 3 (1): vdab075. doi : 10.1093/noajnl/vdab075. ПМЦ 8349180 . ПМИД  34377985. 
  14. ^ "Результаты поиска по запросу Итраконазол". ClinicalTrials.gov . Национальные институты здравоохранения США .
  15. ^ Aftab BT, Dobromilskaya I, Liu JO, Rudin CM (2011). «Итраконазол ингибирует ангиогенез и рост опухоли при немелкоклеточном раке легких». Cancer Research . 71 (21): 6764– 72. doi :10.1158/0008-5472.CAN-11-0691. PMC 3206167. PMID  21896639. 
  16. ^ Antonarakis ES, Heath EI, Smith DC, Rathkopf D, Blackford AL, Danila DC, King S, Frost A, Ajiboye AS, Zhao M, Mendonca J, Kachhap SK, Rudek MA, Carducci MA (2013). «Повторное использование итраконазола в качестве лечения прогрессирующего рака простаты: несравнительное рандомизированное исследование II фазы у мужчин с метастатическим кастрационно-резистентным раком простаты». The Oncologist . 18 (2): 163– 173. doi :10.1634/theoncologist.2012-314. PMC 3579600 . PMID  23340005. 
  17. ^ Rudin CM, Brahmer JR, Juergens RA, Hann CL, Ettinger DS, Sebree R, Smith R, Aftab BT, Huang P, Liu JO (май 2013 г.). «Исследование фазы 2 пеметрекседа и итраконазола в качестве терапии второй линии при метастатическом неплоскоклеточном немелкоклеточном раке легких». Журнал торакальной онкологии . 8 (5): 619– 623. doi :10.1097/JTO.0b013e31828c3950. PMC 3636564. PMID  23546045 . 
  18. ^ Ip KH, McKerrow K (2021). «Итраконазол в лечении базальноклеточной карциномы: обзор литературы на основе случаев». Australasian Journal of Dermatology . 62 (3): 394–7 . doi :10.1111/ajd.13655. PMID  34160824. S2CID  235608763.
  19. ^ ab US 20050226924, Lee KH, Park ES, Chi SC, «Состав, содержащий итраконазол для перорального применения», опубликовано 13 октября 2005 г., передано FDL Inc. 
  20. ^ "Sporanox (капсулы итраконазола)" (PDF) . Janssen . Июнь 2006 г. Архивировано из оригинала (PDF) 5 июля 2008 г.
  21. ^ «Технология биодоступности SUBA». Mayne Pharma Group.
  22. ^ ab "Безопасность капсул Sporanox и таблеток Lamisil для лечения онихомикоза". FDA Public Health Advisory. 9 мая 2001 г. Архивировано из оригинала 28 мая 2009 г. Получено 10 августа 2006 г.
  23. ^ "Sporanox (Itraconazole) Capsules". Изменения в маркировке безопасности, одобренные Центром оценки и исследования лекарственных средств FDA . Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA). Архивировано из оригинала 26 октября 2016 г. Получено 16 декабря 2019 г.
  24. ^ Tsimogianni AM, Andrianakis I, Betrosian A, Douzinas E (июль 2011 г.). «Остановка сердца, спровоцированная взаимодействием итраконазола и амиодарона: отчет о случае». Journal of Medical Case Reports . 5 : 333. doi : 10.1186/1752-1947-5-333 . PMC 3161953. PMID  21801420 . 
  25. ^ Trevor AJ, Katzung BG, Kruidering-Hall M (2015). Фармакология Katzung & Trevor: Экзамен и рецензия (одиннадцатое издание). Нью-Йорк: McGraw Hill Medical. стр. 397. ISBN 978-0-07-182635-8.
  26. ^ Kim J, Tang JY, Gong R, Kim J, Lee JJ, Clemons KV, Chong CR, Chang KS, Fereshteh M, Gardner D, Reya T, Liu JO, Epstein EH, Stevens DA, Beachy PA (2010). «Итраконазол, широко используемый противогрибковый препарат, подавляющий активность пути Hedgehog и рост рака». Cancer Cell . 17 (4): 388–99 . doi :10.1016/j.ccr.2010.02.027. PMC 4039177. PMID  20385363 . 
  27. ^ Kim J, Aftab BT, Tang JY, Kim D, Lee AH, Rezaee M, Kim J, Chen B, King EM, Borodovsky A, Riggins GJ, Epstein EH, Beachy PA, Rudin CM (2013). «Итраконазол и триоксид мышьяка ингибируют активацию пути hedgehog и рост опухоли, связанный с приобретенной устойчивостью к сглаженным антагонистам». Cancer Cell . 23 (1): 23– 34. doi :10.1016/j.ccr.2012.11.017. PMC 3548977. PMID  23291299 . 
  28. ^ ab Chong CR, Xu J, Lu J, Bhat S, Sullivan DJ, Liu JO (2007). «Ингибирование ангиогенеза противогрибковым препаратом итраконазолом». ACS Chemical Biology . 2 (4): 263–70 . doi :10.1021/cb600362d. PMID  17432820.
  29. ^ ab Aftab BT, Dobromilskaya I, Liu JO, Rudin CM (2011). «Итраконазол подавляет ангиогенез и рост опухоли при немелкоклеточном раке легких». Cancer Research . 71 (21): 6764– 72. doi :10.1158/0008-5472.CAN-11-0691. PMC 3206167. PMID  21896639 . 
  30. ^ Xu J, Dang Y, Ren YR, Liu JO (2010). «Трафик холестерина необходим для активации mTOR в эндотелиальных клетках». Труды Национальной академии наук . 107 (10): 4764– 9. Bibcode : 2010PNAS..107.4764X. doi : 10.1073/pnas.0910872107 . PMC 2842052. PMID  20176935 . 
  31. ^ Shi W, Nacev BA, Aftab BT, Head S, Rudin CM, Liu JO (2011). «Аналоги боковой цепи итраконазола: исследования взаимосвязи структуры и активности для ингибирования пролиферации эндотелиальных клеток, гликозилирования рецептора фактора роста эндотелия сосудов 2 (VEGFR2) и передачи сигналов Hedgehog». Журнал медицинской химии . 54 (20): 7363– 74. doi :10.1021/jm200944b. PMC 3307530. PMID  21936514 . 
  32. ^ Patterson TF, Peters J, Levine SM, Anzueto A, Bryan CL, Sako EY, Miller OL, Calhoon JH, Rinaldi MG (1996). «Системная доступность итраконазола при трансплантации легких». Antimicrob. Agents Chemother . 40 (9): 2217– 20. doi :10.1128/AAC.40.9.2217. PMC 163504. PMID  8878612 . 
  33. ^ Фрага Фуэнтес, доктор медицинских наук, Гарсиа Диас Б., де Хуана Веласко П., Бермехо Вицедо MT (1997). «[Влияние пищевых продуктов на всасывание противомикробных препаратов]». Нутр Хосп (на испанском языке). 12 (6): 277–88 . PMID  9477653.
  34. ^ Barone JA, Koh JG, Bierman RH, Colaizzi JL, Swanson KA, Gaffar MC, Moskovitz BL, Mechlinski W, Van de Velde V (1993). «Взаимодействие с пищей и фармакокинетика капсул итраконазола в стационарном состоянии у здоровых мужчин-добровольцев». Antimicrob. Agents Chemother . 37 (4): 778– 84. doi :10.1128/aac.37.4.778. PMC 187759. PMID  8388198 . 
  35. ^ "Lozanoc 50 Mg Hard Capsules (Itraconazole)" (PDF) . Отчет о государственной оценке. Децентрализованная процедура . Агентство по регулированию лекарственных средств и товаров медицинского назначения Великобритании.
  36. ^ Кунце КЛ, Нельсон ВЛ, Хараш ЭД, Туммель КЭ, Изохерранен Н (апрель 2006 г.). «Стереохимические аспекты метаболизма итраконазола in vitro и in vivo». Метаболизм и распределение лекарств . 34 (4): 583–590 . doi :10.1124/dmd.105.008508. PMID  16415110. S2CID  189994.
  37. ^ "Итраконазол на Drugs.com". Drugs.com . Получено 28 августа 2016 г. .
  38. ^ "Итраконазол: одобренные FDA препараты". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . Получено 15 мая 2020 г.
  39. ^ "Итраконазол как орфанный препарат". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 19 мая 2016 г. Получено 15 мая 2020 г.
  40. ^ "Итраконазол как орфанный препарат". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 16 августа 2016 г. Получено 15 мая 2020 г.
  41. ^ "Итраконазол как орфанный препарат". Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) . 30 октября 2008 г. Получено 15 мая 2020 г.
  42. ^ "EU/3/17/1901". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 23 августа 2017 г. Получено 15 мая 2020 г.
  43. ^ "EU/3/18/2024". Европейское агентство по лекарственным средствам (EMA) . 25 мая 2018 г. Получено 15 мая 2020 г.
  • Медиа, связанные с Итраконазолом на Wikimedia Commons
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Итраконазол&oldid=1269002394"