синдром Смита-Лемли-Опица
Рецессивное генетическое заболевание
Медицинское состояние
синдром Смита-Лемли-Опица
Другие именаSLOS или дефицит 7-дегидрохолестеринредуктазы
Ребенок с синдромом Смита-Лемли-Опица
СпециальностьМедицинская генетика 
Обычное началоПрисутствует при рождении
Частота1 из 20 000 до 1 из 60 000

Синдром Смита-Лемли-Опица — врожденная ошибка синтеза холестерина. [1] Это аутосомно- рецессивный синдром множественных пороков развития, вызванный мутацией фермента 7 -дегидрохолестеринредуктазы, кодируемого геном DHCR7. Он вызывает широкий спектр эффектов, начиная от легкой умственной отсталости и поведенческих проблем и заканчивая летальными пороками развития. [2]

Признаки и симптомы

SLOS может проявляться по-разному в разных случаях, в зависимости от тяжести мутации и других факторов. Первоначально пациенты с SLOS были разделены на две категории (классическая и тяжелая) на основе физических и умственных характеристик, наряду с другими клиническими признаками. С момента открытия конкретного биохимического дефекта, ответственного за SLOS, пациентам присваивается оценка тяжести на основе уровня их церебральных, глазных, оральных и генитальных дефектов. Затем она используется для классификации пациентов как имеющих легкую, классическую или тяжелую SLOS. [3]

Физические характеристики

Полидактилия руки в СЛОС
Синдактилия второго и третьего пальцев стопы

Наиболее распространенные черты лица при SLOS включают микроцефалию , битемпоральное сужение (уменьшенное расстояние между висками), птоз , короткий и вздернутый нос, микрогнатию , эпикантальные складки и капиллярную гемангиому носа. [3] Другие физические характеристики включают: [2]

Поведенческие характеристики

Определенные формы поведения и характеристики часто наблюдаются у пациентов с SLOS. У них может быть низкий уровень интеллекта, и они могут негативно или с повышенной чувствительностью реагировать на различные сенсорные стимулы. Это особенно касается определенных слуховых и визуальных стимулов. Многие пациенты проявляют агрессивность и самоповреждающее поведение, а также распространены нарушения сна. [3] Часто присутствуют специфические формы поведения, напоминающие таковые у людей с аутизмом , а также гиперактивность , которая дает генетическую и биологическую информацию о расстройствах аутистического спектра. Аутистическое поведение, наиболее характерное для пациентов с SLOS, — это опистокинез (движение верхней части тела), вытягивание верхней части тела и взмахи руками. [4] Аутизм обычно диагностируется отдельно от SLOS с использованием DSM-V , и приблизительно 50–75% пациентов с SLOS соответствуют критериям аутизма. [5]

Другие виды поведения, связанные с SLOS, могут быть напрямую связаны с физическими отклонениями. Например, у младенцев часто наблюдаются проблемы с кормлением или непереносимость кормления, а пациентам может потребоваться повышенное потребление калорий из-за ускоренного метаболизма. Также распространены рецидивирующие инфекции, включая ушные инфекции и пневмонию. [3]

Биохимический фенотип

Учитывая, что SLOS вызван мутацией фермента, участвующего в синтезе холестерина, полученные биохимические характеристики могут быть предсказуемыми. У большинства пациентов наблюдается пониженный уровень холестерина в плазме ( гипохолестеринемия ). Однако примерно у 10% может наблюдаться нормальный уровень холестерина, [3] и пониженные концентрации холестерина не являются единственным показателем SLOS. Повышенные уровни предшественников холестерина также распространены при SLOS. В частности, повышенные уровни 7-дегидрохолестерина довольно специфичны для SLOS. [2]

Генетика

DHCR7

7-дегидрохолестерин — токсичный стероидный метаболит, который накапливается в организме людей с синдромом SLOS.

Ген, кодирующий DHCR7 (обозначенный как DHCR7 ), был клонирован в 1998 году и был сопоставлен с хромосомой 11q12-13 . [1] Он имеет длину 14100 пар оснований ДНК и содержит девять экзонов , [2] соответствующая мРНК имеет длину 2786 пар оснований (остальная последовательность ДНК является интронной). Структура гена крысы DHCR7 очень похожа на структуру гена человека. [1]

Самые высокие уровни экспрессии DHCR7 были обнаружены в надпочечниках, яичках, печени и мозговой ткани. Его экспрессия вызвана снижением концентрации стеролов через стерол-регуляторные связывающие белки (SREBP). Также есть данные, что его активность может регулироваться тканеспецифической транскрипцией и альтернативным сплайсингом . [1]

Как указано выше, фермент DHCR7 катализирует восстановление 7DHC до холестерина, а также восстановление 7-дегидродесмостерола до десмостерола. Для этого восстановления ему требуется НАДФН в качестве кофактора, и он может включать активность оксидоредуктазы цитохрома-P450 . Также считается, что он содержит железо. [1] DHCR7 является интегральным мембранным белком эндоплазматического ретикулума, и компьютерные модели предсказали до девяти трансмембранных доменов . [2] DHCR7 наиболее эффективен при восстановлении 7DHC, но известно, что он восстанавливает двойную связь углерода 7 других стеролов, что указывает на диапазон субстратной специфичности . Предполагается, что человеческая версия этого фермента имеет молекулярную массу 54 489 кДа и изоэлектрическую точку 9,05. [1]

Последовательность аминокислот , кодирующая DHCR7, как предполагается, содержит 475 аминокислот, а также несколько белковых мотивов . Она содержит несколько мотивов стеролредуктазы, как и ожидалось, учитывая ее функцию. Она содержит потенциальный домен стерол-сенсора (SSD), функция которого неизвестна, но считается необходимой для связывания субстратов стерола. Она также включает несколько участков фосфорилирования, включая потенциальные участки протеинкиназы C и тирозинкиназы (регуляторные ферменты, ответственные за фосфорилирование). Точная функция фосфорилирования DHCR7 пока неизвестна, но считается, что она участвует в регуляции его активности. [1]

Мутации и заболеваемость

Миссенс-мутации составляют 87,6% спектра SLOS.

SLOS — это аутосомно- рецессивное заболевание. [6] Было выявлено более 130 различных типов мутаций. [2] Миссенс-мутации (изменение одного нуклеотида, приводящее к кодированию другой аминокислоты) являются наиболее распространенными, составляя 87,6% спектра SLOS. Они обычно снижают функцию фермента, но могут не подавлять ее полностью. Многое зависит от природы мутации (т. е. какая аминокислота заменяется и где). Нулевые мутации встречаются гораздо реже, эти мутации производят либо полностью нефункционирующий фермент, либо вообще не производят фермент. Таким образом, миссенс-мутации могут быть более распространены в целом, потому что они менее смертельны, чем бессмысленные мутации; бессмысленные мутации могут просто приводить к спонтанному аборту . [6]

IVS8-1G>C является наиболее часто встречающейся мутацией в DHCR7 . Она нарушает соединение экзонов восемь и девять и приводит к вставке 134 нуклеотидов в транскрипт DHCR7 . Это бессмысленная мутация, поэтому пациенты, гомозиготные по этому аллелю, серьезно страдают. Считается, что эта мутация впервые произошла на Британских островах , и ее частота носительства (те, кто гетерозиготен по аллелю, но не поражен) составляет 1,09% для европеоидов европейского происхождения. Частота мутаций различается для разных этнических групп в зависимости от происхождения мутации. Во всех европеоидных популяциях эта конкретная мутация имеет предполагаемую частоту носительства 3%. [1]

Следующая наиболее распространенная мутация — 278C>T, которая приводит к треонину в аминокислотной позиции 93. Это миссенс-мутация, которая, как правило, связана с менее тяжелыми симптомами. Эта мутация наиболее распространена у пациентов итальянского, кубинского и средиземноморского происхождения. [1]

Третья наиболее распространенная мутация — 452G>A. Эта бессмысленная мутация вызывает терминацию белка, так что фермент DHCR7 не будет сформирован. Считается, что она возникла в Южной Польше и наиболее распространена в Северной Европе. [1]

Другие мутации встречаются реже, хотя, по-видимому, нацелены на определенные домены белка больше, чем на другие. Например, мотивы стеролредуктазы являются распространенными участками мутации. [1] В целом, предполагаемая частота носительства (для любой мутации DHCR7, вызывающей SLOS) составляет 3-4% в европеоидной популяции (она встречается реже среди азиатских и африканских популяций [7] ). Это число указывает на гипотетическую частоту рождения от 1/2500 до 1/4500. Однако измеренная частота составляет от 1/10 000 до 1/60 000 (она различается в зависимости от наследия и происхождения). [6] Это намного ниже ожидаемого. Это указывает на то, что многие случаи SLOS остаются необнаруженными и, вероятно, вызваны либо спонтанным абортом, вызванным тяжелыми мутациями (выкидыш), либо легкими случаями, которые не диагностируются. У женщин отсутствуют характерные пороки развития половых органов, которые есть у затронутых мужчин, и, таким образом, у них меньше шансов быть правильно диагностированными. [7]

Метаболизм и функция холестерина

Метаболизм

Холестерин может быть получен из пищи, но он также может быть образован в результате метаболизма в организме. Метаболизм холестерина в основном происходит в печени, а также в значительных количествах в кишечнике. [8] Следует также отметить, что холестерин не может преодолеть гематоэнцефалический барьер , поэтому в мозге биосинтез является единственным источником холестерина. [9]

Мевалонатный путь.

У людей синтез холестерина начинается с мевалонатного пути (см. диаграмму), что приводит к синтезу фарнезилпирофосфата (ФПФ). Этот путь использует два ацетил-КоА и два НАДФН для образования мевалоната , который метаболизируется в изопентенилпирофосфат (ИПП) с использованием трех АТФ . Оттуда, три ИПП необходимы для образования одного ФПФ. Сочетание двух ФПФ приводит к образованию сквалена ; это представляет собой первый предпринятый шаг к биосинтезу холестерина. Сквален приводит к образованию ланостерола , из которого есть несколько путей, которые ведут к биосинтезу холестерина. Скорость-лимитирующим этапом синтеза холестерина является превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА (ГМГ-КоА) в мевалонат, это ранний шаг в мевалонатном пути, катализируемом ГМГ-КоА-редуктазой . [10]

Схема реакции сквалена с образованием ланостерола.
Множественные пути, ведущие к образованию холестерина из ланостерола, включая путь Кандуча-Рассела. Красным выделена двойная связь, которая восстанавливается ферментом DHCR7.

В результате сложной серии реакций ланостерол приводит к образованию зимостерола . Как показано на диаграмме справа, именно в этой точке путь расходится. У людей основной путь, ведущий к холестерину, известен как путь Кандуча-Рассела. [3] Зимостерол метаболизируется в 5α-холеста-7,24-диен-3β-ол, затем в латостерол , а затем в 7-дегидрохолестерол или 7-DHC. 7-DHC является непосредственным предшественником холестерина, а фермент DHCR7 отвечает за преобразование 7-DHC в холестерин. [1] DHCR7 восстанавливает двойную связь на углероде 7 7-DHC, что приводит к неэтерифицированному продукту. [9] Мутации в этом ферменте ответственны за широкий спектр дефектов, присутствующих в SLOS. В другом пути, ведущем к синтезу холестерина, DHCR7 необходим для восстановления 7-дегидродесмостерола до десмостерола . [1]

Регулирование

Регулирование синтеза холестерина является сложным и происходит в основном через фермент HMG-CoA-редуктазу (катализатор этапа, ограничивающего скорость). Он включает в себя обратную связь, которая чувствительна к клеточным уровням холестерина. Четыре основных этапа регуляции : [8]

  • Синтез фермента HMG-CoA-редуктазы контролируется белком, связывающим регуляторный элемент стерола (SREBP). Это фактор транскрипции , который неактивен при высоком уровне холестерина и активен при низком уровне холестерина. Когда уровень холестерина падает, SREBP высвобождается из ядерной мембраны или эндоплазматического ретикулума , затем мигрирует в ядро ​​и вызывает транскрипцию гена HMG-CoA-редуктазы .
  • Трансляция (создание фермента из транскрипта мРНК) ГМГ-КоА - редуктазы ингибируется производными мевалоната и пищевым холестерином.
  • Деградация HMG-CoA-редуктазы строго контролируется. Часть фермента, связанная с эндоплазматическим ретикулумом, воспринимает сигналы, такие как повышенный уровень холестерина, которые приводят к его деградации или протеолизу .
  • Когда HMG-CoA-редуктаза фосфорилируется, ее активность снижается. Это означает, что синтез холестерина снижается, когда уровень энергии клетки (АТФ) низок.

Функция

Холестерин является важным липидом, участвующим в метаболизме, клеточной функции и структуре. Он является структурным компонентом клеточной мембраны , [1] таким образом, что он обеспечивает структуру и регулирует текучесть фосфолипидного бислоя . Кроме того, холестерин является компонентом липидных рафтов . Это скопления белков и липидов (включая сфинголипиды и холестерин), которые плавают внутри клеточной мембраны и играют роль в регуляции мембранной функции. Липидные рафты более упорядочены или жесткие, чем окружающий их мембранный бислой. Их участие в регуляции в основном обусловлено их ассоциацией с белками; при связывании субстратов некоторые белки имеют более высокое сродство к прикреплению к липидным плотам. Это сближает их с другими белками, позволяя им влиять на сигнальные пути . Холестерин, в частности, действует как спейсер и клей для липидных рафтов; отсутствие холестерина приводит к диссоциации белков. [11]

Учитывая его распространенность в клеточных мембранах, холестерин активно участвует в определенных транспортных процессах. Он может влиять на функцию ионных каналов и других мембранных транспортеров. Например, холестерин необходим для лигандсвязывающей активности серотонинового рецептора . [12] Кроме того, он, по-видимому, очень важен при экзоцитозе . Холестерин модулирует свойства мембраны (например, кривизну мембраны) и может регулировать слияние везикул с клеточной мембраной. Он также может способствовать набору комплексов, необходимых для экзоцитоза. Учитывая, что нейроны в значительной степени зависят от экзоцитоза для передачи импульсов , холестерин является очень важной частью нервной системы . [13]

Функции и производные холестерина.

Один особенно важный путь, в котором участвует холестерин, — это сигнальный путь Hedgehog . Этот путь очень важен во время эмбрионального развития и участвует в принятии решения о судьбе клеток (т. е. в какую ткань им нужно мигрировать). Белки Hedgehog также участвуют в транскрипции генов, которые регулируют пролиферацию и дифференциацию клеток . Холестерин важен для этого пути, поскольку он подвергается ковалентному связыванию с белками Hedgehog, что приводит к их активации. Без холестерина сигнальная активность нарушается, и дифференциация клеток может быть нарушена. [14]

Холестерин является предшественником многих важных молекул. К ним относятся желчные кислоты (важны для переработки пищевых жиров), оксистерины , нейростероиды (участвуют в нейротрансмиссии и возбуждении), глюкокортикоиды (участвуют в иммунных и воспалительных процессах), минералокортикоиды (осмотический баланс) и половые стероиды (то есть эстроген и тестостерон ; широкий спектр функций, но участвуют в пренатальном развитии половых органов). [1] Наконец, холестерин является основным компонентом миелина , защитного слоя вокруг нейронов. Миелинизация происходит наиболее быстро во время пренатального развития, что означает, что потребность в биосинтезе холестерина очень высока. [9]

Патогенез

Учитывая, что функция холестерина охватывает очень широкий спектр, маловероятно, что симптомы SLOS обусловлены одним молекулярным механизмом. Некоторые молекулярные эффекты пока неизвестны, но могут быть экстраполированы на основе роли холестерина. В целом, негативные эффекты обусловлены снижением уровня холестерина и повышением уровня предшественников холестерина, в первую очередь 7DHC . Хотя 7DHC структурно похож на холестерин и потенциально может выступать в качестве замены, эффекты этого все еще изучаются. [2]

У большинства пациентов с SLOS наблюдается пониженный уровень холестерина, особенно в мозге (где уровень холестерина в первую очередь зависит от нового синтеза). Это также означает, что любые стерольные производные холестерина также будут иметь пониженную концентрацию. Например, пониженный уровень нейростероидов может наблюдаться при SLOS. Это липиды, которые принимают участие в передаче сигналов в мозге и должны вырабатываться в самом мозге. Они отвечают за взаимодействие с ядерными стероидными рецепторами и связываются с ионными каналами, управляемыми нейротрансмиттерами . В частности, они модулируют эффекты рецепторов ГАМК и НМДА , что приводит к успокаивающему эффекту, улучшению памяти и многому другому. Таким образом, учитывая, что некоторые характеристики SLOS противоположны этим эффектам (гиперактивность, тревожность), снижение уровня нейростероидов может повлиять как на неврологическое развитие, так и на поведение. [15]

Патогенез синдрома Смита-Лемли-Оптиза.

Более того, как указано выше, холестерин является важным аспектом в сигнальной системе Hedgehog. При более низком уровне холестерина белки Hedgehog не будут подвергаться необходимой ковалентной модификации и последующей активации. Это приведет к нарушению эмбрионального развития и может способствовать наблюдаемым физическим врожденным дефектам в SLOS. Один конкретный сигнальный белок Hedgehog, Sonic Hedgehog (SHH), важен для структуры центральной нервной системы, черт лица и конечностей. [2] Другие белки Hedgehog могут быть вовлечены в развитие половых путей и скелета. [3]

Измененные уровни стеролов в SLOS особенно актуальны для клеточных мембран, которые состоят в основном из липидов. У пациентов с SLOS могут наблюдаться клеточные мембраны с аномальными свойствами или составом, а сниженный уровень холестерина значительно влияет на стабильность и белки липидных рафтов . [2] Несмотря на их структурное сходство, 7DHC не способен заменить холестерин в липидных рафтах. [16] Кроме того, недостаток холестерина способствует повышенной текучести клеточной мембраны и может вызывать аномальную секрецию гранул . [2] Все эти изменения в мембране, вероятно, способствуют изменениям транспортных функций, которые наблюдаются при SLOS. Они могут вызывать дефекты дегрануляции тучных клеток, опосредованной рецептором IgE , и продукции цитокинов , которые являются клетками, участвующими в аллергических и иммунных реакциях. [2] Затрагивается рецептор NMDA, а также связывающая способность гиппокампального серотонинового рецептора . [12] Взаимодействие клеток между собой, которое очень важно для развития, может быть нарушено. [3] Было показано, что экзоцитоз в синаптических пузырьках снижен, вероятно, из-за нарушения слияния пузырьков с клеточной мембраной или плохой рециркуляции пузырьков. [13] Наконец, холестерин широко распространен в миелине , поэтому у пациентов с SLOS наблюдается сниженная миелинизация полушарий головного мозга , периферических нервов и черепных нервов . [15]

Помимо пониженного уровня холестерина, многие симптомы, показанные при SLOS, возникают из-за токсического воздействия 7DHC. Известно, что 7DHC нарушает внутриклеточный транспорт холестерина. Он также увеличивает деградацию HMG-CoA-редуктазы (фермента, который катализирует этап, ограничивающий скорость синтеза холестерина). 7DHC приводит к новым производным оксистерола и стероидов , и многие из их функций или эффектов пока неизвестны. [2] Очень важным открытием в отношении 7DHC является то, что он является наиболее реактивным липидом для перекисного окисления липидов и приводит к системному окислительному стрессу . Известно, что перекисное окисление липидов разрушает мембраны как клеток, так и связанных с мембраной органелл . Производное 7DHC, которое используется для обозначения окислительного стресса, — это 3β,5α-дигидрокси-холест-7-ен-6-он (DHCEO); он образуется из первичного продукта перекисного окисления 7DHC, 7-DHC-5α,6α-эпоксида. DHCEO токсичен для нейрональных и глиальных клеток коры и ускоряет их дифференциацию и разветвление . [17] Считается, что через окислительный стресс 7DHC отвечает за повышенную светочувствительность, проявляемую у пациентов с SLOS. Нормальное воздействие UVA может привести к окислительному стрессу в клетках кожи. Учитывая, что 7DHC легче окисляется, он усиливает эффекты UVA, что приводит к повышенному окислению липидов мембран и повышению продукции активных форм кислорода (ROS). [16]

Как правило, более измененные уровни 7DHC и холестерина приводят к более тяжелым симптомам SLOS. Уровни этих метаболитов также соответствуют тяжести мутации (бессмысленная или миссенс); некоторые мутации DHCR7 могут по-прежнему показывать остаточный синтез холестерина, а другие — нет. Однако даже у людей с одинаковыми мутациями или генотипом могут по-прежнему наблюдаться различия в симптомах. Это может быть связано с материнскими факторами, такими как передача холестерина плоду во время беременности, а также с количеством холестерина, присутствующего в мозге до того, как гематоэнцефалический барьер сформируется пренатально. Скорость накопления и выведения токсичных метаболитов может варьироваться от человека к человеку. Материнский аполипопротеин E также был вовлечен в индивидуальную изменчивость в SLOS, хотя точная природа этой связи неизвестна. Вероятно, есть и другие факторы, способствующие широкому спектру эффектов в SLOS, которые еще не были обнаружены. [6]

Скрининг и диагностика

Пренатально

Наиболее характерным биохимическим показателем SLOS является повышенная концентрация 7DHC (пониженный уровень холестерина также типичен, но появляется и при других расстройствах). Таким образом, пренатально SLOS диагностируется при обнаружении повышенного соотношения 7DHC:общий стерол в тканях плода или повышенного уровня 7DHC в амниотической жидкости . Соотношение 7DHC:общий стерол можно измерить на 11–12 неделе беременности путем взятия пробы хориона , а повышенный уровень 7DHC в амниотической жидкости можно измерить на 13 неделе. Кроме того, если известны родительские мутации, можно провести ДНК-тестирование амниотической жидкости или образцов хориона. [3]

Микрофотография ворсин хориона — ткани, которая собирается при биопсии ворсин хориона и используется для тестирования на SLOS.

Амниоцентез (процесс взятия проб амниотической жидкости) и биопсия хориона не могут быть выполнены до примерно 3 месяцев беременности. Учитывая, что SLOS является очень тяжелым синдромом, родители могут захотеть прервать беременность, если их плод поражен. Амниоцентез и биопсия хориона оставляют очень мало времени для принятия этого решения (аборт становится более сложным по мере развития беременности), а также могут представлять серьезный риск для матери и ребенка. Таким образом, существует очень большая потребность в неинвазивных диагностических тестах в середине беременности. [18] Исследование концентрации стеролов в моче матери является одним из потенциальных способов выявления SLOS пренатально. Во время беременности плод несет исключительную ответственность за синтез холестерина, необходимого для выработки эстриола . Плод с SLOS не может вырабатывать холестерин и может использовать 7DHC или 8DHC в качестве предшественников эстриола. Это создает 7- или 8-дегидростероиды (например, 7-дегидроэстриол), которые могут обнаруживаться в моче матери. Это новые метаболиты из-за наличия обычно восстановленной двойной связи у углерода 7 (вызванной неактивностью DHCR7), и их можно использовать в качестве индикаторов SLOS. [19] Другие производные холестерина, которые обладают двойной связью в 7-й или 8-й позиции и присутствуют в моче матери, также могут быть индикаторами SLOS. Было показано, что 7- и 8-дегидропрегнантриолы присутствуют в моче матерей с пораженным плодом, но не с непораженным плодом, и поэтому их используют в диагностике. Эти прегнадиены возникли у плода и прошли через плаценту, прежде чем достичь матери. Их выделение указывает на то, что ни плацента, ни материнские органы не имеют необходимых ферментов, необходимых для восстановления двойной связи этих новых метаболитов. [18]

Постнатально

Если SLOS не обнаруживается до рождения, диагностика может основываться на характерных физических признаках, а также на обнаружении повышенного уровня 7DHC в плазме . [20]

Существует много различных способов определения уровня 7DHC в плазме крови, один из которых — использование реагента Либермана-Бурхарда (LB) . Это простой колориметрический анализ, разработанный с целью использования для крупномасштабного скрининга. При обработке реагентом LB образцы SLOS немедленно становятся розовыми и постепенно синеют; нормальные образцы крови изначально бесцветны и приобретают слабый синий цвет. Хотя этот метод имеет ограничения и не используется для постановки окончательного диагноза, он привлекателен тем, что является гораздо более быстрым методом, чем использование клеточных культур. [20]

Другой способ обнаружения 7DHC — газовая хроматография , метод, используемый для разделения и анализа соединений. Газовая хроматография/масс-спектрометрия с селективным ионным мониторингом (SIM-GC/MS) является очень чувствительной версией газовой хроматографии и позволяет обнаруживать даже легкие случаи SLOS. [21] Другие методы включают времяпролетную масс-спектрометрию , ЖХ/МС с пучком частиц , электрораспылительную тандемную МС и ультрафиолетовое поглощение , все из которых могут использоваться как для образцов крови, амниотической жидкости, так и для ворсин хориона. Измерение уровней желчных кислот в моче пациентов или изучение активности DCHR7 в культуре тканей также являются распространенными методами постнатальной диагностики. [20]

Уход

Лечение людей с SLOS является сложным и часто требует участия команды специалистов. Некоторые врожденные пороки развития (волчья пасть) можно исправить хирургическим путем. [7] Другие методы лечения еще не доказали свою эффективность в рандомизированных исследованиях, однако, по некоторым данным, они, по-видимому, вызывают улучшения. [22]

Добавки холестерина

В настоящее время наиболее распространенной формой лечения SLOS является добавление холестерина в пищу . [23] Отдельные сообщения указывают на то, что это имеет некоторые преимущества; это может привести к ускорению роста, снижению раздражительности , улучшению коммуникабельности, снижению самоповреждающего поведения , снижению тактильной защиты , уменьшению инфекций , повышению мышечного тонуса, снижению светочувствительности и уменьшению аутистического поведения . [24] Добавление холестерина начинается с дозы 40–50 мг/кг/день, увеличивая ее по мере необходимости. Его вводят либо через употребление продуктов с высоким содержанием холестерина (яйца, сливки, печень), либо в виде очищенного пищевого холестерина. Детям младшего возраста и младенцам может потребоваться зондовое питание. [3] Однако пищевой холестерин не снижает уровень 7DHC, не может пересекать гематоэнцефалический барьер и, по-видимому, не улучшает результаты развития. [24] Одно эмпирическое исследование показало, что добавление холестерина не улучшило задержку развития , независимо от возраста, в котором оно началось. Вероятно, это связано с тем, что большинство задержек развития обусловлено пороками развития мозга, которые пищевой холестерин не может исправить из-за своей неспособности преодолевать гематоэнцефалический барьер. [25]

Симвастатин является ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы и применяется для лечения синдрома СЛО.

Терапия симвастатином

Ингибиторы HMG-CoA-редуктазы были исследованы в качестве лечения SLOS. Учитывая, что это катализирует этап, ограничивающий скорость синтеза холестерина, его ингибирование уменьшило бы накопление токсичных метаболитов, таких как 7DHC. [23] Симвастатин является известным ингибитором HMG-CoA-редуктазы, и, что наиболее важно, способен пересекать гематоэнцефалический барьер. Сообщалось, что он снижает уровень 7DHC , а также повышает уровень холестерина . [24] Повышенный уровень холестерина обусловлен влиянием симвастатина на экспрессию различных генов. Симвастатин увеличивает экспрессию DHCR7 , что , вероятно, приводит к повышению активности DHCR7. Также было показано, что он увеличивает экспрессию других генов, участвующих в синтезе и поглощении холестерина. Однако эти преимущества зависят от количества остаточного синтеза холестерина. Поскольку некоторые люди обладают менее серьезными мутациями и демонстрируют некоторое количество активности DCHR7, эти люди получают наибольшую пользу от терапии симвастатином, поскольку у них все еще есть частично функционирующий фермент. Для людей, которые не показывают остаточной активности DCHR7, например, гомозиготных по нулевым аллелям или мутациям, терапия симвастатином может быть фактически токсичной. [23] Это подчеркивает важность определения конкретного генотипа пациента с SLOS перед назначением лечения. Пока неизвестно, улучшит ли симвастатин поведенческие или обучающие дефициты при SLOS. [24]

Антиоксидантные добавки

Антиоксиданты — это те, которые ингибируют окисление молекул или снижают количество метаболитов, которые были ранее окислены. Учитывая, что некоторые симптомы SLOS, как полагают, являются результатом перекисного окисления 7DHC и его производных, ингибирование этого перекисного окисления, вероятно, будет иметь полезные эффекты. Было показано, что антиоксиданты повышают уровень липидных транскриптов в клетках SLOS, эти транскрипты играют роль в биосинтезе липидов (холестерина) и, как известно, подавляются в SLOS. Кроме того, витамин E , как известно, снижает уровни DHCEO, что является индикатором окислительного стресса в SLOS, а также представляет полезные изменения в экспрессии генов. Витамин E, по-видимому, является самым мощным антиоксидантом для лечения SLOS, и в мышиных моделях снижал уровни оксистеролов в мозге. Однако антиоксиданты изучались только на животных моделях SLOS или изолированных клетках SLOS. Таким образом, их клиническое значение и негативные побочные эффекты до сих пор неизвестны, и их использование на людях еще предстоит изучить. [26]

Дальнейшие соображения

При лечении SLOS повторяющимся вопросом является то, вызваны ли интеллектуальные и поведенческие дефициты фиксированными проблемами развития (т. е. фиксированными пороками развития мозга) или постоянными аномальными уровнями стеролов, которые нарушают нормальное функционирование мозга и других тканей. [23] Если последнее верно, то лечение, которое изменяет уровни и соотношения стеролов, особенно в мозге, вероятно, улучшит результаты развития пациента. Однако если первое верно, то лечение, вероятно, поможет только с симптомами, а не с конкретными дефицитами развития. [23]

Исследовать

Наиболее распространенным животным, используемым для изучения SLOS, является мышь . Согласно BioCyc , биосинтез холестерина у мышей очень похож на биосинтез холестерина у людей. Что наиболее важно, у мышей есть как DHCR7 (фермент, ответственный за SLOS), так и HMG-CoA-редуктаза (стадия, ограничивающая скорость синтеза холестерина. [27] Крысы похожи на мышей и также использовались. Существует два популярных способа создания животных моделей SLOS. Первый — использование тератогенов , второй — использование генетических манипуляций для создания мутаций в гене DHCR7 . [28]

Модели тератогенного действия

Тератогенные модели индуцируются путем кормления беременных крыс или мышей ингибиторами DCHR7. Два распространенных ингибитора — BM15766 (4-(2-[1-(4-хлорциннамил)пиперазин-4-ил]этил)-бензойная кислота) и AY9944 (транс-l,4-бис(2-хлорбензиламинометил)циклогексан дигидрохлорид). Эти соединения имеют разные химические и физические свойства, но вызывают схожие эффекты. Было показано, что AY9944 вызывает голопрозэнцефалию и половые пороки развития, подобные тем, которые наблюдаются у людей с SLOS. [29] Также известно, что он вызывает нарушения в рецепторе серотонина , еще один дефект, часто наблюдаемый у пациентов с SLOS. [30] BM15766 вызвал отсутствие синтеза холестерина и желчных кислот , которое наблюдается у пациентов с SLOS с гомозиготными мутациями. Все тератогенные модели можно эффективно использовать для изучения SLOS; Однако они демонстрируют более низкие уровни 7-DHC и 8-DHC, чем наблюдаемые у людей. Это можно объяснить тем фактом, что люди испытывают постоянную блокировку активности DHCR7, тогда как мыши и крысы, обработанные ингибиторами, испытывают только временную блокировку. Кроме того, различные виды мышей и крыс более устойчивы к тератогенам и могут быть менее эффективными в качестве моделей SLOS. [29] Тератогенные модели чаще всего используются для изучения более долгосрочных эффектов SLOS, поскольку они выживают дольше, чем генетические модели. Например, в одном исследовании изучалась дегенерация сетчатки SLOS, которая у крыс не происходит по крайней мере в течение одного месяца после рождения. [30]

Генетические модели

Генетические модели SLOS создаются путем отключения гена DHCR7 . В одном исследовании гомологичная рекомбинация использовалась для разрушения DCHR7 в эмбриональных стволовых клетках мышей . Подобно тому, что обнаружено у людей, гетерозиготные мыши (имеющие только один мутировавший аллель) были фенотипически нормальными и были скрещены для получения детенышей (молодых мышей), гомозиготных по мутировавшему аллелю. Хотя эти детеныши умирали в течение первого дня жизни из-за неспособности питаться, они демонстрировали характеристики, схожие с человеческими с SLOS. У них был сниженный уровень холестерина, повышенный уровень 7- и 8DHC, они демонстрировали меньший рост и меньший вес при рождении, имели черепно-лицевые пороки развития и меньше движений. У многих также была расщелина неба и сниженная нейронная реакция на глутамат . Однако в целом у детенышей было меньше дисморфических черт, чем у пациентов-людей с SLOS; у них не было пороков развития конечностей, почек, надпочечников или центральной нервной системы . Это объясняется тем, что у грызунов материнский холестерин может пересекать плаценту и, по-видимому, необходим для развития плода. У людей очень мало материнского холестерина передается плоду. В целом, генетическая модель мыши полезна для объяснения нейропатофизиологии SLOS. [28]

Открытия

Многие открытия в исследовании SLOS были сделаны с использованием животных моделей. Они использовались для изучения различных методов лечения, включая эффективность терапии симвастатином . [24] Другие исследования изучали поведенческие характеристики, пытаясь объяснить их лежащий в основе патогенез. [31] Распространенным выводом является то, что мышиные модели SLOS показывают аномальное серотонинергическое развитие, которое может быть, по крайней мере, частично ответственно за аутистическое поведение, наблюдаемое при SLOS. [32] Мышиные модели также использовались для разработки диагностических методов; во многих исследованиях изучались биомаркеры , которые возникают в результате окисления 7DHC, такие как DHCEO. [17] [33] Вероятно, что по мере совершенствования животных моделей они приведут ко многим другим открытиям в исследовании SLOS. [34]

Эпоним

Он назван в честь Дэвида Вейхе Смита (1926–1981), американского педиатра; Люка Лемли (1935–), бельгийского врача; и Джона Мариуса Опица (1935–2023), немецко-американского врача. Это исследователи, которые первыми описали симптомы SLOS. [35]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmno Корреа-Серро, Лина С.; Портер, Форбс Д. (2005). "3β-Гидроксистерол Δ7-редуктаза и синдром Смита–Лемли–Опица". Молекулярная генетика и метаболизм . 84 (2): 112– 26. doi :10.1016/j.ymgme.2004.09.017. PMID  15670717.
  2. ^ abcdefghijkl Портер, Форбс Д. (2008). «Синдром Смита–Лемли–Опица: Патогенез, диагностика и лечение». Европейский журнал генетики человека . 16 (5): 535– 41. doi : 10.1038/ejhg.2008.10 . PMID  18285838.
  3. ^ abcdefghij Nowaczyk, MJM; Waye, JS (2001). «Синдром Смита-Лемли-Опица: новый метаболический способ понимания биологии развития, эмбриогенеза и дисморфологии». Клиническая генетика . 59 (6): 375–86 . doi :10.1034/j.1399-0004.2001.590601.x. PMID  11453964. S2CID  9146017.
  4. ^ Газиуддин, Мохаммад; Аль-Овайн, Мохаммад (2013). «Расстройства аутистического спектра и врожденные ошибки метаболизма: обновление». Детская неврология . 49 (4): 232– 6. doi :10.1016/j.pediatrneurol.2013.05.013. PMID  23921282.
  5. ^ Букелис, И.; Портер, Ф. Д.; Циммерман, А. В.; Тирни, Э. (2007). «Синдром Смита-Лемли-Опица и расстройство аутистического спектра». Американский журнал психиатрии . 164 (11): 1655– 61. doi :10.1176/appi.ajp.2007.07020315. PMID  17974928.
  6. ^ abcd Yu, H; Patel, SB (2005). "Современные сведения о синдроме Смита-Лемли-Опица". Clinical Genetics . 68 (5): 383– 91. doi :10.1111/j.1399-0004.2005.00515.x. PMC 1350989 . PMID  16207203. 
  7. ^ abc Nowaczyk, Malgorzata JM (20 июня 2013 г.). «Синдром Смита-Лемли-Опица». В Pagon, Roberta A; Adam, Margaret P; Bird, Thomas D; Dolan, Cynthia R; Fong, Chin-To; Smith, Richard JH; Stephens, Karen (ред.). GeneReviews . Национальная медицинская библиотека. PMID  20301322 . Получено 5 декабря 2013 г. .
  8. ^ ab Берг, Джереми М; Тимочко, Джон Л; Страйер, Луберт (2002). «Комплексная регуляция биосинтеза холестерина происходит на нескольких уровнях». Биохимия (5-е изд.). Нью-Йорк: WH Freeman. Раздел 26.3. ISBN 978-0-7167-3051-4.
  9. ^ abc Patti, GJ; Shriver, LP; Wassif, CA; Woo, HK; Uritboonthai, W.; Apon, J.; Manchester, M.; Porter, FD; Siuzdak, G. (2010). "Визуализация метаболитов холестерина мозга с помощью наноструктурно-инициаторной масс-спектрометрии (NIMS) при синдроме Смита-Лемли-Опица". Neuroscience . 170 (3): 858– 64. doi :10.1016/j.neuroscience.2010.07.038. PMC 2952448 . PMID  20670678. 
  10. ^ Лискум, Лора (2008). «Биосинтез холестерина». В Vance, DE; Vance, JE (ред.). Биохимия липидов, липопротеинов и мембран (5-е изд.). Elsevier. стр.  399–422 . ISBN 978-0-08-055988-9.
  11. ^ Саймонс, Кай; Эхельт, Роберт (2002). «Холестерин, липидные рафты и заболевания». Журнал клинических исследований . 110 (5): 597– 603. doi :10.1172/JCI16390. PMC 151114. PMID  12208858 . 
  12. ^ ab Singh, Pushpendra; Paila, Yamuna Devi; Chattopadhyay, Amitabha (2007). «Дифференциальное воздействие холестерина и 7-дегидрохолестерина на лигандсвязывающую активность гиппокампального рецептора серотонина 1A: последствия в SLOS». Biochemical and Biophysical Research Communications . 358 (2): 495– 9. doi :10.1016/j.bbrc.2007.04.135. PMID  17493586.
  13. ^ аб Линетти, А.; Фратангели, А.; Таверна, Э.; Валнегри, П.; Франколини, М.; Каппелло, В.; Маттеоли, М.; Пассафаро, М.; Роза, П. (2010). «Снижение холестерина ухудшает экзоцитоз синаптических везикул». Журнал клеточной науки . 123 (4): 595–605 . doi : 10.1242/jcs.060681 . ПМИД  20103534.
  14. ^ Ингхэм, Филип В. (2008). «Сигнализация ежа». Current Biology . 18 (6): R238–41. doi : 10.1016/j.cub.2008.01.050 . PMID  18364223.
  15. ^ ab Marcos, Josep; Guo, Li-Wei; Wilson, William K; Porter, Forbes D; Shackleton, Cedric (2004). «Влияние дефицита 7-дегидростерол-7-редуктазы (синдром Смита–Лемли–Опица) на выработку нейростероидов». Steroids . 69 (1): 51– 60. doi :10.1016/j.steroids.2003.09.013. PMID  14715377. S2CID  900728.
  16. ^ ab Valencia, Antonio; Rajadurai, Anpuchchelvi; Carle, A. Bjorn; Kochevar, Irene E. (2006). «7-Дегидрохолестерин усиливает окислительный стресс, вызванный ультрафиолетом А, в кератиноцитах: роль НАДФН-оксидазы, митохондрий и липидных рафтов». Free Radical Biology and Medicine . 41 (11): 1704– 18. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2006.09.006. PMC 1880892. PMID  17145559 . 
  17. ^ ab Кораде, Желька; Сюй, Либин; Мирнич, Кароли; Портер, Нед А. (2012). «Липидные биомаркеры окислительного стресса в генетической мышиной модели синдрома Смита-Лемли-Опица». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 36 (1): 113– 22. doi :10.1007/s10545-012-9504-z. PMC 3674764. PMID  22718275 . 
  18. ^ ab Shackleton, C; Roitman, E; Kratz, LE; Kelley, RI (1999). "Стероидные маркеры фетального синдрома Смита-Лемли-Опица (SLO) в моче матери в середине беременности (дефицит 7-дегидрохолестерин-7-редуктазы)". Steroids . 64 (7): 446– 52. doi :10.1016/S0039-128X(99)00026-4. PMID  10443900. S2CID  42834575.
  19. ^ Матабош, Ксавье; Рахман, Махбуба; Хьюз, Беверли; Патель, Шайлендра Б.; Уотсон, Гордон; Шеклтон, Седрик (2009). «Производство и выделение стероидов беременной мышью, особенно в связи с беременностями с плодами, дефицитными по Δ7-стеролредуктазе (Dhcr7), ферменту, связанному с синдромом Смита-Лемли-Опица». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 116 ( 1– 2): 61– 70. doi :10.1016/j.jsbmb.2009.04.011. PMC 2929956. PMID 19406241  . 
  20. ^ abc Xiong, Quanbo; Ruan, Benfang; Whitby, Frank G.; Tuohy, Richard P.; Belanger, Thomas L.; Kelley, Richard I.; Wilson, William K.; Schroepfer, George J. (2002). "Колориметрический анализ 7-дегидрохолестерина с потенциальным применением для скрининга синдрома Смита-Лемли-Опица". Химия и физика липидов . 115 ( 1– 2): 1– 15. doi :10.1016/S0009-3084(01)00205-5. PMID  12047895.
  21. ^ Келли, Ричард И. (1995). «Диагностика синдрома Смита-Лемли-Опица с помощью газовой хроматографии/масс-спектрометрии 7-дегидрохолестерина в плазме, амниотической жидкости и культивируемых фибробластах кожи». Clinica Chimica Acta . 236 (1): 45–58 . doi : 10.1016/0009-8981(95)06038-4 . PMID  7664465.
  22. ^ Свобода, Мелисса Д.; Кристи, Джилл М.; Эроглу, Ясемен; Фримен, Курт А.; Штайнер, Роберт Д. (5 октября 2012 г.). «Лечение синдрома Смита–Лемли–Опица и других нарушений стеринов». Американский журнал медицинской генетики, часть C: Семинары по медицинской генетике . 160C (4). Wiley: 285–294 . doi : 10.1002/ajmg.c.31347 . ISSN  1552-4868. PMC 3890258. PMID 23042642  . 
  23. ^ abcde Wassif, Christopher A.; Krakowiak, Patrycja A.; Wright, Brooke S.; Gewandter, Jennifer S.; Sterner, Allison L.; Javitt, Norman; Yergey, Alfred L.; Porter, Forbes D. (2005). «Остаточный синтез холестерина и индукция симвастатином синтеза холестерина в фибробластах синдрома Смита–Лемли–Опица». Молекулярная генетика и метаболизм . 85 (2): 96– 107. doi :10.1016/j.ymgme.2004.12.009. PMID  15896653.
  24. ^ abcde Correa-Cerro, LS; Wassif, CA; Kratz, L; Miller, GF; Munasinghe, JP; Grinberg, A; Fliesler, SJ; Porter, FD (2006). «Разработка и характеристика модели гипоморфного синдрома Смита-Лемли-Опица у мышей и эффективность терапии симвастатином». Human Molecular Genetics . 15 (6): 839– 51. doi : 10.1093/hmg/ddl003 . PMID  16446309.
  25. ^ Сикора, Даррин М.; Руджеро, Марк; Пти-Кекель, Керсти; Меркенс, Луиза С.; Коннор, Уильям Э.; Штайнер, Роберт Д. (2004). «Добавки холестерина не улучшают прогресс в развитии при синдроме Смита-Лемли-Опица». Журнал педиатрии . 144 (6): 783–91 . doi :10.1016/j.jpeds.2004.02.036. PMID  15192627.
  26. ^ Кораде, Зелька; Сюй, Либин; Харрисон, Фиона Э.; Ахсен, Рефаят; Харт, Сара Э.; Фолкс, Окли М.; Мирнич, Карой; Портер, Нед А. (2013). «Прием антиоксидантов улучшает молекулярный дефицит при синдроме Смита-Лемли-Опитца». Биологическая психиатрия . 75 (3): 215–22 . doi :10.1016/j.biopsych.2013.06.013. ПМЦ 3874268 . ПМИД  23896203. 
  27. ^ Карп, П.Д.; Узунис, Калифорния; Мур-Кохлакс, К; Голдовский, Л; Кайпа, П; Арен, Д; Цока, С; Дарзентас, Н; Кунин В.; Лопес-Бигас, Н. (2005). «Расширение коллекции BioCyc баз данных путей/геномов до 160 геномов». Исследования нуклеиновых кислот . 33 (19): 6083–9 . doi :10.1093/nar/gki892. ПМК 1266070 . ПМИД  16246909. 
  28. ^ ab Wassif, CA; Zhu, P; Kratz, L; Krakowiak, PA; Battaile, KP; Weight, FF; Grinberg, A; Steiner, RD; Nwokoro, NA; Kelley, RI; Stewart, RR; Porter, FD (2001). "Биохимическая, фенотипическая и нейрофизиологическая характеристика генетической мышиной модели синдрома RSH/Смита-Лемли-Опица". Human Molecular Genetics . 10 (6): 555– 64. doi : 10.1093/hmg/10.6.555 . PMID  11230174.
  29. ^ ab Wolf, Claude; Chevy, Francoise; Pham, Jacques; Kolf-Clauw, Martine; Citadelle, Daniele; Mulliez, Nicole; Roux, Charles (1996). «Изменения в сывороточных стеролах крыс, получавших ингибиторы 7-дегидрохолестерин-Δ7-редуктазы: сравнение с уровнями у людей с синдромом Смита-Лемли-Опица». Journal of Lipid Research . 37 (6): 1325– 33. doi : 10.1016/S0022-2275(20)39162-8 . PMID  8808767.
  30. ^ ab Xu, Libin; Sheflin, Lowell G.; Porter, Ned A.; Fliesler, Steven J. (2012). "7-Dehydrocholesterol-derived oxysterols and retinal degeneration in a rat model of Smith–Lemli–Opitz syndrome". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids . 1821 (6): 877– 83. doi :10.1016/j.bbalip.2012.03.001. PMC 3340457. PMID  22425966 . 
  31. ^ Кораде, З.; Фолкс, О.М.; Харрисон, Ф.Е. (2013). «Изменения поведенческих и серотонинергических реакций в мышиной модели Dhcr7-HET синдрома Смита–Лемли–Опица». Фармакология, биохимия и поведение . 106 : 101– 8. doi : 10.1016/j.pbb.2013.03.007. PMID  23541496. S2CID  38380298.
  32. ^ Waage-Baudet, H; Lauder, JM; Dehart, DB; Kluckman, K; Hiller, S; Tint, GS; Sulik, KK (2003). «Аномальное серотонинергическое развитие в мышиной модели синдрома Смита–Лемли–Опица: последствия для аутизма». International Journal of Developmental Neuroscience . 21 (8): 451– 9. doi :10.1016/j.ijdevneu.2003.09.002. PMID  14659996. S2CID  42098029.
  33. ^ Xu, L.; Korade, Z.; Rosado, DA; Liu, W.; Lamberson, CR; Porter, NA (2011). «Оксистериновый биомаркер окисления 7-дегидрохолестерина в клеточных/мышиных моделях синдрома Смита-Лемли-Опица». Журнал исследований липидов . 52 (6): 1222– 33. doi : 10.1194/jlr.M014498 . PMC 3090243. PMID  21402677 . 
  34. ^ ДеБарбер, Андреа Э.; Эроглу, Ясемен; Меркенс, Луиза С.; Паппу, Анурадха С.; Штайнер, Роберт Д. (2011). «Синдром Смита – Лемли – Опица». Обзоры экспертов в области молекулярной медицины . 13 . Издательство Кембриджского университета (CUP): e24. дои : 10.1017/s146239941100189x. ISSN  1462-3994. ПМК 3366105 . ПМИД  21777499. 
  35. ^ Смит, Дэвид В.; Лемли, Люк; Опиц, Джон М. (1964). «Недавно выявленный синдром множественных врожденных аномалий». Журнал педиатрии . 64 (2): 210–7 . doi :10.1016/S0022-3476(64)80264-X. PMID  14119520.

Общественное достояние В статье использованы материалы, являющиеся общественным достоянием, из Genetics Home Reference. Национальная медицинская библиотека США .


  • GeneReview/UW/NIH о синдроме Смита-Лемли-Опитца
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Синдром_Смита–Лемли–Опица&oldid=1261085461"