Белок, связывающий регуляторный элемент стерола
Семейство белков
Стерол регуляторный элемент-связывающий фактор транскрипции 1
Рентгеновская кристаллография белка 1А, связывающего регуляторный элемент стерола, с полидезоксирибонуклеотидом. [1]
Идентификаторы
СимволСРЕБФ1
ген NCBI6720
HGNC11289
ОМИМ184756
ПДБ1 утра9
РефСекNM_004176
UniProtР36956
Другие данные
ЛокусХр. 17 стр . 11.2
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
стерол регуляторный элемент-связывающий фактор транскрипции 2
Идентификаторы
СимволСРЕБФ2
ген NCBI6721
HGNC11290
ОМИМ600481
РефСекNM_004599
UniProtQ12772
Другие данные
ЛокусХр. 22 q13
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Белки, связывающие регуляторные элементы стерола ( SREBP ), являются факторами транскрипции , которые связываются с последовательностью ДНК регуляторного элемента стерола TCACNCCAC. [2] SREBP млекопитающих кодируются генами SREBF1 и SREBF2 . SREBP относятся к классу факторов транскрипции «основная спираль-петля-спираль лейциновая молния» . [3] Неактивированные SREBP прикреплены к ядерной оболочке и мембранам эндоплазматического ретикулума . В клетках с низким уровнем стеролов SREBP расщепляются до водорастворимого N-концевого домена, который транслоцируется в ядро. Затем эти активированные SREBP связываются со специфическими последовательностями ДНК регуляторного элемента стерола, тем самым повышая синтез ферментов, участвующих в биосинтезе стеролов. [4] [5] Стерины, в свою очередь, ингибируют расщепление SREBP, и поэтому синтез дополнительных стеринов снижается через отрицательную обратную связь.

Изоформы

Геномы млекопитающих имеют два отдельных гена SREBP ( SREBF1 и SREBF2 ):

  • Экспрессия SREBP-1 производит две различные изоформы, SREBP-1a и -1c. Эти изоформы отличаются своими первыми экзонами из-за использования различных сайтов начала транскрипции для гена SREBP-1. SREBP-1c также был идентифицирован у крыс как ADD-1. SREBP-1c отвечает за регуляцию генов, необходимых для липогенеза de novo . [6]
  • SREBP-2 регулирует гены метаболизма холестерина. [6]

Функция

Белки SREB косвенно требуются для биосинтеза холестерина , а также для поглощения и биосинтеза жирных кислот . Эти белки работают с асимметричным регуляторным элементом стерола (StRE). SREBP имеют структуру, похожую на белки E-box - binding helix-loop-helix (HLH). Однако, в отличие от белков HLH, связывающих E-box, остаток аргинина заменен на тирозин, что делает их способными распознавать StRE и тем самым регулировать биосинтез мембраны. [7]

Механизм действия

подпись
Активация SREBP путем протеолитического расщепления. Предшественники SREBP сохраняются в ЭРПодсказка эндоплазматический ретикулуммембраны через тесную связь с SCAPПодсказка Белок, активирующий расщепление SREBPи белок INSIGПодсказка гена белка, индуцируемого инсулиномсемейство. При соответствующих условиях SCAP диссоциирует от INSIG и сопровождает предшественников SREBP из ER в аппарат Гольджи . Оказавшись там, две протеазы, S1PПодсказка сайта-1 протеазаи S2PПодсказка сайта-2 протеаза, последовательно расщепляют белок-предшественник, высвобождая зрелую форму SREBP в цитоплазму. Затем зрелая форма мигрирует в ядро, где активирует промоутер генов, участвующих в поглощении холестерина или в синтезе холестерина . Процессинг SREBP может контролироваться содержанием клеточных стеролов.

Клетки животных поддерживают надлежащие уровни внутриклеточных липидов (жиров и масел) при самых разных обстоятельствах ( гомеостаз липидов ). [8] [9] [10] Например, когда уровень клеточного холестерина падает ниже необходимого уровня, клетка вырабатывает больше ферментов, необходимых для производства холестерина. Основным шагом в этом ответе является производство большего количества транскриптов мРНК , которые направляют синтез этих ферментов . И наоборот, когда вокруг достаточно холестерина, клетка прекращает вырабатывать эти мРНК, и уровень ферментов падает. В результате клетка прекращает вырабатывать холестерин, как только его становится достаточно.

Примечательная особенность этого регуляторного механизма обратной связи была впервые обнаружена для пути SREBP - регулируемого внутримембранного протеолиза (RIP). Впоследствии было обнаружено, что RIP используется почти во всех организмах от бактерий до человека и регулирует широкий спектр процессов, начиная от развития и заканчивая нейродегенерацией.

Особенностью пути SREBP является протеолитическое высвобождение связанного с мембраной фактора транскрипции SREBP. Протеолитическое расщепление освобождает его для перемещения через цитоплазму в ядро. Попав в ядро, SREBP может связываться со специфическими последовательностями ДНК (стериновыми регуляторными элементами или SRE), которые находятся в контрольных областях генов, кодирующих ферменты, необходимые для производства липидов. Это связывание с ДНК приводит к увеличению транскрипции целевых генов .

Белок-предшественник SREBP массой ~120 кДа закреплен в мембранах эндоплазматического ретикулума (ЭР) и ядерной оболочке с помощью двух спиралей, охватывающих мембрану, в середине белка . Предшественник имеет шпильковую ориентацию в мембране, так что как аминоконцевой домен фактора транскрипции , так и COOH-концевой регуляторный домен обращены к цитоплазме . Две спирали, охватывающие мембрану, разделены петлей из примерно 30 аминокислот , которая лежит в просвете ЭР. Для высвобождения транскрипционно активного аминоконцевого домена необходимы два отдельных сайт-специфических протеолитических расщепления. Эти расщепления осуществляются двумя различными протеазами , называемыми протеазой сайта 1 ( S1P ) и протеазой сайта 2 ( S2P ).

В дополнение к S1P и S2P, регулируемое высвобождение транскрипционно активного SREBP требует холестерин-чувствительного белка SREBP cleavage-activating protein ( SCAP ), который образует комплекс с SREBP из-за взаимодействия между их соответствующими карбокси-концевыми доменами. SCAP, в свою очередь, может обратимо связываться с другим мембранным белком, резидентным в ЭР, INSIG. В присутствии стеролов, которые связываются с INSIG и SCAP, INSIG и SCAP также связываются друг с другом. INSIG всегда остается в мембране ЭР, и, таким образом, комплекс SREBP-SCAP остается в ЭР, когда SCAP связан с INSIG. Когда уровни стеролов низкие, INSIG и SCAP больше не связываются. Затем SCAP претерпевает конформационное изменение, которое обнажает часть белка («MELADL»), которая сигнализирует о его включении в качестве груза в везикулы COPII, которые перемещаются из ЭР в аппарат Гольджи. В этих пузырьках SCAP, увлекая за собой SREBP, транспортируется в аппарат Гольджи. Регуляция расщепления SREBP использует примечательную особенность эукариотических клеток — субклеточную компартментализацию, определяемую внутриклеточными мембранами, — чтобы гарантировать, что расщепление происходит только при необходимости.

Попав в аппарат Гольджи, комплекс SREBP-SCAP сталкивается с активным S1P. S1P расщепляет SREBP в участке 1, разрезая его на две половины. Поскольку каждая половина все еще имеет мембранную спираль, каждая остается связанной с мембраной. Вновь образованная аминоконцевая половина SREBP (которая является «деловым концом» молекулы) затем продолжает расщепляться в участке 2, который находится внутри ее мембранной спирали. Это работа S2P, необычной металлопротеазы. Это высвобождает цитоплазматическую часть SREBP, которая затем перемещается в ядро, где активирует транскрипцию целевых генов (например, гена рецептора ЛПНП )

Регулирование

Отсутствие стеролов активирует SREBP, тем самым увеличивая синтез холестерина. [11]

Было показано, что инсулин, производные холестерина, T3 и другие эндогенные молекулы регулируют экспрессию SREBP1c, особенно у грызунов. Серийные анализы делеций и мутаций показывают, что элементы ответа SREBP (SRE) и LXR (LXRE) участвуют в регуляции транскрипции SREBP-1c, опосредованной производными инсулина и холестерина. Агонисты рецептора альфа, активируемого пролиферацией пероксисом ( PPARα ), усиливают активность промотора SREBP-1c через элемент DR1 в -453 в человеческом промоторе. Агонисты PPARα действуют совместно с LXR или инсулином, вызывая липогенез. [12]

Среда, богатая аминокислотами с разветвленной цепью, стимулирует экспрессию гена SREBP-1c через путь mTORC1 / S6K1 . Фосфорилирование S6K1 было увеличено в печени тучных мышей db/db. Кроме того, истощение печеночного S6K1 у мышей db/db с использованием аденовирусного вектора, кодирующего shRNA S6K1, привело к снижению экспрессии гена SREBP-1c в печени, а также к снижению содержания триглицеридов в печени и концентрации триглицеридов в сыворотке. [13]

Активация mTORC1 недостаточна для стимуляции печеночного SREBP-1c при отсутствии сигнализации Akt , что свидетельствует о существовании дополнительного нисходящего пути, также необходимого для этой индукции, который, как предполагается, включает mTORC1-независимое подавление Akt-опосредованного INSIG-2a , специфического для печени транскрипта, кодирующего ингибитор SREBP-1c INSIG2. [14]

Было показано, что FGF21 подавляет транскрипцию белка 1c, связывающего регуляторный элемент стерола (SREBP-1c). Сверхэкспрессия FGF21 улучшила регуляцию SREBP-1c и синтазы жирных кислот (FAS) в клетках HepG2, вызванную обработкой FFA. Более того, FGF21 может ингибировать уровни транскрипции ключевых генов, участвующих в обработке и ядерной транслокации SREBP-1c, и уменьшать количество белка зрелого SREBP-1c. Неожиданно, сверхэкспрессия SREBP-1c в клетках HepG2 может также ингибировать эндогенную транскрипцию FGF21 за счет снижения активности промотора FGF21. [15]

Также было показано, что SREBP-1c повышает регуляцию экспрессии PGC1alpha в бурой жировой ткани специфичным для тканей образом . [16]

Предполагается, что Nur77 ингибирует LXR и экспрессию SREBP-1c, модулируя метаболизм липидов в печени. [17]

История

SREBP были объяснены в лаборатории лауреатов Нобелевской премии Майкла Брауна и Джозефа Голдштейна в Юго-Западном медицинском центре Техасского университета в Далласе. Их первая публикация на эту тему появилась в октябре 1993 года. [3] [18]

Ссылки

  1. ^ PDB : 1AM9 ​; Párraga A, Bellsolell L, Ferré-D'Amaré AR, Burley SK (1998). "Сокристаллическая структура белка 1a, связывающего регуляторный элемент стерола, при разрешении 2,3 А". Structure . 6 (5): 661– 72. doi : 10.1016/S0969-2126(98)00067-7 . PMID  9634703.
  2. ^ Смит Дж. Р., Осборн Т. Ф., Голдштейн Дж. Л., Браун М. С. (февраль 1990 г.). «Идентификация нуклеотидов, ответственных за энхансерную активность регуляторного элемента стерола в гене рецептора липопротеинов низкой плотности». Журнал биологической химии . 265 (4): 2306– 10. doi : 10.1016/S0021-9258(19)39976-4 . PMID  2298751. S2CID  26062629.
  3. ^ ab Yokoyama C, Wang X, Briggs MR, Admon A, Wu J, Hua X, Goldstein JL, Brown MS (октябрь 1993 г.). "SREBP-1, белок-молния с основной спиралью-петлей-спиралью-лейцином, который контролирует транскрипцию гена рецептора липопротеинов низкой плотности". Cell . 75 (1): 187– 97. doi :10.1016/S0092-8674(05)80095-9. PMID  8402897. S2CID  2784016.
  4. ^ Wang X, Sato R, Brown MS, Hua X, Goldstein JL (апрель 1994 г.). "SREBP-1, связанный с мембраной фактор транскрипции, высвобождаемый регулируемым стеролом протеолизом". Cell . 77 (1): 53– 62. doi :10.1016/0092-8674(94)90234-8. PMID  8156598. S2CID  44899129.
  5. ^ Gasic GP (апрель 1994 г.). «Фактор транскрипции «основная спираль-петля-спираль» и сенсор стерола в одной связанной с мембраной молекуле». Cell . 77 (1): 17– 9. doi :10.1016/0092-8674(94)90230-5. PMID  8156593. S2CID  42988814.
  6. ^ ab Guo D, Bell EH, Mischel P, Chakravarti A (2014). «Нацеливание липидного метаболизма, управляемого SREBP-1, на лечение рака». Current Pharmaceutical Design . 20 (15): 2619– 2626. doi :10.2174/13816128113199990486. PMC 4148912. PMID  23859617 . 
  7. ^ Párraga A, Bellsolell L, Ferré-D'Amaré AR, Burley SK (май 1998). "Сокристаллическая структура белка 1a, связывающего регуляторный элемент стерола, при разрешении 2,3 А". Structure . 6 (5): 661– 72. doi : 10.1016/S0969-2126(98)00067-7 . PMID  9634703.
  8. ^ Brown MS, Goldstein JL (май 1997). "Путь SREBP: регуляция метаболизма холестерина протеолизом мембраносвязанного фактора транскрипции". Cell . 89 (3): 331– 40. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80213-5 . PMID  9150132. S2CID  17882616.
  9. ^ Brown MS, Goldstein JL (сентябрь 1999 г.). «Протеолитический путь, контролирующий содержание холестерина в мембранах, клетках и крови». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (20): 11041– 8. Bibcode : 1999PNAS...9611041B. doi : 10.1073 /pnas.96.20.11041 . PMC 34238. PMID  10500120. 
  10. ^ Brown MS, Ye J, Rawson RB, Goldstein JL (февраль 2000 г.). «Регулируемый внутримембранный протеолиз: механизм контроля, сохранившийся от бактерий до людей». Cell . 100 (4): 391– 8. doi : 10.1016/S0092-8674(00)80675-3 . PMID  10693756. S2CID  12194770.
  11. ^ Espenshade PJ, Hughes AL (2007). «Регуляция синтеза стеролов у эукариот». Annual Review of Genetics . 41 (7): 401– 427. doi :10.1146/annurev.genet.41.110306.130315. PMID  17666007. S2CID  18964672.
  12. ^ Fernández-Alvarez A, Alvarez MS, Gonzalez R, Cucarella C, Muntané J, Casado M (июнь 2011 г.). «Экспрессия человеческого SREBP1c в печени напрямую регулируется рецептором, активируемым пролифератором пероксисом (PPARalpha)». Журнал биологической химии . 286 (24): 21466– 77. doi : 10.1074/jbc.M110.209973 . PMC 3122206. PMID  21540177 . 
  13. ^ Ли С, Огава В, Эми А, Хаяши К, Сенга Ю, Номура К, Хара К, Ю Д, Касуга М (август 2011 г.). «Роль S6K1 в регуляции экспрессии SREBP1c в печени». Связь с биохимическими и биофизическими исследованиями . 412 (2): 197–202 . doi :10.1016/j.bbrc.2011.07.038. ПМИД  21806970.
  14. ^ Yecies JL, Zhang HH, Menon S, Liu S, Yecies D, Lipovsky AI, Gorgun C, Kwiatkowski DJ, Hotamisligil GS, Lee CH, Manning BD (июль 2011 г.). «Akt стимулирует печеночный SREBP1c и липогенез через параллельные mTORC1-зависимые и независимые пути». Клеточный метаболизм . 14 (1): 21– 32. doi :10.1016/j.cmet.2011.06.002. PMC 3652544. PMID  21723501 . 
  15. ^ Zhang Y, Lei T, Huang JF, Wang SB, Zhou LL, Yang ZQ, Chen XD (август 2011 г.). «Связь между фактором роста фибробластов 21 и белком 1c, связывающим регуляторный элемент стерола, во время липогенеза в гепатоцитах». Молекулярная и клеточная эндокринология . 342 ( 1– 2): 41– 7. doi : 10.1016/j.mce.2011.05.003. PMID  21664250. S2CID  24001799.
  16. ^ Хао К., Хансен Дж.Б., Петерсен Р.К., Халленборг П., Йоргенсен С., Синти С., Ларсен П.Дж., Стеффенсен К.Р., Ван Х., Коллинз С., Ван Дж., Густафссон Дж.А., Мэдсен Л., Кристиансен К. (апрель 2010 г.). «ADD1/SREBP1c активирует промотор PGC1-альфа в коричневых адипоцитах». Biochimica et Biophysical Acta (BBA) - Молекулярная и клеточная биология липидов . 1801 (4): 421–9 . doi :10.1016/j.bbalip.2009.11.008. ПМИД  19962449.
  17. ^ Pols TW, Ottenhoff R, Vos M, Levels JH, Quax PH, Meijers JC, Pannekoek H, Groen AK, de Vries CJ (февраль 2008 г.). «Nur77 модулирует метаболизм липидов в печени посредством подавления активности SREBP1c». Biochemical and Biophysical Research Communications . 366 (4): 910– 6. doi :10.1016/j.bbrc.2007.12.039. PMID  18086558.
  18. ^ Андерсон РГ (октябрь 2003 г.). «Джо Голдштейн и Майк Браун: от гомеостаза холестерина к новым парадигмам в биологии мембран». Тенденции в клеточной биологии . 13 (10): 534– 9. doi :10.1016/j.tcb.2003.08.007. PMID  14507481.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Стерол_регуляторный_элемент-связывающий_белок&oldid=1256438392"