Форбол
Форбол[1]
Форбол
Имена
Предпочтительное название ИЮПАК
(1a R ,1b S ,4a R ,7a S ,9b S ,8 R ,9 R ,9a S )-4a,7b,9,9a-Тетрагидрокси-3-(гидроксиметил)-1,1,6,8-тетраметил-1,1a,1b,4,4a,7a,7b,8,9,9a-декагидро-5 H -циклопропа[3,4]бензо[1,2- e ]азулен-5-он
Идентификаторы
  • 17673-25-5 проверятьИ
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ЧЭБИ
  • ЧЕБИ:8116 ☒Н
ChemSpider
  • 390610 ☒Н
Информационная карта ECHA100.162.035
CID PubChem
  • 442070
УНИИ
  • XUZ76S9127 проверятьИ
  • DTXSID2021155
  • ИнХI=1S/C20H28O6/c1-9-5-13-18(24,15(9)22)7-11(8-21)6-12-14-17(3,4)20(14,26) 16(23)10(2)19(12,13)25/h5-6,10,12-14,16,21,23-26H,7-8H2,1-4H3/t10-,12+,13- ,14-,16-,18-,19-,20-/м1/с1 ☒Н
    Ключ: QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOSA-N ☒Н
  • ИнЧИ=1/C20H28O6/c1-9-5-13-18(24,15(9)22)7-11(8-21)6-12-14-17(3,4)20(14,26) 16(23)10(2)19(12,13)25/h5-6,10,12-14,16,21,23-26H,7-8H2,1-4H3/t10-,12+,13- ,14-,16-,18-,19-,20-/м1/с1
    Ключ: QGVLYPPODPLXMB-UBTYZVCOBR
  • OCC1=C[C@]([C@@](C(C)4C)([H])[C@]4(O)[C@H](O)[C@H]2C)([H])[C@]2(O)[C@@](C=C(C)C3=O)([H])[C@@]3(O)C1
Характеристики
С20Н28О6​​​​​
Молярная масса364,438  г·моль −1
Температура плавления250–251 °C (482–484 °F; 523–524 K)
Растворим в ДМСО (25 мг/мл), 100% этаноле (25 мг/мл), ацетоне, эфире или диметилформамиде; практически нерастворим в водных буферах.
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
☒Н проверить  ( что такое   ?)проверятьИ☒Н
Химическое соединение

Форбол — это натуральное органическое соединение растительного происхождения . Он является членом семейства дитерпенов тиглиан . Форбол был впервые выделен в 1934 году как продукт гидролиза кротонового масла , которое получают из семян кротона очищающего, Croton tiglium . [2] [3] [4] [5] [6] Структура форбола была определена в 1967 году. [7] [8] Различные эфиры форбола обладают важными биологическими свойствами, наиболее примечательным из которых является способность действовать как опухолевые промоторы посредством активации протеинкиназы C. [ 9] Они имитируют диацилглицерины , производные глицерина, в которых две гидроксильные группы прореагировали с жирными кислотами с образованием эфиров. Наиболее распространенным и мощным эфиром форбола является 12 -O -тетрадеканоилфорбол-13-ацетат (ТПА), также называемый форбол-12-миристат-13-ацетат (ПМА), который используется в качестве инструмента биомедицинских исследований в таких контекстах, как моделирование канцерогенеза .

История и источник

Форбол — это натуральный продукт, который содержится во многих растениях, особенно в растениях семейств Euphorbiaceae и Thymelaeaceae . [10] [11] Форбол — это активный компонент высокотоксичного тропического манцинеллового дерева или пляжного яблока Нового Света, Hippomane mancinella . [12] Он хорошо растворяется в большинстве полярных органических растворителей , а также в воде. В манцинелловом дереве это приводит к дополнительному риску воздействия во время дождя, когда брызги жидкости с неповрежденного дерева также могут быть вредными. Контакт с деревом или употребление его плодов может привести к таким симптомам, как сильная боль и отек. [13] [14] [ необходим неосновной источник ]

Очищающий кротон , Croton tiglium , является источником кротонового масла , из которого изначально был выделен форбол. Его семена и масло использовались в течение сотен лет в традиционной медицине, как правило, как слабительное, а семена упоминались в китайских травяных текстах 2000 лет назад. [15] Очищающее действие масла в значительной степени объясняется высоким процентом форболовых эфиров, содержащихся в масле. Форбол был выделен из семян C. tiglium в 1934 году. [2] [3] [4] [5] [6] Структура соединения была определена в 1967 году, [7] [8] а полный синтез был описан в 2015 году. [16]

Механизм действия

Производные форбола работают в основном за счет взаимодействия с протеинкиназой C (PKC), хотя они могут взаимодействовать и с другими фосфолипидными мембранными рецепторами. [17] Эфиры связываются с PKC аналогично его естественному лиганду, диацилглицерину , и активируют киназу. [18] Диацилглицерин быстро разрушается организмом, что позволяет обратимо активировать PKC. Когда эфиры форбола связываются с рецептором, они не так эффективно разрушаются организмом, что приводит к конститутивно активной PK. [17] PKC участвует в ряде важных сигнальных путей клеток. Таким образом, воздействие эфира форбола может показывать широкий спектр результатов.

Кристаллическая структура форбол-13-ацетата, связанного с доменом C1B протеинкиназы C-дельта

Основными результатами воздействия форбола являются стимулирование опухоли и воспалительная реакция. Хотя сам форбол не является канцерогеном, он значительно усиливает действие других веществ и способствует пролиферации опухоли. PKC является ключевым компонентом в биологических путях, контролирующих рост и дифференциацию клеток. Когда эфиры форбола связываются с PKC, активируются пути пролиферации клеток. Этот эффект значительно способствует опухолям, когда клетки подвергаются воздействию даже субканцерогенного количества вещества. [17] PKC также участвует в активации воспалительных путей, таких как путь NF-κB . Таким образом, воздействие продуктов форбола может вызывать воспалительную реакцию в тканях. [19] Симптомы могут включать отек и боль, особенно кожи и слизистых оболочек. [10] Хотя сам форбол не обладает раздражающей активностью, почти все эфиры форбола являются сильно раздражающими, с широким диапазоном значений полумаксимальной ингибирующей концентрации ( IC 50 ). [10] Средняя летальная доза ( LD50 ) эфиров форбола для самцов мышей составила около 27 мг/кг, при этом у мышей наблюдались кровоизлияния и застойные явления в легочных кровеносных сосудах, а также поражения по всему телу. [18]

Полный синтез

Полный синтез энантиочистого форбола был разработан в 2015 году . Хотя этот синтез не заменит продукты естественной изоляции, он позволит исследователям создавать аналоги форбола для использования в исследованиях, особенно создавая производные форбола , которые можно оценить на противораковую активность. [16] Ранее сложностью синтеза форбола было создание связей C–C, особенно в шестичленном кольце в верхней части молекулы. Этот синтез начинается с (+)- 3-карена и использует серию из 19 шагов для создания в конечном итоге (+)-форбола. [20] [21] [16]

Обзор полного синтеза (+)-форбола, начиная с (+)-3-карена

Использование в биомедицинских исследованиях

Из-за своего механизма действия форболовые эфиры могут использоваться для изучения пролиферации опухолей и болевой реакции. [ необходима цитата ] TPA чаще всего используется в лаборатории для индукции клеточного ответа. [ необходима цитата ] Например, TPA может использоваться для измерения реакции на боль и тестирования соединений, которые могут смягчить воспалительную реакцию. [22] TPA и другие форболовые эфиры также могут использоваться для индукции образования опухолей и изучения механизма действия. [10] TPA вместе с иономицином также может использоваться для стимуляции активации Т-клеток, пролиферации и продукции цитокинов и используется в протоколах для внутриклеточного окрашивания этих цитокинов. [ необходима цитата ]

Возможные и предполагаемые медицинские применения

Сообщается, что форболовый эфир тигиланол тиглат обладает in vitro противораковой, противовирусной и антибактериальной активностью. [10] Производные форбола в кротоновом масле используются в народной медицине, предположительно, как слабительное, противовоспалительное или противоглистное средство. [23] [ нужен лучший источник ]

Ссылки

  1. ^ Merck Index , 11-е издание, 7306
  2. ^ ab Flaschenträger B; против Вольфферсдорфа Р. (1934). «Über den Giftstoff des Crotonöles. 1. Die Säuren des Crotonöles». Helvetica Chimica Acta . 17 (1): 1444–1452. дои : 10.1002/hlca.193401701179.
  3. ^ ab Flaschenträger B, Вигнер Г (1942). «Über den Giftstoff des Crotonöles. V. Die Gewinnung von Crotonharz, Dünnem Öl und Phorbol aus dem Crotonöl durch Alkoholyse». Helvetica Chimica Acta . 25 (3): 569–581. дои : 10.1002/hlca.19420250315.
  4. ^ ab Кауфманн Т, Нойманн Х, Ленхардт К (1959). «Zur Konstitution des Phorbols, I. Über die Reduzierende Gruppe des Phorbols». Химише Берихте . 92 (8): 1715–1726. дои : 10.1002/cber.19590920802.
  5. ^ аб Кауфманн Т., Эйзингер А., Яшинг В., Ленхардт К. (1959). «Zur Konstitution des Phorbols, I. Über die Reduzierende Gruppe des Phorbols». Химише Берихте . 92 (8): 1727–1738. дои : 10.1002/cber.19590920803.
  6. ^ ab Tseng SS, van Duuren BL, Solomon JJ (1977). "Синтез 4aα-Phorbol 9-Myristate 9a-Acetate и родственных эфиров". J. Org. Chem . 42 (33): 3645–3649. doi :10.1021/jo00443a002. PMID  915585.
  7. ^ ab Hecker E; Bartsch H; Bresch H; Gschwendt M; Härle B; Kreibich G; Kubinyi H; Schairer HU; v. Szczepanski C; Thielmann HW (1967). "Структура и стереохимия тетрациклического дитерпенового форбола из Croton tiglium L". Tetrahedron Letters . 8 (33): 3165–3170. doi :10.1016/S0040-4039(01)89890-7.
  8. ^ ab Pettersen RC, Ferguson G, Crombie L, Games ML, Pointer DJ (1967). «Структура и стереохимия форбола, дитерпенового родителя коканцерогенов кротонового масла». Chem. Commun . 1967 (14): 716–717. doi :10.1039/C19670000716.
  9. ^ Blumberg PM (1988). «Протеинкиназа C как рецептор для форболовых эфирных опухолевых промоторов: Шестая лекция по случаю вручения премии памяти Роадса» (PDF) . Cancer Res . 48 (1): 1–8. PMID  3275491.
  10. ^ abcde Ван, Сяо-Ян; Лю, Ли-Пин; Цинь, Го-Вэй; Кан, Тин-Го (2015). «Тиглиановые дитерпеноиды из семейств Euphorbiaceae и Thymelaeaceae». Chemical Reviews . 115 (9): 2975–3011. doi :10.1021/cr200397n. PMID  25906056.
  11. ^ Бейтлер, Джон А.; Альварадо, Ада Белинда; МакКлауд, Томас Г. (1989). «Распределение биоактивности эфира форбола в семействе молочайных». Исследования фитотерапии . 3 (5): 188–192. doi :10.1002/ptr.2650030507. S2CID  85408071.
  12. ^ Адольф, В.; Хеккер, Э. (1984). «Об активных началах семейства молочайных. X. Раздражающие кожу вещества, кокарциногены и скрытые канцерогены из латекса манцинеллового дерева». J Nat Prod . 47 (3): 482–496. doi :10.1021/np50033a015. PMID  6481361.
  13. ^ Стрикленд, Никола Х. (12 августа 2000 г.). «Поедание манцинеллового «пляжного яблока»». BMJ . 321 (7258): 428. doi :10.1136/bmj.321.7258.428. PMC 1127797 . PMID  10938053. 
  14. ^ Blue, Lauren M; Sailing, Christopher; DeNapoles, Christopher; Fondots, Jordan; Johnson, Edward S (2011). «Манцинелловый дерматит у североамериканских студентов в Карибском регионе». Journal of Travel Medicine . 18 (6): 422–424. doi : 10.1111/j.1708-8305.2011.00568.x . PMID  22017721.
  15. ^ Чжан, Сяо-Лун; Ван, Лунь; Ли, Фу; Юй, Кай; Ван, Мин-Куй (2013). «Цитотоксические форболовые эфиры Croton tiglium». Журнал натуральных продуктов . 13 (5): 858–864. doi :10.1021/np300832n. PMID  23701597.
  16. ^ abc Кавамура, Шухей; Чу, Ханг; Фелдинг, Якоб; Баран, Фил С. (2016). «Девятнадцатишаговый полный синтез (+)-форбола». Nature . 532 (7597): 90–3. Bibcode :2016Natur.532...90K. doi :10.1038/nature17153. PMC 4833603 . PMID  27007853. .
  17. ^ abc Goel, Gunjan; Makkar, Harinder PS; Francis, George; Becker, Klaus (июль 2007 г.). «Форболовые эфиры: структура, биологическая активность и токсичность у животных». International Journal of Toxicology . 26 (4): 279–288. CiteSeerX 10.1.1.320.6537 . doi :10.1080/10915810701464641. PMID  17661218. S2CID  11550625 . Получено 27 октября 2023 г. . 
  18. ^ Аб Ли, Цай-Янь; Деваппа, Ракшит К; Лю, Цзянь-Синь; Лев, Цзянь-Мин; Маккар, ГЭС; Беккер, К. (февраль 2010 г.). «Токсичность форболовых эфиров Jatropa curcas для мышей». Пищевая и химическая токсикология . 48 (2): 620–625. дои : 10.1016/j.fct.2009.11.042. ПМИД  19944127.
  19. ^ Москат, Хорхе; Диас-Меко, Мария Т; Реннерт, Пол (январь 2003 г.). «Активация NF-κB изоформами протеинкиназы C и функция B-клеток». Отчеты ЭМБО . 4 (1): 31–36. doi : 10.1038/sj.embor.embor704. ПМЦ 1315804 . ПМИД  12524517. 
  20. ^ Вендер, Пол А.; Коген, Хироши; Ли, Хи Юн; Мангер, Джон Д.; Вильгельм, Роберт С.; Уильямс, Питер Д. (1989). «Исследования опухолевых промоторов. 8. Синтез форбола». Журнал Американского химического общества . 111 (24): 8957. doi :10.1021/ja00206a050.
  21. ^ Вендер, Пол А.; Райс, Кеннет Д.; Шнуте, Марк Э. (1997). «Первый формальный асимметричный синтез форбола». Журнал Американского химического общества . 119 (33): 7897. doi :10.1021/ja9706256.
  22. ^ Медейрос, Родриго; Отуки, Мишель Ф; Авеллар, Мария Кристина В; Каликсто, Жуан (март 2007 г.). «Механизмы, лежащие в основе ингибирующего действия пентациклического тритерпена α-амирина при воспалении кожи мышей, вызванном сложным эфиром форбола 12-O-тетрадеканоилфорбол-13-ацетатом». Европейский журнал фармакологии . 22 (2–3): 227–235. дои : 10.1016/j.ejphar.2006.12.005.
  23. ^ Пал, Принц Кумар; Нанди, Манмат Кумар; Сингх, Нарендра Кумар (январь–март 2014 г.). «Детоксикация семян Croton tiglium L. с помощью аюрведического процесса Śodhana». Ancient Science of Life . 33 (3): 157–161. doi : 10.4103/0257-7941.144619 . PMC 4264303. PMID  25538350 . 

Дальнейшее чтение

  • Goel, Gunjan; Makkar, Harinder PS; Francis, George; Becker, Klaus (июль 2007 г.). «Форболовые эфиры: структура, биологическая активность и токсичность у животных». International Journal of Toxicology . 26 (4): 279–288. CiteSeerX  10.1.1.320.6537 . doi :10.1080/10915810701464641. PMID  17661218. S2CID  11550625 . Получено 27 октября 2023 г. .
  • Киккава, Ушио (июнь 2019 г.) [ноябрь 2018 г.]. «История PKC: открытие, отмеченное неожиданными поворотами». IUBMB Life . 71 (6): 697–705. doi : 10.1002/iub.1963 .
На Викискладе есть медиафайлы по теме Форболы .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Phorbol&oldid=1246520593"