Патофизиология рассеянного склероза
Миелиновая оболочка здорового нейрона центральной нервной системы

Рассеянный склероз — это воспалительное демиелинизирующее заболевание ЦНС , при котором активированные иммунные клетки проникают в центральную нервную систему и вызывают воспаление , нейродегенерацию и повреждение тканей. Основная причина в настоящее время неизвестна. Текущие исследования в области невропатологии , нейроиммунологии , нейробиологии и нейровизуализации , а также клинической неврологии , подтверждают идею о том, что рассеянный склероз — это не одно заболевание, а скорее спектр. [1]

Существует три клинических фенотипа : рецидивирующе-ремиттирующий рассеянный склероз (РРРС) , характеризующийся периодами неврологического ухудшения, за которыми следуют ремиссии; вторично-прогрессирующий рассеянный склероз (ВПРС) , при котором наблюдается постепенное прогрессирование неврологической дисфункции с меньшим количеством рецидивов или без них; и первично-прогрессирующий рассеянный склероз (РС) , при котором неврологическое ухудшение наблюдается с самого начала.

Патофизиология — это слияние патологии с физиологией. Патология — это медицинская дисциплина, описывающая состояния, обычно наблюдаемые во время болезненного состояния; тогда как физиология — это биологическая дисциплина, описывающая процессы или механизмы, действующие в организме. Применительно к РС физиология относится к различным процессам, которые приводят к развитию поражений, а патология — к состоянию, связанному с поражениями.

Патология

Повреждение миелиновой оболочки при рассеянном склерозе

Рассеянный склероз можно патологически определить как наличие распределенных глиальных рубцов (или склероза ) в центральной нервной системе, распределенных во времени (DIT) и пространстве (DIS). [2] Золотым стандартом диагностики РС является патологическая корреляция, хотя, учитывая ее ограниченную доступность, обычно используются другие методы диагностики. [3] Склерозы, которые определяют заболевание, являются остатками предыдущих демиелинизирующих поражений в белом веществе ЦНС пациента ( энцефаломиелит ), демонстрируя особые характеристики, такие как сливная, а не перивенозная демиелинизация. [4]

Существует три фазы того, как неизвестное основное заболевание может вызвать повреждение при рассеянном склерозе:

  1. Неизвестный растворимый фактор (вырабатываемый Т-клетками CD8+ или В-клетками CD20+) создает токсичную среду, которая активирует микроглию. [5] [6]
  2. МРТ-аномальные области со скрытыми повреждениями появляются в мозге и позвоночнике (NAWM, NAGM, DAWM). Присутствуют некоторые кластеры активированной микроглии , аксональная транссекция и дегенерация миелина. [7] [8] [9]
  3. Возникают утечки в гематоэнцефалическом барьере и проникают иммунные клетки, вызывая демиелинизацию [10] и разрушение аксонов [11] .

Рассеянный склероз отличается от других идиопатических воспалительных демиелинизирующих заболеваний своими сливающимися субпиальными кортикальными поражениями. Эти типы поражений являются наиболее специфичными для рассеянного склероза, поскольку присутствуют исключительно у пациентов с рассеянным склерозом, хотя в настоящее время их можно обнаружить только при аутопсии. [12]

Большинство признаков РС возникают внутри белого вещества, а поражения появляются в основном в перивентрикулярном распределении (группируются вокруг желудочков мозга). Помимо демиелинизации белого вещества , могут быть затронуты кора и глубокие ядра серого вещества (ГМ), а также диффузное повреждение NAWM. [13] Атрофия ГМ не зависит от классических поражений РС и связана с физической инвалидностью, утомляемостью и когнитивными нарушениями при РС [14]

В тканях ЦНС пациентов с рассеянным склерозом присутствуют по меньшей мере пять характеристик: воспаление за пределами классических поражений белого вещества, интратекальная продукция Ig с олигоклональными полосами , среда, способствующая персистенции иммунных клеток, и нарушение гематоэнцефалического барьера за пределами активных поражений. [15] Рубцы , давшие название этому состоянию, образуются в результате заживления астроцитами старых поражений. [16] Рассеянный склероз активен даже в периоды ремиссии. [17]

Менингеальные третичные лимфоидные структуры

Фолликулоподобные агрегаты в мозговых оболочках образуются только при вторичном прогрессирующем рассеянном склерозе [18] и коррелируют со степенью субпиальной кортикальной демиелинизации и атрофии мозга, что позволяет предположить, что они могут способствовать развитию кортикальной патологии при SPMS [18].

Эти эктопические лимфоидные фолликулы состоят в основном из В-клеток, инфицированных вирусом Эпштейна-Барр . [19]

Паттерны демиелинизации

В мозговых тканях пациента были выявлены четыре различных типа повреждений. Исходный отчет [ требуется ссылка ] предполагает, что может быть несколько типов РС с различными иммунными причинами, и что РС может быть семейством из нескольких заболеваний. Хотя изначально для классификации поражений пациента требовалась биопсия, с 2012 года их можно классифицировать с помощью анализа крови [20], ища антитела против 7 липидов, три из которых являются производными холестерина [21]. Считается, что кристаллы холестерина как ухудшают восстановление миелина, так и усугубляют воспаление. [22] [23]

Считается, что они могут коррелировать с различиями в типе заболевания и прогнозе, а также, возможно, с различными ответами на лечение. В любом случае, понимание характера поражения может предоставить информацию о различиях в заболевании между людьми и позволить врачам принимать более эффективные решения о лечении. [ необходима цитата ]

По словам одного из исследователей, участвовавших в оригинальном исследовании, «Два паттерна (I и II) показали близкое сходство с аутоиммунным энцефаломиелитом, опосредованным Т-клетками или Т-клетками плюс антитела, соответственно. Другие паттерны (III и IV) в значительной степени указывали на первичную дистрофию олигодендроцитов, напоминающую демиелинизацию, вызванную вирусом или токсином, а не аутоиммунитет».

Четыре выявленных шаблона: [24]

Модель I
В рубце присутствуют Т-клетки и макрофаги вокруг кровеносных сосудов, с сохранением олигодендроцитов , но без признаков активации системы комплемента . [25]
Модель II
В рубце присутствуют Т-клетки и макрофаги вокруг кровеносных сосудов, с сохранением олигодендроцитов, как и прежде, но также можно обнаружить признаки активации системы комплемента . [26] Эта картина считается похожей на повреждение, наблюдаемое при NMO, хотя повреждение AQP4 не появляется при поражениях рассеянного склероза II типа [27]. Тем не менее, сообщалось, что образец II реагирует на плазмаферез , [28] что указывает на наличие чего-то патогенного в сыворотке крови.
Инфильтрация системы комплемента в этих случаях превращает этот паттерн в кандидата для исследования аутоиммунных связей, таких как анти- Kir4.1 , [29] анти- Anoctamin-2 [30] или анти-MOG-опосредованный РС [31]. Что касается последней возможности, исследования обнаружили антитела против MOG у некоторых пациентов с РС типа II. [32]
Патогенные Т-клетки II типа, как было показано, отличаются от других [33] [34]. Функциональная характеристика показывает, что Т-клетки, высвобождающие цитокины Th2 и помогающие В-клеткам, доминируют в инфильтрате Т-клеток при поражениях мозга II типа. [33]
Модель III
Рубцы диффузные с воспалением, дистальной олигодендроглиопатией, активацией микроглии и потерей миелин-ассоциированного гликопротеина (MAG). Это считается атипичным и перекрытием между РС и концентрическим склерозом Бало . Рубцы не окружают кровеносные сосуды, и вокруг сосудов появляется ободок сохраненного миелина. Имеются доказательства частичной ремиелинизации и апоптоза олигодендроцитов. Сначала некоторые исследователи думали, что это ранняя стадия эволюции других моделей. [35] [36] В последнее время считается, что это представляет собой ишемическое повреждение с отсутствием олигоклональных полос в цереброспинальной жидкости, связанное с патогенезом концентрического склероза Бало . [37]
Модель IV
Рубец имеет четкие границы и дегенерацию олигодендроцитов , с ободом из нормально выглядящего белого вещества . В центре рубца наблюдается отсутствие олигодендроцитов. Нет активации комплемента или потери MAG.

Эти различия заметны только при ранних поражениях [38] , и гетерогенность была спорной в течение некоторого времени, поскольку некоторые исследовательские группы считали, что эти четыре модели могут быть следствием возраста поражений. [39] Тем не менее, после некоторых дебатов среди исследовательских групп, модель четырех моделей была принята, и исключительный случай, обнаруженный Принеасом, был классифицирован как NMO [40] [41]

Для некоторых исследовательских групп это означает, что РС является иммунопатогенетически гетерогенным заболеванием. Последняя гипотеза дополнительно подтверждается недавним исследованием, которое продемонстрировало значительные различия в обычных результатах анализа спинномозговой жидкости между пациентами с поражениями типа I и пациентами с поражениями не типа I, включая отсутствие ограниченных СМЖ олигоклональных полос у большинства пациентов с типами II и III. [42] Наконец, у некоторых ранее диагностированных пациентов с РС типа II впоследствии был обнаружен энцефаломиелит, связанный с MOG-IgG, что позволяет предположить, что как текущие клинико-рентгенологические диагностические критерии для РС, так и гистопатологические критерии для РС могут быть недостаточно специфичными. На это уже указывали предыдущие исследования, которые обнаружили относительно высокий уровень ложных диагнозов РС среди пациентов с расстройствами спектра нейромиелита оптического, положительными по AQP4-IgG, или энцефаломиелитом MOG. В настоящее время антитела к липидам и пептидам в сыворотке, обнаруженные с помощью микрочипов , могут использоваться в качестве маркеров патологического подтипа, полученного при биопсии мозга. [43]

Другим достижением в этой области является открытие того, что некоторые поражения представляют собой митохондриальные дефекты, которые могут различать типы поражений. [44]

Физиология рассеянного склероза

При рассеянном склерозе воспаление, демиелинизация и нейродегенерация наблюдаются вместе. Некоторые клинические испытания показали, что воспаление вызывает как рецидивы, так и демиелинизацию, и что нейродегенерация (аксональная перерезка) не зависит от воспаления, вызывает накопительную инвалидность и прогрессирует даже тогда, когда воспаление и демиелинизация задерживаются. [45] Кажется, что нейродегенерация вызывается поврежденными митохондриями , которые в свою очередь происходят из активированной микроглии . [46]

В настоящее время неизвестно, какова первичная причина РС; если РС является гетерогенным заболеванием, процесс развития поражения не будет уникальным. В частности, некоторые пациенты с ППРС, имеющие особое клиническое течение, называемое быстро прогрессирующим рассеянным склерозом, могут иметь особую генетическую причину [47] и другой процесс развития.

В мозге появляются несколько типов повреждений: нормально выглядящее белое вещество (NAWM) и характерные поражения . Изменения в NAWM включают аксональное повреждение без демиелинизации, слабовыраженное воспаление и активацию микроглии и астроцитов [48]

Развитие поражений при рассеянном склерозе

Иллюстрация четырех различных типов глиальных клеток, обнаруженных в центральной нервной системе: эпендимальные клетки, астроциты, микроглиальные клетки и олигодендроциты.

Очаги РС развиваются внутри областей NAWM. Их форма зависит от их активности [49]

Наиболее приемлемая последовательность событий — сначала появление NAWM, затем так называемые предактивные поражения с активированной микроглией и, наконец, разрушение ГЭБ ( гематоэнцефалического барьера ), что позволяет Т-клеткам проникнуть в ЦНС. Это знаменует начало аутоиммунной атаки, которая разрушает миелин в активных поражениях. [50] Когда атака разрешается, астроциты формируют характерный глиальный рубец .

Текущие модели можно разделить на две категории: изнутри-наружу и снаружи-внутрь . В первой из них предполагается, что проблема в клетках ЦНС вызывает иммунный ответ, который разрушает миелин и впоследствии разрушает ГЭБ. Во второй внешний фактор вызывает утечки ГЭБ, проникает в ЦНС и разрушает миелин и аксоны. [51] Каким бы ни было основное состояние рассеянного склероза, похоже, что повреждение вызвано неизвестным растворимым фактором в СМЖ, потенциально вырабатываемым в менингеальных областях; этот фактор может диффундировать в кортикальную паренхиму и разрушать миелин либо напрямую, либо косвенно через активацию микроглии. [12]

Эволюция преактивного поражения связана с реактивностью микроглии . Повышенная экспрессия провоспалительных маркеров клеточной поверхности наблюдалась в NAWM и «начальных» поражениях, что соответствует так называемой потере гомеостатического равновесия микроглии. [52]

Некоторые авторы сообщают об активном формировании поражений до разрушения ГЭБ; [53] другие указывают на адипсин как на фактор разрушения. [54]

Поражения при РС в основном обусловлены Т-клетками . Недавно было обнаружено, что В-клетки также вовлечены. [55]

Нарушение гематоэнцефалического барьера

Гематоэнцефалический барьер ( ГЭБ ) — это защитный барьер, который препятствует проникновению инородного материала в нервную систему. Разрушение ГЭБ — это момент, в который происходит проникновение через барьер лимфоцитов, и это считается одной из ранних проблем при поражениях рассеянного склероза. [56]

ГЭБ состоит из эндотелиальных клеток , которые выстилают стенки кровеносных сосудов центральной нервной системы. По сравнению с нормальными эндотелиальными клетками, клетки, выстилающие ГЭБ, соединены окклюдином и клаудином, которые образуют плотные соединения , чтобы создать барьер для более крупных молекул, таких как белки. Чтобы пройти, молекулы должны быть захвачены транспортными белками или должно произойти изменение проницаемости ГЭБ, например, взаимодействие с ассоциированными адаптерными белками, такими как ZO-1, ZO-2 и ZO-3. [57]

ГЭБ нарушается из-за активного привлечения лимфоцитов и моноцитов и их миграции через барьер. Высвобождение хемокинов позволяет активировать молекулы адгезии на лимфоцитах и ​​моноцитах, что приводит к взаимодействию с эндотелиальными клетками ГЭБ, которые затем активируют экспрессию матриксных металлопротеиназ для разрушения барьера. [57] Это приводит к нарушению ГЭБ, вызывая увеличение проницаемости барьера из-за деградации плотных контактов, которые поддерживают целостность барьера. Индуцирование образования плотных контактов может восстановить целостность ГЭБ и снизить его проницаемость, что может быть использовано для уменьшения ущерба, вызванного миграцией лимфоцитов и моноцитов через барьер, поскольку восстановленная целостность ограничит их движение. [58]

После разрушения барьера могут появиться симптомы, такие как отек . Активация макрофагов и лимфоцитов и их миграция через барьер может привести к прямым атакам на миелиновые оболочки в центральной нервной системе, что приводит к характерному событию демиелинизации, наблюдаемому при рассеянном склерозе. [59] После того, как произошла демиелинизация, деградированные компоненты миелиновой оболочки, такие как основные белки миелина и гликопротеины миелиновых олигодендроцитов , затем используются в качестве идентификационных факторов для облегчения дальнейшей иммунной активности на миелиновых оболочках. Дальнейшая активация цитокинов также индуцируется активностью макрофагов и лимфоцитов, способствуя воспалительной активности, а также продолжающейся активации белков, таких как матричные металлопротеиназы, которые оказывают пагубное воздействие на целостность ГЭБ. [60]

Недавно было обнаружено, что повреждение ГЭБ происходит даже в неконтрастных очагах. [61] РС имеет важный сосудистый компонент. [62]

Посмертное исследование BBB

Посмертные исследования ГЭБ, особенно сосудистого эндотелия, показывают иммунологические аномалии. Микрососуды в перибляшечных областях коэкспрессировали HLA-DR и VCAM-1, некоторые другие HLA-DR и рецептор активатора плазминогена урокиназы, а другие HLA-DR и ICAM-1. [63]

В естественных условияхВВВ

Поврежденное белое вещество известно как «нормально выглядящее белое вещество» (NAWM) и именно там появляются поражения. [10] Эти поражения образуются в NAWM до разрушения гематоэнцефалического барьера. [64]

ГЭБ может быть разрушен центростремительно (наиболее нормальный вариант) или центробежно. [65] Было предложено несколько возможных биохимических разрушителей. Некоторые гипотезы о том, как нарушается ГЭБ, вращаются вокруг присутствия в крови соединений, которые могут взаимодействовать с сосудами только в областях NAWM. Проницаемость двух цитокинов , интерлейкина 15 и ЛПС , может быть связана с разрушением ГЭБ. [66] Разрушение отвечает за инфильтрацию моноцитов и воспаление в мозге. [67] Миграция моноцитов и опосредованное LFA-1 прикрепление к микрососудистому эндотелию мозга регулируются SDF-1альфа через Lyn киназу . [68]

Используя наночастицы железа, можно обнаружить участие макрофагов в разрушении ГЭБ. [69] Особую роль играют матриксные металлопротеиназы . Они увеличивают проницаемость Т-клеток ГЭБ, особенно в случае ММП-9 [60] и предположительно связаны с механизмом действия интерферонов. [70]

Является ли дисфункция ГЭБ причиной или следствием рассеянного склероза [71], является спорным вопросом, поскольку активированные Т-клетки могут пересекать здоровый ГЭБ, когда они экспрессируют адгезионные белки. [72] Кроме того, активированные Т-клетки могут пересекать здоровый ГЭБ, когда они экспрессируют адгезионные белки. [72] (Молекулы адгезии также могут играть роль в воспалении [73] ) В частности, одним из этих вовлеченных белков адгезии является ALCAM (активированная молекула адгезии лейкоцитарных клеток, также называемая CD166 ), и изучается в качестве терапевтической мишени. [74] Другим вовлеченным белком является CXCL12 , [75] который также обнаруживается в биопсиях мозга воспалительных элементов, [76] и который может быть связан с поведением CXCL13 при терапии метилпреднизолоном . [77] Были предложены некоторые молекулярные биохимические модели рецидивов. [78]

Обычно усиление гадолинием используется для демонстрации нарушения ГЭБ на МРТ. [79] Аномальные плотные контакты присутствуют как при SPMS, так и при PPMS. Они появляются в активных поражениях белого вещества и в сером веществе при SPMS. Они сохраняются в неактивных поражениях, особенно при PPMS. [80]

Дефицит мочевой кислоты был вовлечен в этот процесс. Мочевая кислота, добавленная в физиологических концентрациях (т.е. достигающая нормальных концентраций), оказывает терапевтическое действие при РС, предотвращая разрушение ГЭБ посредством инактивации пероксинитрита . [81] Низкий уровень мочевой кислоты, обнаруженный у людей с РС, явно является причиной, а не следствием повреждения тканей в поражениях белого вещества, [82] , но не в поражениях серого вещества. [83] Уровень мочевой кислоты ниже во время рецидивов. [84]

Предполагаемые причины

Неизвестно, что вызывает рассеянный склероз. Несколько проблем появляются вместе с поражениями белого вещества, такими как корковые поражения и нормально выглядящие ткани. Было предложено несколько теорий для объяснения этого.

Некоторые области, которые кажутся нормальными при обычной МРТ, выглядят ненормальными при специальной МРТ, например, при переносе намагниченности MTR-MRI. Они называются Нормально выглядящим белым веществом (NAWM) и Нормально выглядящим серым веществом (NAGM). Причина, по которой нормально выглядящие области появляются в мозге, неизвестна, но кажется очевидным, что они появляются в основном в желудочках и что они предсказывают течение заболевания. [85]

Учитывая, что очаги рассеянного склероза начинаются внутри областей NAWM, ожидается, что эти области вызваны тем же основным состоянием, которое вызывает поражения, и, следовательно, конечным основным состоянием рассеянного склероза, каким бы оно ни было. [86] Исторически было представлено несколько теорий о том, как появляются эти области:

Аутоиммунные теории

Поиск аутоантигена занял много времени, но, по крайней мере, один из них был зарегистрирован. Это фермент GDP-L-фукозасинтаза . [87] [88]

Эта теория также может частично объяснить, почему некоторые пациенты сообщают об улучшении состояния при соблюдении диеты.

HERV-ы

Человеческие эндогенные ретровирусы (HERV) были зарегистрированы при РС в течение нескольких лет. Фактически, одно из семейств, Human Endogenous Retrovirus-W, было впервые обнаружено при изучении пациентов с РС.

Недавние исследования 2019 года указывают на один из вирусов HERV-W (pHEV-W), и в частности на один из белков вирусного капсида , который, как было обнаружено, активирует микроглию in vitro. Активированная микроглия, в свою очередь, вызывает демиелинизацию. [89] Некоторые взаимодействия между вирусом Эпштейна-Барр и HERV могут быть триггером реакций микроглии при РС. [90] Подтверждая это исследование, моноклональное антитело против вирусного капсида ( Темелимаб ) показало хорошие результаты в испытаниях в фазе IIb. [91]

  • Венозная патология ассоциируется с рассеянным склерозом уже более века. Патолог Георг Эдуард Риндфляйш в 1863 году отметил, что поражения, связанные с воспалением, распределяются вокруг вен. [92] Некоторые другие авторы, такие как Трейси Патнэм [93], указывали на венозную обструкцию.
  • Механический поток: Позже фокус переместился на более мягкие гемодинамические нарушения, которые проявлялись в предшествующих изменениях в подкорковом сером веществе [86] и в черной субстанции. [94] Однако такие сообщения о «гемодинамической причине РС» не являются универсальными и, возможно, даже не распространенными. В настоящее время доказательства в основном анекдотичны, и у некоторых пациентов с РС нет проблем с кровотоком. Возможно, сосудистые проблемы могут быть отягчающим фактором, как и многие другие при РС. Действительно, исследования, демонстрируя пациентов без гемодинамических проблем, на самом деле доказывают, что это не единственная причина РС.
  • Эндотелий: Другие теории указывают на возможную первичную эндотелиальную дисфункцию. [95] Важность сосудистого нарушения в патогенезе РС также была независимо подтверждена с помощью семитесла МРТ . [96] Сообщается, что ряд исследований предоставил доказательства сосудистой окклюзии при РС, что предполагает возможность первичного сосудистого повреждения в очагах РС или, по крайней мере, что они иногда коррелируют. [97]
  • Венозная недостаточность: некоторые морфологически особые поражения продолговатого мозга (клиновидные) также связаны с венозной недостаточностью. [98]
  • Инфекция ГЭБ: также было отмечено, что некоторые инфекционные агенты с положительной корреляцией с РС, особенно Chlamydia pneumoniae , могут вызывать проблемы со стенками вен и артерий [99]
  • CCSVI: Термин «хроническая цереброспинальная венозная недостаточность» был придуман в 2008 году Паоло Дзамбони, который описал ее у пациентов с рассеянным склерозом. Вместо внутричерепных венозных проблем он описал экстракраниальные закупорки и заявил, что расположение этих закупорок, по-видимому, влияет на клиническое течение заболевания. [100] По словам Дзамбони, CCSVI обладает высокой чувствительностью и специфичностью, отличающими здоровых людей от людей с рассеянным склерозом . [101] Результаты Дзамбони подверглись критике, поскольку некоторые из его исследований не были слепыми и их необходимо подтвердить дальнейшими исследованиями. [100] [101] По состоянию на 2010 год [обновлять]эта теория считается по крайней мере обоснованной [102]
  • Более подробные доказательства корреляции между местом и типом визуализированных венозных мальформаций и зарегистрированными симптомами рассеянного склероза у тех же пациентов были опубликованы в 2010 году. [103]
  • Гемодинамические проблемы были обнаружены в кровотоке у пациентов с рассеянным склерозом с помощью допплерографии [104], первоначально с использованием транскраниальной цветовой дуплексной сонографии (TCCS), что указывает на связь с сосудистым заболеванием, называемым хронической цереброспинальной венозной недостаточностью (CCSVI). [105] [106] В 2010 году были получены противоречивые результаты при оценке связи между рассеянным склерозом и CCSVI. [107] [108] [109] [110] но важно отметить, что среди слепых исследований появились положительные результаты.
  • Поток спинномозговой жидкости: Другие теории фокусируются на возможной роли нарушения потока спинномозговой жидкости . [111] Эта теория может частично согласовываться с предыдущей. [112] В настоящее время проведено небольшое исследование с 8 участниками [113]

Состав СМЖ: Kir4.1 и Anoctamin-2

Независимо от того, какое первичное состояние лежит в основе, ожидается, что это растворимый фактор в СМЖ, [12] возможно, неизвестный цитокин или церамид , или их комбинация. Также могут быть вовлечены В-клетки и микроглия. [114] [115] В частности, известно, что В-клетки пациентов с РС секретируют неизвестный токсин против олигодендроцитов [116]

Несколько раз сообщалось, что СМЖ некоторых пациентов с рассеянным склерозом может повреждать миелин в культуре [117] [118] [119] [120] [121] и мышах [122] [123] и церамиды были недавно введены в стадию. [124] Какова бы ни была проблема, она вызывает апоптоз нейронов, уважающих астроциты [125]

В 2012 году сообщалось, что у подгруппы пациентов с рассеянным склерозом имеется серопозитивный статус анти- Kir4.1 [126] , который может составлять до 47% случаев рассеянного склероза, и это исследование было воспроизведено по крайней мере двумя другими группами. [127] [128]

В 2016 году аналогичная связь была зарегистрирована для анти- Аноктамина -2 [129]

Если существование любого из этих подвидов РС будет подтверждено, ситуация будет аналогична той, что произошла с болезнью Девика и аквапорином-4 [ необходима ссылка ] . РС можно было бы считать гетерогенным состоянием , или для этих случаев будет определена новая медицинская единица.

Первичные теории нейродегенерации

Некоторые авторы предлагают первичный нейродегенеративный фактор. Возможно, самый сильный аргумент в поддержку этой теории исходит из сравнения с NMO. Хотя аутоиммунная демиелинизация сильна, аксоны сохраняются, показывая, что стандартная модель первичной демиелинизации не может быть выполнена. [130] Теория транссинаптической дегенерации совместима с другими моделями, основанными на биохимии СМЖ. [131]

Другие предполагают, что первичным нарушением является стресс олигодендроцитов, который активирует микроглию, создавая области NAWM [132] , а другие предполагают, что пока неизвестный внутренний триггер ЦНС вызывает активацию и кластеризацию микроглии, что, как они указывают, может быть опять же аксональным повреждением или стрессом олигодендроцитов. [133]

Наконец, другие авторы указывают на корковую патологию, которая начинается в наружном слое мозга ( пиальная поверхность ) и прогрессирует, распространяясь на внутренние слои мозга [134]

Генетические причины

Если, как и ожидалось, РС является гетерогенным заболеванием, и процесс развития поражения не будет уникальным. В частности, у некоторых пациентов с ППРС был обнаружен особый генетический вариант, называемый быстро прогрессирующим рассеянным склерозом [47], который будет вести себя иначе, чем здесь объясняется.

Это вызвано мутацией внутри гена NR1H3 , заменой аргинина на глутамин в позиции p.Arg415Gln, в области, кодирующей белок LXRA .

Биомаркеры

Основное: Биомаркеры рассеянного склероза

Несколько биомаркеров для диагностики, развития болезни и ответа на лекарства (текущие или ожидаемые) находятся в стадии исследования. Хотя большинство из них все еще находятся в стадии исследования, некоторые из них уже хорошо известны:

  • Олигоклональные полосы : Они представляют белки, которые находятся в ЦНС или в крови. Те, которые находятся в ЦНС, но не в крови, предполагают диагноз РС.
  • MRZ-реакция: полиспецифический противовирусный иммунный ответ против вирусов кори , краснухи и опоясывающего лишая, обнаруженный в 1992 году. [135] В некоторых отчетах MRZR показал более низкую чувствительность, чем OCB (70% против 100%), но более высокую специфичность (69% против 92%) для РС. [135]
  • свободные легкие цепи (FLC). Несколько авторов сообщили, что они сопоставимы или даже лучше, чем олигоклональные полосы. [136]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Голан, Даниэль; Стаун-Рам, Элсебет; Миллер, Ариэль (2016). «Смена парадигм при рассеянном склерозе». Current Opinion in Neurology . 29 (3): 354– 361. doi :10.1097/WCO.00000000000000324. PMID  27070218. S2CID  20562972.
  2. ^ Dutta R, Trapp BD (июнь 2006 г.). «Патология и определение рассеянного склероза». Rev Prat . 56 (12): 1293– 8. PMID  16948216.
  3. ^ Fakhredin RB, Saade C, Kerek R, El-Jamal L, Khoury SJ, El-Merhi F (27 июля 2016 г.). «Визуализация при рассеянном склерозе: новый взгляд на поражения». J. Med. Imaging Radiat. Oncol . 60 (5): 577– 586. doi : 10.1111/1754-9485.12498 . PMID  27464473. S2CID  5005413.
  4. ^ Young NP, Weinshenker BG, Parisi JE, Scheithauer B, Giannini C, Roemer SF, Thomsen KM, Mandrekar JN, Erickson BJ, Lucchinetti CF (2010). «Перивенная демиелинизация: связь с клинически определенным острым рассеянным энцефаломиелитом и сравнение с патологически подтвержденным рассеянным склерозом». Brain . 133 (2): 333– 348. doi :10.1093/brain/awp321. PMC 2822631 . PMID  20129932. 
  5. ^ Лассман Х (март 2019). «Изменение концепций в невропатологии приобретенных демиелинизирующих расстройств центральной нервной системы». Curr Opin Neurol . 32 (3): 313– 319. doi :10.1097/WCO.00000000000000685. PMID  30893100. S2CID  84841404.
  6. ^ Лассман Х (2019). «Патогенетические механизмы, связанные с различными клиническими курсами рассеянного склероза». Front Immunol . 9 : 3116. doi : 10.3389 /fimmu.2018.03116 . PMC 6335289. PMID  30687321. 
  7. ^ van der Valk P, Amor S (2009). «Преактивные поражения при рассеянном склерозе». Curr Opin Neurol . 22 (3): 207– 13. doi :10.1097/WCO.0b013e32832b4c76. PMID  19417567. S2CID  46351467.
  8. ^ Bsibsi M, Holtman IR, Gerritsen WH, Eggen BJ, Boddeke E, van der Valk P, van Noort JM, Amor S (2013). «Альфа-B-кристаллин вызывает иммунорегуляторный и противовирусный микроглиальный ответ в очагах преактивного рассеянного склероза». J Neuropathol Exp Neurol . 72 (10): 970– 9. doi : 10.1097/NEN.0b013e3182a776bf . PMID  24042199.
  9. ^ Онтанеда и др. (ноябрь 2014 г.). «Определение начала повреждения при рассеянном склерозе: последовательное исследование DTI». J Neuroimaging . 24 (6): 569– 76. doi :10.1111/jon.12082. PMC 4221810 . PMID  25370339. 
  10. ^ ab Goodkin DE, Rooney WD, Sloan R, et al. (декабрь 1998 г.). «Серийное исследование новых поражений рассеянного склероза и белого вещества, из которого они возникают». Neurology . 51 (6): 1689– 97. doi :10.1212/wnl.51.6.1689. PMID  9855524. S2CID  21375563. Архивировано из оригинала 22.05.2008 . Получено 28.09.2008 .
  11. ^ Tallantyre EC, Bø L, Al-Rawashdeh O, Owens T, Polman CH, Lowe JS, Evangelou N (апрель 2010 г.). «Клинико-патологические доказательства того, что аксональная потеря лежит в основе инвалидности при прогрессирующем рассеянном склерозе». Mult Scler . 16 (4): 406– 411. doi :10.1177/1352458510364992. PMID  20215480. S2CID  8176814.
  12. ^ abc Lassmann Hans (2014). «Рассеянный склероз: Уроки молекулярной нейропатологии». Experimental Neurology . 262 : 2– 7. doi : 10.1016/j.expneurol.2013.12.003. PMID  24342027. S2CID  25337149.
  13. ^ Lassmann H, Brück W, Lucchinetti CF (апрель 2007 г.). «Иммунопатология рассеянного склероза: обзор». Brain Pathol . 17 (2): 210– 8. doi : 10.1111 /j.1750-3639.2007.00064.x . PMC 8095582. PMID  17388952. S2CID  20047423. 
  14. ^ Pirko I, Lucchinetti CF, Sriram S, Bakshi R (февраль 2007 г.). «Вовлечение серого вещества в рассеянный склероз». Neurology . 68 (9): 634– 42. doi :10.1212/01.wnl.0000250267.85698.7a. PMID  17325269. S2CID  40321377.
  15. ^ Meinl E, Krumbholz M, Derfuss T, Junker A, Hohlfeld R (ноябрь 2008 г.). «Компартментализация воспаления в ЦНС: основной механизм, приводящий к прогрессирующему рассеянному склерозу». J Neurol Sci . 274 ( 1– 2): 42– 4. doi :10.1016/j.jns.2008.06.032. PMID  18715571. S2CID  34995402.
  16. ^ Brosnan CF, Raine CS (2013). «Астроциты при рассеянном склерозе снова». Glia . 61 (4): 453– 465. doi :10.1002/glia.22443. PMID  23322421. S2CID  43783397.
  17. ^ Киров И, Патил В, Бабб Дж, Русинек Х, Герберт Дж, Гонен О (июнь 2009 г.). «МР-спектроскопия указывает на диффузную активность рассеянного склероза во время ремиссии». J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry . 80 (12): 1330– 6. doi :10.1136/jnnp.2009.176263. PMC 2900785 . PMID  19546105. 
  18. ^ ab Shinji Oki (март 2018). «Новые механизмы хронического воспаления при вторичном прогрессирующем рассеянном склерозе». Neuroimmunology . 9 (S1): 13– 19. doi : 10.1111/cen3.12437 .
  19. ^ Серафини Б, Розикарелли Б, Франчиотта Д, Мальоцци Р, Рейнольдс Р, Чинкве П, Андреони Л, Триведи П, Салветти М, Фаджиони А, Алоизи Ф (ноябрь 2007 г.). «Дисрегуляция вирусной инфекции Эпштейна-Барра в головном мозге при рассеянном склерозе». Журнал экспериментальной медицины . 204 (12): 2899–2912 . doi :10.1084/jem.20071030. ПМК 2118531 . ПМИД  17984305. 
  20. ^ Ф. Кинтана и др., Специфические паттерны сывороточных антител, обнаруженные с помощью антигенных матриц, связаны с развитием рассеянного склероза у детей, Неврология, 2012. Свободно доступно по адресу [1] Архивировано 06.06.2022 на Wayback Machine
  21. ^ Использование клинической ценности биомаркеров при рассеянном склерозе, Международный журнал по лечению рассеянного склероза, июнь 2012 г. [2]
  22. ^ Chen Y, Popko B (2018). «Кристаллы холестерина препятствуют восстановлению нервов». Science . 359 (6376): 635– 636. Bibcode :2018Sci...359..635C. doi :10.1126/science.aar7369. PMID  29439228. S2CID  3257111.
  23. ^ Cantuti-Castelvetri L, Fitzner D, Bosch-Queralt M, Weil MT, Su M, Sen P, Ruhwedel T, Mitkovski M, Trendelenburg G, Lütjohann D, Möbius W, Simons M (2018). «Дефектный клиренс холестерина ограничивает ремиелинизацию в стареющей центральной нервной системе». Science . 359 (6376): 684– 688. Bibcode :2018Sci...359..684C. doi : 10.1126/science.aan4183 . hdl :21.11116/0000-0000-2F49-B. PMID  29301957.
  24. ^ Lucchinetti CF, Brück W, Rodriguez M, Lassmann H (июль 1996 г.). «Отчетливые закономерности патологии рассеянного склероза указывают на гетерогенность патогенеза». Brain Pathol . 6 (3): 259–74 . doi :10.1111/j.1750-3639.1996.tb00854.x. PMC 7161824. PMID  8864283 . 
  25. ^ Холмс, Ник (15 ноября 2001 г.). "Часть 1B Патология: Лекция 11 - Система комплемента". Архивировано из оригинала 9 января 2006 г. Получено 2006-05-10 .
  26. ^ Lucchinetti C, Brück W, Parisi J, Scheithauer B, Rodriguez M, Lassmann H (декабрь 1999 г.). «Количественный анализ олигодендроцитов в очагах рассеянного склероза — исследование 113 случаев». Brain . 122 (12): 2279– 2295. doi : 10.1093/brain/122.12.2279 . PMID  10581222.
  27. ^ Kale N, Pittock SJ, Lennon VA и др. (октябрь 2009 г.). «Патология рассеянного склероза гуморального типа II, не связанная с оптическим нейромиелитом IgG». Arch Neurol . 66 (10): 1298– 9. doi :10.1001/archneurol.2009.199. PMC 2767176. PMID  19822791 . 
  28. ^ Wilner AN, Goodman (март 2000 г.). «У некоторых пациентов с рассеянным склерозом наблюдается «драматическая» реакция на плазмаферез». Neurology Reviews . 8 (3). Архивировано из оригинала 2001-02-23 . Получено 2006-05-05 .
  29. ^ Шривастава, Раджниш; Аслам, Мухаммад; Каллури, Судхакар Редди; Ширмер, Лукас; Бак, Доротея; Такенберг, Бьёрн; Ротхаммер, Вайт; Чан, Эндрю; Голд, Ральф; Бертель, Ахим; Беннетт, Джеффри Л.; Корн, Томас; Хеммер, Бернхард (2012). «Канал калия KIR4.1 как иммунная цель при рассеянном склерозе». New England Journal of Medicine . 367 (2): 115– 23. doi :10.1056/NEJMoa1110740. PMC 5131800. PMID  22784115 . 
  30. ^ Айоглу, Бурджу; Мициос, Николай; Кокум, Ингрид; Хадеми, Мохсен; Зандиан, Араш; Сьёберг, Рональд; Форсстрём, Бьёрн; Бреденберг, Йохан; Лима Бомфим, Изаура; Холмгрен, Эрик; Грёнлунд, Ганс; Геррейру-Какайс, Андре Ортлиб; Абдельмагид, Нада; Улен, Матиас; Уотербур, Тим; Альфредссон, Ларс; Малдер, Ян; Швенк, Йохен М.; Олссон, Томас; Нильссон, Питер (2016). «Аноктамин 2 идентифицирован как аутоиммунная мишень при рассеянном склерозе». Труды Национальной академии наук . 113 (8): 2188– 2193. Bibcode : 2016PNAS..113.2188A. doi : 10.1073 /pnas.1518553113 . PMC 4776531. PMID  26862169. 
  31. ^ Спадаро Мелания; и др. (2015). «Гистопатология и клиническое течение энцефаломиелита, связанного с антителами к MOG». Annals of Clinical and Translational Neurology . 2 (3): 295–301 . doi :10.1002/acn3.164. PMC 4369279. PMID 25815356  . 
  32. ^ Jarius S, Metz I, König FB, Ruprecht K, Reindl M, Paul F, Brück W, Wildemann B (11 февраля 2016 г.). «Скрининг на MOG-IgG и 27 других антиглиальных и антинейрональных аутоантител при рассеянном склерозе типа II и результаты биопсии мозга в случае с положительным результатом на MOG-IgG». Mult Scler . 22 (12): 1541– 1549. doi : 10.1177/1352458515622986. PMID  26869529. S2CID  1387384.
  33. ^ ab Planas Raquel; et al. (2015). «Центральная роль лимфоцитов Th2/Tc2 в поражениях рассеянного склероза II типа». Annals of Clinical and Translational Neurology . 2 (9): 875– 893. doi :10.1002 / acn3.218. PMC 4574806. PMID  26401510. 
  34. ^ Antel JP, Ludwin SK, Bar-Or A (2015). «Секвенирование иммунопатологической гетерогенности при рассеянном склерозе». Annals of Clinical and Translational Neurology . 2 (9): 873– 874. doi :10.1002/acn3.230. PMC 4574805. PMID  26401509 . 
  35. ^ Barnett MH, Prineas JW (апрель 2004 г.). «Рецидивирующий и ремиттирующий рассеянный склероз: патология вновь формирующегося поражения» (PDF) . Annals of Neurology . 55 (4): 458– 68. doi :10.1002/ana.20016. PMID  15048884. S2CID  5659495. Архивировано из оригинала (PDF) 29.10.2013 . Получено 28.10.2009 .
  36. ^ Марик, К.; Фелтс, ПА; Бауэр, Дж.; Лассманн, Х.; Смит, К.Дж. (2007). «Генезис поражений у подгруппы пациентов с рассеянным склерозом: роль врожденного иммунитета?». Мозг . 130 (11): 2800–2815 . doi :10.1093/brain/awm236. PMC 2981817. PMID  17956913 . 
  37. ^ Hardy TA, Tobin WO, Lucchinetti CF (2016). «Изучение перекрытия между рассеянным склерозом, опухолевой демиелинизацией и концентрическим склерозом Бало». Multiple Sclerosis Journal . 22 (8): 986–992 . doi :10.1177/1352458516641776. PMID  27037180. S2CID  3810418.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  38. ^ Breij EC, Brink BP, Veerhuis R, et al. (2008). «Гомогенность активных демиелинизирующих поражений при установленном рассеянном склерозе». Annals of Neurology . 63 (1): 16– 25. doi :10.1002/ana.21311. PMID  18232012. S2CID  205340842.
  39. ^ Майкл Х. Барнетт; Джон В. Прайнес (2004). «Рецидивирующий и ремиттирующий рассеянный склероз: патология вновь формирующегося поражения» (PDF) . Annals of Neurology . 55 (1): 458– 468. doi :10.1002/ana.20016. PMID  15048884. S2CID  5659495.
  40. ^ Brück W, Popescu B, Lucchinetti CF, Markovic-Plese S, Gold R, Thal DR, Metz I (сентябрь 2012 г.). «Поражения нейромиелита оптического могут стать причиной дебатов о гетерогенности рассеянного склероза». Ann Neurol . 72 (3): 385–94 . doi :10.1002/ana.23621. PMID  23034911. S2CID  1662420.
  41. ^ Arnold P, Mojumder D, Detoledo J, Lucius R, Wilms H (февраль 2014 г.). «Патофизиологические процессы при рассеянном склерозе: фокус на факторе 2, связанном с ядерным фактором эритроида-2, и возникающих путях». Clin Pharmacol . 6 : 35–42 . doi : 10.2147/CPAA.S35033 . PMC 3938468. PMID  24591852 . 
  42. ^ Jarius S, König FB, Metz I, Ruprecht K, Paul F, Brück W, Wildemann B (29 августа 2017 г.). «Модель II и модель III РС — это сущности, отличные от модели I РС: доказательства из анализа спинномозговой жидкости». J Neuroinflammation . 14 (1): 171. doi : 10.1186/s12974-017-0929-z . PMC 5576197 . PMID  28851393. 
  43. ^ Quintana FJ, Farez MF, Viglietta V и др. (декабрь 2008 г.). «Микроматрицы антигенов идентифицируют уникальные сигнатуры сывороточных аутоантител при клинических и патологических подтипах рассеянного склероза». Proc Natl Acad Sci USA . 105 (48): 18889– 94. Bibcode : 2008PNAS..10518889Q. doi : 10.1073/pnas.0806310105 . PMC 2596207. PMID  19028871 . 
  44. ^ Махад Д., Зябрева И., Лассманн Х., Тернбулл Д. (2008). «Митохондриальные дефекты при острых поражениях рассеянного склероза». Мозг . 131 (Pt 7): 1722– 35. doi :10.1093/brain/awn105. PMC 2442422 . PMID  18515320. 
  45. ^ Coles AJ, Wing MG, Molyneux P, Paolillo A, Davie CM, Hale G и др. (1999). «Лечение моноклональными антителами раскрывает три механизма, лежащих в основе клинического течения рассеянного склероза». Ann Neurol . 46 (3): 296– 304. doi :10.1002/1531-8249(199909)46:3<296::AID-ANA4>3.0.CO;2-#. PMID  10482259. S2CID  13969069.
  46. ^ Witte ME, Mahad DJ, Lassmann H, Horssen J (2014). «Митохондриальная дисфункция способствует нейродегенерации при рассеянном склерозе». Trends in Molecular Medicine . 20 (3): 179– 187. doi :10.1016/j.molmed.2013.11.007. PMID  24369898.
  47. ^ ab Wang Zhe; et al. (2016). «Ядерный рецептор NR1H3 при семейном рассеянном склерозе». Neuron . 90 (5): 948– 954. doi :10.1016/j.neuron.2016.04.039. PMC 5092154 . PMID  27253448. 
  48. ^ Абдельхак А., Вебер М.С., Тумани Х. (2017). «Первичный прогрессирующий рассеянный склероз: собираем головоломку». Front . Neurol . 8 : 8–234 . doi : 10.3389/fneur.2017.00234 . PMC 5449443. PMID  28620346. 
  49. ^ Sivakolundu, Dinesh K.; Hansen, Madison R.; West, Kathryn L.; Wang, Yeqi; Stanley, Thomas; Wilson, Andrew; McCreary, Morgan; Turner, Monroe P.; Pinho, Marco C.; Newton, Braeden D.; Guo, Xiaohu; Rypma, Bart; Okuda, Darin T. (27 января 2019 г.). «Трехмерное фенотипирование поражений и физиологическая характеристика информируют о способности к ремиелинизации при рассеянном склерозе». Journal of Neuroimaging . 29 (5): 605– 614. doi : 10.1111/jon.12633. PMID  31148298. S2CID  171094100 – через Wiley Online Library.
  50. ^ Аллен IV, Маккуэйд S, Мирахур M, Невин G (2001). «Патологические аномалии в нормально выглядящем белом веществе при рассеянном склерозе». Neurological Sciences . 22 (2): 141– 144. doi :10.1007/s100720170012. PMID  11603615. S2CID  26091720.
  51. ^ Tsunoda I, Fujinami RS (2002). «Модели изнутри наружу и снаружи внутрь для демиелинизации, вызванной вирусом: повреждение аксонов, вызывающее демиелинизацию». Springer Semin Immunopathol . 24 (2): 105–25 . doi :10.1007/s00281-002-0105-z. PMC 7079941. PMID  12503060 . 
  52. ^ Zrzavy T, Hametner S, Wimmer I, Butovsky O, Weiner HL, Lassmann H (2017). «Потеря „гомеостатической“ микроглии и закономерности ее активации при активном рассеянном склерозе». Brain . 140 (7): 1900– 1913. doi :10.1093/brain/awx113. PMC 6057548 . PMID  28541408. 
  53. ^ Werring DJ, Brassat D, Droogan AG и др. (август 2000 г.). «Патогенез поражений и изменений нормального белого вещества при рассеянном склерозе: исследование с помощью серийной диффузионной МРТ». Brain . 123 (8): 1667–76 . doi :10.1093/brain/123.8.1667. PMID  10908196.
  54. ^ Шмид, Андреас; Хохберг, Александра; Бергхофф, Мартин; Шлегель, Ютта; Карраш, Томас; Капс, Манфред; Шеффлер, Андреас (2016). «Количественная оценка и регуляция адипсина в спинномозговой жидкости человека (СМЖ)». Клиническая эндокринология . 84 (2): 194–202 . doi :10.1111/cen.12856. PMID  26186410. S2CID  20283115.
  55. ^ Айрленд, Сара Дж.; Гузман, Алисса А.; Фроман, Эллиот М.; Монсон, Нэнси Л. (2016). «В-клетки пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом поддерживают нейроантигенспецифические ответы Th17». Журнал нейроиммунологии . 291 : 46–53 . doi :10.1016/j.jneuroim.2015.11.022. PMID  26857494. S2CID  35092041.
  56. ^ Алиреза Минагар и Дж. Стивен Александр, Нарушение гематоэнцефалического барьера при рассеянном склерозе [3] Архивировано 01.10.2011 на Wayback Machine
  57. ^ ab Correale, Jorge; Andrés Villa (24 июля 2006 г.). «Гематоэнцефалический барьер при рассеянном склерозе: функциональные роли и терапевтическое нацеливание». Аутоиммунитет . 40 (2): 148– 160. doi :10.1080/08916930601183522. PMID  17453713. S2CID  20027248.
  58. ^ Cristante E, McArthur S, Mauro C, Maggioli E, Romero IA, Wylezinska-Arridge M, Couraud PO, Lopez-Tremoleda J, Christian HC, Weksler BB, Malaspina A, Solito E (15 января 2013 г.). «Идентификация необходимого эндогенного регулятора целостности гематоэнцефалического барьера и его патологические и терапевтические последствия». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (3): 832– 841. Bibcode : 2013PNAS..110..832C. doi : 10.1073/pnas.1209362110 . PMC 3549094. PMID  23277546 . 
  59. ^ Прат, Элизабетта; Роланд Мартин (март–апрель 2002 г.). «Иммунопатогенез рассеянного склероза». Журнал исследований и разработок в области реабилитации . 39 (2): 187–99 . PMID  12051463.
  60. ^ ab Gray E, Thomas TL, Betmouni S, Scolding N, Love S (сентябрь 2008 г.). «Повышенная матриксная металлопротеиназа-9 и деградация перинейрональных сетей в цереброкортикоидов рассеянного склероза». J Neuropathol Exp Neurol . 67 (9): 888– 99. doi : 10.1097/NEN.0b013e318183d003 . PMID  18716555.
  61. ^ Soon D, Tozer DJ, Altmann DR, Tofts PS, Miller DH (2007). «Количественная оценка тонкого нарушения гематоэнцефалического барьера в неконтрастирующих поражениях при рассеянном склерозе: исследование подтипов заболевания и поражений». Рассеянный склероз . 13 (7): 884–94 . doi :10.1177/1352458507076970. PMID  17468443. S2CID  25246162.
  62. ^ Минагар А, Джи В, Хименес Дж. Дж., Александр Дж. С. (2006). «Рассеянный склероз как сосудистое заболевание». Neurol. Res . 28 (3): 230– 5. doi :10.1179/016164106X98080. PMID  16687046. S2CID  16896871.
  63. ^ Вашингтон Р., Бертон Дж., Тодд РФ 3-й, Ньюман В., Драгович Л., Доре-Даффи П. (январь 1994 г.). «Экспрессия иммунологически значимых антигенов активации эндотелиальных клеток на изолированных микрососудах центральной нервной системы у пациентов с рассеянным склерозом». Ann. Neurol . 35 (1): 89–97 . doi :10.1002/ana.410350114. PMID  7506877. S2CID  24330062.
  64. ^ Аллен и др. (2001). «Патологические аномалии в нормально выглядящем белом веществе при рассеянном склерозе». Neurol Sci . 22 (2): 141– 4. doi :10.1007/s100720170012. PMID  11603615. S2CID  26091720.
  65. ^ Shinohara RT, Crainiceanu CM, Caffo BS, Gaitán MI, Reich DS (май 2011 г.). "Количественная оценка динамики гематоэнцефалического барьера при рассеянном склерозе на основе главных компонент в масштабе всей популяции". NeuroImage . 57 (4): 1430– 46. doi :10.1016/j.neuroimage.2011.05.038. PMC 3138825 . PMID  21635955. 
  66. ^ Pan W, Hsuchou H, Yu C, Kastin AJ (2008). «Проникновение IL15, содержащегося в крови, через гематоэнцефалический барьер и эффект ЛПС». J. Neurochem . 106 (1): 313– 9. doi :10.1111/j.1471-4159.2008.05390.x. PMC 3939609 . PMID  18384647. 
  67. ^ Рейеркерк А., Коой Г., ван дер Пол С.М., Лейен Т., ван Хет Хоф Б., Куро П.О., Вивьен Д., Дейкстра CD, де Врис Х.Э. (2008). «Активатор плазминогена тканевого типа является регулятором диапедеза моноцитов через эндотелиальный барьер головного мозга». Журнал иммунологии . 181 (5): 3567–74 . doi : 10.4049/jimmunol.181.5.3567 . ПМИД  18714030.
  68. ^ Malik M, Chen YY, Kienzle MF, Tomkowicz BE, Collman RG, Ptasznik A (октябрь 2008 г.). «Миграция моноцитов и опосредованное LFA-1 прикрепление к микрососудистому эндотелию мозга регулируются SDF-1α через Lyn киназу». Журнал иммунологии . 181 (7): 4632– 7. doi :10.4049/jimmunol.181.7.4632. PMC 2721474. PMID  18802065 . 
  69. ^ Petry KG, Boiziau C, Dousset V, Brochet B (2007). «Магнитно-резонансная томография инфильтрации макрофагов человеческого мозга». Neurotherapeutics . 4 (3): 434– 42. doi : 10.1016/j.nurt.2007.05.005 . PMC 7479730. PMID  17599709 . 
  70. ^ Boz C, Ozmenoglu M, Velioglu S, et al. (Февраль 2006). «Матричная металлопротеиназа-9 (MMP-9) и тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы (TIMP-1) у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом, леченных интерфероном бета». Clin Neurol Neurosurg . 108 (2): 124– 8. doi :10.1016/j.clineuro.2005.01.005. PMID  16412833. S2CID  22541507.
  71. ^ Waubant E (2006). «Биомаркеры, указывающие на нарушение гематоэнцефалического барьера при рассеянном склерозе». Dis. Markers . 22 (4): 235–44 . doi : 10.1155/2006/709869 . PMC 3850823. PMID  17124345. 
  72. ^ ab /topic228 .htm# Рассеянный склероз в eMedicine
  73. ^ Эловаара И, Укконен М, Леппякюннес М и др. (апрель 2000 г.). «Молекулы адгезии при рассеянном склерозе: связь с подтипами заболевания и терапией метилпреднизолоном». Arch. Neurol . 57 (4): 546–51 . doi : 10.1001/archneur.57.4.546 . PMID  10768630.
  74. ^ Александр Прат, Николь Болье, Сильвен-Жак Дежарден, Новая терапевтическая цель для лечения рассеянного склероза, январь 2008 г. Архивировано 16 мая 2011 г. на Wayback Machine
  75. ^ McCandless EE, Piccio L, Woerner BM и др. (март 2008 г.). «Патологическая экспрессия CXCL12 на гематоэнцефалическом барьере коррелирует с тяжестью рассеянного склероза». Am J Pathol . 172 (3): 799– 808. doi :10.2353/ajpath.2008.070918. PMC 2258272. PMID  18276777 . 
  76. ^ Moll NM, Cossoy MB, Fisher E, et al. (Январь 2009). «Визуализационные корреляты накопления лейкоцитов и CXCR4/CXCR12 при рассеянном склерозе». Arch. Neurol . 66 (1): 44– 53. doi :10.1001/archneurol.2008.512. PMC 2792736. PMID  19139298 . 
  77. ^ Michałowska-Wender G, Losy J, Biernacka-Łukanty J, Wender M (2008). «Влияние лечения метилпреднизолоном на экспрессию макрофагального воспалительного белка 3альфа и хемоаттрактанта В-лимфоцитов в сыворотке пациентов с рассеянным склерозом» (PDF) . Pharmacol Rep . 60 (4): 549–54 . PMID  18799824.
  78. ^ Steinman L (май 2009). «Молекулярное трио при рецидиве и ремиссии рассеянного склероза». Nature Reviews Immunology . 9 (6): 440–7 . doi :10.1038/nri2548. PMID  19444308. S2CID  36182621.
  79. ^ Waubant E (2006). «Биомаркеры, указывающие на нарушение гематоэнцефалического барьера при рассеянном склерозе». Disease Markers . 22 (4): 235–44 . doi : 10.1155/2006/709869 . PMC 3850823. PMID  17124345 . 
  80. ^ Leech S, Kirk J, Plumb J, McQuaid S (2007). «Стойкие эндотелиальные аномалии и проницаемость гематоэнцефалического барьера при первичном и вторичном прогрессирующем рассеянном склерозе». Neuropathol. Appl. Neurobiol . 33 (1): 86–98 . doi : 10.1111/j.1365-2990.2006.00781.x . PMID  17239011. S2CID  23431213.
  81. ^ Кин Р., Спицин С., Михеева Т., Скотт Г., Хупер Д. (2000). «Поглотитель пероксинитрита мочевая кислота предотвращает инвазию воспалительных клеток в центральную нервную систему при экспериментальном аллергическом энцефаломиелите посредством поддержания целостности барьера между кровью и центральной нервной системой». Журнал иммунологии . 165 (11): 6511– 8. doi : 10.4049/jimmunol.165.11.6511 . PMID  11086092.
  82. ^ Rentzos M, Nikolaou C, Anagnostouli M, Rombos A, Tsakanikas K, Economou M, Dimitrakopoulos A, Karouli M, Vassilopoulos D (2006). «Сывороточная мочевая кислота и рассеянный склероз». Клиническая неврология и нейрохирургия . 108 (6): 527–31 . doi :10.1016/j.clineuro.2005.08.004. PMID  16202511. S2CID  43593334.
  83. ^ ван Хорссен Дж., Бринк Б.П., де Врис Х.Э., ван дер Валк П., Бё Л. (апрель 2007 г.). «Гематоэнцефалический барьер при корковых поражениях рассеянного склероза». J Neuropathol Exp Neurol . 66 (4): 321–8 . doi : 10.1097/nen.0b013e318040b2de . ПМИД  17413323.
  84. ^ Guerrero AL, Martín-Polo J, Laherrán E и др. (апрель 2008 г.). «Изменение уровня мочевой кислоты в сыворотке при рассеянном склерозе во время рецидивов и иммуномодулирующего лечения». Eur. J. Neurol . 15 (4): 394–7 . doi :10.1111/j.1468-1331.2008.02087.x. PMID  18312403. S2CID  32529370.
  85. ^ J. William Brown et al. Аномальный перивентрикулярный градиент в коэффициенте передачи намагничивания возникает на ранних стадиях рассеянного склероза. Neurology 2016; т. 86 № 16 Приложение S41.002
  86. ^ ab Varga AW, Johnson G, Babb JS, Herbert J, Grossman RI, Inglese M (июль 2009 г.). «Гемодинамические аномалии белого вещества предшествуют изменениям в подкорковом сером веществе при рассеянном склерозе». J. Neurol. Sci . 282 ( 1– 2): 28– 33. doi :10.1016/j.jns.2008.12.036. PMC 2737614. PMID  19181347 . 
  87. ^ Университет Цюриха (2018, 11 октября). Обнаружена связь между кишечной флорой и рассеянным склерозом. NeuroscienceNews. Получено 11 октября 2018 г.
  88. ^ Planas R, Santos R, Tomas-Ojer P, Cruciani C, Lutterotti A, Faigle W, Schaeren-Wiemers N, Espejo C, Eixarch H, Pinilla C, Martin R, Sospedra M (2018). "GDP-l-фукоза-синтаза является специфическим аутоантигеном Т-клеток CD4+ у пациентов с рассеянным склерозом DRB3*02:02" (PDF) . Science Translational Medicine . 10 (462): eaat4301. doi : 10.1126/scitranslmed.aat4301 . PMID  30305453. S2CID  52959112.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  89. ^ Кремер; и др. (2019). «белок оболочки pHERV-W стимулирует зависящее от микроглиальных клеток повреждение миелинизированных аксонов при рассеянном склерозе». PNAS . 116 (30): 15216– 15225. Bibcode : 2019PNAS..11615216K. doi : 10.1073 /pnas.1901283116 . PMC 6660731. PMID  31213545. 
  90. ^ Лисак РП (2019). «Белок оболочки человеческого ретровируса pHEV-W и патогенез рассеянного склероза». PNAS . 116 (30): 14791– 14793. Bibcode : 2019PNAS..11614791L. doi : 10.1073/pnas.1909786116 . PMC 6660775. PMID  31289223 . 
  91. ^ Ханс-Петер Хартунг и др., Эффективность и безопасность Темелимаба, антитела-антагониста белка эндогенного ретровируса человека типа W env, у пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом: двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы 2b, The Lancet, 17 мая 2019 г. [4]
  92. ^ Lassmann H (июль 2005 г.). «Патология рассеянного склероза: эволюция патогенетических концепций». Brain Pathology . 15 (3): 217– 22. doi :10.1111/j.1750-3639.2005.tb00523.x. PMC 8095927. PMID 16196388.  S2CID 8342303  . [ требуется проверка ]
  93. ^ Патнэм, Т.Дж. (1937) Доказательства сосудистой окклюзии при рассеянном склерозе.
  94. ^ Walter U, Wagner S, Horowski S, Benecke R, Zettl UK (сентябрь 2009 г.). «Результаты транскраниальной сонографии мозга предсказывают прогрессирование заболевания при рассеянном склерозе». Neurology . 73 (13): 1010– 7. doi :10.1212/WNL.0b013e3181b8a9f8. PMID  19657105. S2CID  42295275.
  95. ^ Leech S, Kirk J, Plumb J, McQuaid S (февраль 2007 г.). «Стойкие эндотелиальные аномалии и проницаемость гематоэнцефалического барьера при первичном и вторичном прогрессирующем рассеянном склерозе». Neuropathol. Appl. Neurobiol . 33 (1): 86– 98. doi : 10.1111/j.1365-2990.2006.00781.x . PMID  17239011. S2CID  23431213.
  96. ^ Ge Y, Zohrabian VM, Grossman RI (2008). "7T MRI: Новое видение микрососудистых аномалий при рассеянном склерозе". Архивы неврологии . 65 (6): 812– 6. doi :10.1001/archneur.65.6.812. PMC 2579786. PMID  18541803 . 
  97. ^ Филиппи М., Коми Г. (2004). «Нормально выглядящее повреждение белого и серого вещества при рассеянном склерозе. Обзор книги». AJNR . 27 (4): 945–946 .
  98. ^ Qiu W, Raven S, Wu JS, Carroll WM, Mastaglia FL, Kermode AG (март 2010 г.). «Клиновидные поражения продолговатого мозга при рассеянном склерозе». Журнал неврологических наук . 290 ( 1– 2): 190– 3. doi : 10.1016/j.jns.2009.12.017. PMID  20056253. S2CID  37956361.
  99. ^ Гутьеррес Х, Линарес-Паломино Х, Лопес-Эспада С, Родригес М, Рос Э, Пьедрола Г, дель С, Марото М (2001). «ДНК Chlamydia pneumoniae в артериальной стенке пациентов с заболеваниями периферических сосудов». Инфекция . 29 (4): 196–200 . doi : 10.1007/s15010-001-1180-0. hdl : 10481/88081 . PMID  11545479. S2CID  11195241.
  100. ^ ab Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, et al. (апрель 2009 г.). «Хроническая цереброспинальная венозная недостаточность у пациентов с рассеянным склерозом». J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry . 80 (4): 392– 9. doi :10.1136/jnnp.2008.157164. PMC 2647682 . PMID  19060024. 
  101. ^ ab Khan O, Filippi M, Freedman MS, et al. (март 2010 г.). «Хроническая цереброспинальная венозная недостаточность и рассеянный склероз». Annals of Neurology . 67 (3): 286– 90. CiteSeerX 10.1.1.606.8269 . doi :10.1002/ana.22001. PMID  20373339. S2CID  16580847. Архивировано из оригинала 2010-11-23. 
  102. ^ Брайс Вейр (2010). «РС, сосудистая этиология?». Can. J. Neurol. Sci . 37 (6): 745– 757. doi : 10.1017/s0317167100051404 . PMID  21059535. S2CID  1447729.
  103. ^ Bartolomei I, et al. (апрель 2010 г.). «Гемодинамические паттерны при хронической церебро-спинальной венозной недостаточности при рассеянном склерозе. Корреляция симптомов в начале и клиническом течении». Int Angiol . 29 (2): 183– 8. PMID  20351667.
  104. ^ Zamboni P, Menegatti E, Bartolomei I, et al. (Ноябрь 2007 г.). «Внутричерепная венозная гемодинамика при рассеянном склерозе». Curr Neurovasc Res . 4 (4): 252– 8. doi :10.2174/156720207782446298. PMID  18045150. Архивировано из оригинала 20 июля 2012 г.
  105. ^ Zamboni P, Galeotti R, Menegatti E, et al. (апрель 2009 г.). «Хроническая цереброспинальная венозная недостаточность у пациентов с рассеянным склерозом». J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry . 80 (4): 392– 9. doi :10.1136/jnnp.2008.157164. PMC 2647682 . PMID  19060024. 
  106. ^ Lee AB, Laredo J, Neville R (апрель 2010 г.). «Эмбриологическая основа мальформации стволовых вен в экстракраниальных венозных путях как причина хронической цереброспинальной венозной недостаточности» (PDF) . Int Angiol . 29 (2): 95–108 . PMID  20351665. Архивировано из оригинала (PDF) 2010-07-04.
  107. ^ Al-Omari MH, Rousan LA (апрель 2010 г.). «Внутренняя яремная вена: морфология и гемодинамика у пациентов с рассеянным склерозом». Int Angiol . 29 (2): 115–20 . PMID  20351667.
  108. ^ Krogias C, Schröder A, Wiendl H, Hohlfeld R, Gold R (апрель 2010 г.). "["Хроническая цереброспинальная венозная недостаточность" и рассеянный склероз: критический анализ и первое наблюдение в неотобранной когорте пациентов с рассеянным склерозом.]". Nervenarzt . 81 (6): 740– 6. doi :10.1007/s00115-010-2972-1. PMID  20386873. S2CID  115894763.
  109. ^ Doepp F, Paul F, Valdueza JM, Schmierer K, Schreiber SJ (август 2010 г.). «Отсутствие цереброцервикального венозного застоя у пациентов с рассеянным склерозом». Annals of Neurology . 68 (2): 173–83 . doi : 10.1002/ana.22085 . PMID  20695010. S2CID  17142252.
  110. ^ Sundström P, Wåhlin A, Ambarki K, Birgander R, Eklund A, Malm J (2010). «Венозный и спинномозговой поток жидкости при рассеянном склерозе: исследование случай-контроль». Annals of Neurology . 68 (2): 255– 259. doi :10.1002/ana.22132. PMID  20695018. S2CID  8032779.
  111. ^ Дамадьян Р.В., Чу Д. Возможная роль краниоцервикальной травмы и аномальной гидродинамики цереброспинальной жидкости в генезе рассеянного склероза, 2011, [5]
  112. ^ Zamboni; et al. (2010). «Динамика цереброспинальной жидкости и объем мозга при рассеянном склерозе связаны с аномалиями экстракраниального венозного кровотока». Int Angiol . 29 (2): 140–8 . PMID  20351670.
  113. ^ Рэймонд В. Дамадьян и Дэвид Чу, Возможная роль черепно-шейной травмы и аномальной гидродинамики цереброспинальной жидкости в возникновении рассеянного склероза [6] [7] [8]
  114. ^ Роберт П. и др. (2012). «Секретные продукты В-клеток рассеянного склероза цитотоксичны для олигодендроглии in vitro». Журнал нейроиммунологии . 246 ( 1– 2): 85– 95. doi : 10.1016/j.jneuroim.2012.02.015. PMID  22458983. S2CID  36221841.
  115. ^ Илана Кац Санд и др. СМЖ пациентов с рассеянным склерозом вызывает митохондриальную дисфункцию в немиелинизированных нейрональных культурах, Неврология , 12 февраля 2013 г.; 80 (тезисы встречи 1): P05.179
  116. ^ Лассманн Х (2019). «Патогенетические механизмы, связанные с различными клиническими курсами рассеянного склероза». Front Immunol . 9 : 3116. doi : 10.3389 /fimmu.2018.03116 . PMC 6335289. PMID  30687321. 
  117. ^ Alcázar A, Regidor I, Masjuan J, Salinas M, Alvarez-Cermeño JC (апрель 2000 г.). «Аксональное повреждение, вызванное спинномозговой жидкостью у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом». J Neuroimmunol . 104 (1): 58– 67. doi :10.1016/s0165-5728(99)00225-8. PMID  10683515. S2CID  39308295.
  118. ^ Alvarez-Cermeño JC, Cid C, Regidor I, Masjuan J, Salinas-Aracil M, Alcázar-González A (2002). «Влияние спинномозговой жидкости на культуру нейронов: значение в патогенезе рассеянного склероза». Rev Neurol . 35 (10): 994–7 . PMID  12436405.
  119. ^ Cid C, Alvarez-Cermeño JC, Camafeita E, Salinas M, Alcázar A (февраль 2004 г.). «Антитела, реагирующие на белок теплового шока 90, вызывают гибель клеток-предшественников олигодендроцитов в культуре. Последствия для демиелинизации при рассеянном склерозе». FASEB J . 18 (2): 409– 11. doi : 10.1096/fj.03-0606fje . PMID  14688203. S2CID  25028369.
  120. ^ Тивари-Вудрафф SK, Майерс LW, Бронштейн JM (август 2004 г.). «Иммуноглобулин G спинномозговой жидкости способствует миграции клеток-предшественников олигодендроцитов». J. Neurosci. Res . 77 (3): 363– 6. doi :10.1002/jnr.20178. PMID  15248292. S2CID  24586153.{{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  121. ^ Cristofanilli M, Cymring B, Lu A, Rosenthal H, Sadiq SA (октябрь 2013 г.). «Спинномозговая жидкость, полученная от пациентов с прогрессирующим рассеянным склерозом, способствует нейрональной и олигодендроглиальной дифференцировке человеческих нейральных клеток-предшественников in vitro». Neuroscience . 250 : 614– 21. doi :10.1016/j.neuroscience.2013.07.022. PMID  23876320. S2CID  23241423.
  122. ^ Кристофанилли, Массимилиано; Розенталь, Ханна; Саймринг, Барбара; Грач, Даниэль; Пагано, Бенджамин; Кси, Боксун; Садик, Сауд А. (2014). «Прогрессирующий рассеянный склероз цереброспинальной жидкости вызывает воспалительную демиелинизацию, потерю аксонов и астроглиоз у мышей». Экспериментальная неврология . 261 : 620–32 . doi :10.1016/j.expneurol.2014.07.020. PMID  25111532. S2CID  21263405.
  123. ^ Saeki Y, Mima T, Sakoda S, Fujimura H, Arita N, Nomura T, Kishimoto T (1992). «Передача рассеянного склероза мышам с тяжелым комбинированным иммунодефицитом мононуклеарными клетками из спинномозговой жидкости пациентов». PNAS . 89 (13): 6157– 6161. Bibcode :1992PNAS...89.6157S. doi : 10.1073/pnas.89.13.6157 . PMC 402141 . PMID  1631103. 
  124. ^ Vidaurre OG, et al. (август 2014). «Церамиды спинномозговой жидкости у пациентов с рассеянным склерозом ухудшают нейронную биоэнергетику». Brain . 137 (8): 2271– 86. doi :10.1093/brain/awu139. PMC 4164163 . PMID  24893707. 
  125. ^ Burgal, Mathur (июль 2014 г.). «Molecular Shots». Ann Neurosci . 21 (3): 123. doi :10.5214/ans.0972.7531.210311. PMC 4158786 . PMID  25206080. 
  126. ^ Шривастава Р. и др. (июль 2012 г.). «Канал калия KIR4.1 как иммунная мишень при рассеянном склерозе». N Engl J Med . 367 (2): 115–23 . doi :10.1056/NEJMoa1110740. PMC 5131800. PMID  22784115 . 
  127. ^ Шнайдер, Рафаэль (2013). «Аутоантитела к калиевому каналу KIR4.1 при рассеянном склерозе». Frontiers in Neurology . 4 : 125. doi : 10.3389 /fneur.2013.00125 . PMC 3759297. PMID  24032025. 
  128. ^ Марнетто, Фабиана (2017). «Обнаружение антител к калиевому каналу KIR4.1 у пациентов с рассеянным склерозом». Журнал иммунологических методов . 445 : 53–58 . doi :10.1016/j.jim.2017.03.008. PMID  28300540.
  129. ^ Ayoglua Burcu; et al. (2016). «Аноктамин 2 идентифицирован как аутоиммунная мишень при рассеянном склерозе». PNAS . 113 (8): 2188– 2193. Bibcode : 2016PNAS..113.2188A. doi : 10.1073/pnas.1518553113 . PMC 4776531. PMID  26862169. 
  130. ^ Мэтьюз Люси и др. (2015). «Визуализация суррогатов активности заболевания при оптическом нейромиелите позволяет отличить его от рассеянного склероза». PLOS ONE . 10 (9): e0137715. Bibcode : 2015PLoSO..1037715M. doi : 10.1371/journal.pone.0137715 . PMC 4575169. PMID  26381510 . 
  131. ^ Алькасар А. и др. (2000). «Аксональное повреждение, вызванное спинномозговой жидкостью у пациентов с рецидивирующе-ремиттирующим рассеянным склерозом». Журнал нейроиммунологии . 104 (1): 58– 67. doi :10.1016/S0165-5728(99)00225-8. PMID  10683515. S2CID  39308295.
  132. ^ Peferoen, L., D. Vogel, Marjolein Breur, Wouter Gerritsen, C. Dijkstra и S. Amor. «Вызывают ли стрессированные олигодендроциты активацию микроглии в предактивных очагах рассеянного склероза?». В GLIA, т. 61, стр. S164-S164. 111 RIVER ST, HOBOKEN 07030-5774, NJ USA: WILEY-BLACKWELL, 2013.
  133. ^ van Horssen J, et al. (2012). «Кластеры активированной микроглии в нормально выглядящем белом веществе демонстрируют признаки активации врожденного иммунитета». Journal of Neuroinflammation . 9 : 156. doi : 10.1186/1742-2094-9-156 . PMC 3411485. PMID  22747960. 
  134. ^ Майнеро С и др. (2015). «Градиент в кортикальной патологии при рассеянном склерозе с помощью количественной 7-Т визуализации in vivo». Мозг . 138 (Pt 4): 932– 45. doi :10.1093/brain/awv011. PMC 4677339 . PMID  25681411. 
  135. ^ ab Hottenrott T, Dersch R, Berger B, Rauer S, Eckenweiler M, Huzly D, Stich O (2015). «Интратекальный, полиспецифический противовирусный иммунный ответ при нейросаркоидозе, остром рассеянном энцефаломиелите и аутоиммунном энцефалите по сравнению с рассеянным склерозом в когорте пациентов третичной больницы». Жидкости Барьеры ЦНС . 12 : 27. doi : 10.1186/s12987-015-0024-8 . PMC 4677451. PMID  26652013 . {{cite journal}}: CS1 maint: несколько имен: список авторов ( ссылка )
  136. ^ Фабио Дуранти; Массимо Пьери; Росселла Зеноби; Диего Сентонзе; Фабио Буттари; Серджио Бернардини; Мариарита Десси. «Индекс kFLC: новый подход к ранней диагностике рассеянного склероза». Международный журнал научных исследований . 4 (8). Архивировано из оригинала 28 августа 2016 г. Проверено 27 августа 2018 г.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Патофизиология_рассеянного_склероза&oldid=1261924151"