ПОЛД1
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

ПОЛД1
Идентификаторы
ПсевдонимыPOLD1 , CDC2, CRCS10, MDPL, POLD, полимераза (ДНК) дельта 1, каталитическая субъединица, ДНК-полимераза дельта 1, каталитическая субъединица
Внешние идентификаторыОМИМ : 174761; МГИ : 97741; Гомологен : 2014; GeneCards : POLD1; OMA :POLD1 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

5424

18971

Ансамбль

ENSG00000062822

ENSMUSG00000038644

UniProt

Р28340

Р52431

RefSeq (мРНК)

НМ_001256849
НМ_001308632
НМ_002691

NM_011131

RefSeq (белок)

НП_001243778
НП_001295561
НП_002682

NP_035261

Местоположение (UCSC)Хр 19: 50.38 – 50.42 МбХр 7: 44.18 – 44.2 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Каталитическая субъединица ДНК-полимеразы дельта (DPOD1) — это фермент, который кодируется у человека геном POLD1 в комплексе ДНК-полимеразы дельта . [5] [6] [7] DPOD1 отвечает за синтез отстающей цепи ДНК, а также участвует в некоторых процессах в ведущей цепи (рисунок 1). Субъединица DPOD1 кодирует как домены полимеризации ДНК, так и экзонуклеазы , которые обеспечивают белку важную вторую функцию в корректуре для обеспечения точности репликации во время синтеза ДНК, а также в ряде типов связанной с репликацией репарации ДНК после повреждения ДНК.

Мутации зародышевой линии, нарушающие активность POLD1, были вовлечены в несколько типов наследственного рака, в некоторые спорадические виды рака и в синдром преждевременного старения, гипоплазии нижней челюсти , глухоте и прогероидных чертах и ​​липодистрофии ( синдром MDPL/ MDP ). Исследования POLD1 подчеркивают важность поддержания геномной стабильности для ограничения опухолеобразования . В настоящее время неясно, является ли усиленное опухолеобразование, связанное с дефектами POLD1 , результатом увеличения замен оснований или из-за коллапса вилки и образования двухцепочечных разрывов ДНК (DSB). [7] [8] Недавние обзоры рассматривали важные функции POLD1. [7] [8]

Открытие

Первая ДНК-полимераза, ДНК-полимераза I , была открыта Артуром Корнбергом и его коллегами в 1956 году, [9] обзор см. в [10] В 1976 году Бирнс и др. открыли третью активность ДНК-полимеразы в клетках млекопитающих, которая была названа полимеразой дельта (δ). [11] Она была очищена из эритроидного гиперпластического костного мозга кролика и описана как ДНК-полимераза, обладающая внутренней 3'-5' экзонуклеазной активностью. Функция корректуры 3'-5' экзонуклеазы для ДНК-полимераз ( E. coli ) была впервые описана 4 годами ранее Корнбергом и Брутлагом, [12] обзор см. в [13] Человеческая ДНК Polδ является гетеротетрамером . Четыре субъединицы: (POLD1/p125), ( POLD3 / p66), ( POLD2 / p50) и ( POLD4 / p12), с альтернативными названиями, отражающими молекулярные массы, выраженные в килодальтонах (кДа). Каталитическая субъединица полимеразы была идентифицирована как полипептид 125 кДа с помощью окрашивания активности в 1991 году. [14] Несколько групп независимо клонировали человеческие и мышиные кДНК POLD1. [6] [15] [16] После его очистки из различных источников, включая тимус теленка, плаценту человека и клетки HeLa, [17] [18] [19] [20] [21] его активность была связана с репарацией ДНК. [22] [23]

Ген

Полимераза (ДНК) дельта 1, каталитическая субъединица и POLD1 — это название и символ гена, одобренные Комитетом по номенклатуре генов (HGNC) Организации генома человека (HUGO). [24] POLD1 также известен как CDC2, MDPL, POLD и CRCS10), имеет длину ~34 кб и его цитогенетическое расположение — хромосома 19 [25] q13.33. [26] Точное расположение в сборке GRCh38.p2 — от пары оснований 50 384 290 до пары оснований 50 418 018 на хромосоме 19. [27] Ортолог мыши соответствует хромосоме 7 мыши. [28] У людей основной транскрипт POLD1 (NM_002691.3) содержит 27 экзонов и транслируется в 1107 аминокислот субъединицы p125 или A. Более длинная изоформа была зарегистрирована с 26 аминокислотной вставкой в ​​рамке после аминокислоты 592 (NP_001295561.1). Псевдоген (LOC100422453) был зарегистрирован на длинном плече хромосомы 6. [27] В таблице 1 приведены названия генов и хромосомные местоположения для различных субъединиц Polδ у людей, мышей, почкующихся дрожжей ( S. cerevisiae ) и делящихся дрожжей ( S. pombe ).

Промотор гена POLD1 регулируется через механизм клеточного цикла, а экспрессия мРНК POLD1 достигает пика в поздней фазе G1/S во время репликации ДНК. [29] Промотор POLD1 богат G/C и не имеет TATA-бокса . Транскрипция этого промотора, содержащего GC-бокс, регулируется Sp1 и связанными с Sp1 факторами транскрипции, такими как Sp3 , при этом их связывание опосредовано последовательностями связывания повторов 11 п.н. [30] [31] Промотор POLD1 содержит последовательность, подобную E2F , расположенную вблизи основного сайта начала транскрипции . [31] Другой регуляторный элемент, область гомологии генов элемента клеточного цикла/клеточного цикла (CDE/CHR), расположенный ниже сайта начала, важен для транскрипции POLD1 в фазе G2/M белками E2F1 и p21 . [32] [33] P53 регулирует транскрипцию POLD1 путем непрямой p21-зависимой активации пути p53-p21-DREAM-CDE/CHR. [34] В одном исследовании сообщалось, что белок-супрессор опухолей p53 конкурирует с Sp1 за связывание с промотором POLD1 . [30] МикроРНК (miR), miR-155 , косвенно подавляет POLD1, подавляя фактор транскрипции FOXO3a , [35] который имеет предполагаемые сайты связывания в промоторе POLD1 (RTMAAYA; элемент ответа). [36]

Белок

Рисунок 1: Базовая схема функции Polδ в репликационной вилке ДНК . Комплекс Polδ (p125, p66, p50 и p12) ассоциируется с репликационной вилкой. Одноцепочечная ДНК покрыта репликационным белком A (RPA) (светло-розовый). Polα, связанный с праймазой, инициирует синтез отстающей цепи (синяя линия), при этом праймер РНК сначала удлиняется Polα, а затем Polδ. Ведущая цепь (черная линия) показывает Polε и GINS (go-ichi-ni-san), которая состоит из четырех субъединиц: Sld5, Psf1, Psf2 и Psf3. [37] GINS взаимодействует с Polε, инициируя синтез ДНК. Недавние данные также указывают на роль Polδ в синтезе ведущей цепи. PCNA стимулирует обе полимеразы (ядерный антиген пролиферирующих клеток; красное кольцо). Комплекс RFC (фактор репликации C) с RPA действует как загрузчик зажима для PCNA на ДНК. Отстающая цепь синтезируется в короткие фрагменты, называемые фрагментами Оказаки , которые затем лигируются лигазами (лигаза I). Ошибки репликации, которые не исправляются полимеразами (светло-серый квадрат на новой ведущей цепи), далее исправляются с помощью репарации несоответствий после репликации (MMR).

POLD1/p125 имеет общую складку семейства B, похожую на другие ДНК-полимеразы (Polα и ε). [38] Человеческая POLD1/p125 имеет предполагаемый сигнал ядерной локализации на N- конце (остатки 4-19). [25] Остатки 304-533 содержат домен экзонуклеазы (рисунок 2), в то время как остатки 579-974 содержат домен полимеразы. Домен экзонуклеазы представляет собой домен типа DnaQ типа DEDDy, общий для семейства B-ДНК-полимераз . [39] Этот домен имеет структуру бета-шпильки , которая помогает переключаться между активными сайтами полимеразы и экзонуклеазы в случае неправильного включения нуклеотидов.

Мотивы A и C, которые являются наиболее консервативными в домене полимеразы. Они имеют 2 каталитических аспартата , в мотиве A (DXXLYPS, D602) и мотиве C (DTDS, D757), которые связывают кальций в активном центре. Мотив A имеет 11 аминокислот, которые важны для включения нуклеотидов и образования фосфодиэфирной связи .

Тирозин Y701 функционирует аналогично тирозину Y567 в ортологе бактериофага RB69 в качестве стерических ворот сахара, которые предотвращают включение рибонуклеотида. [40] Мотив LXCXE (711–715) опосредует связывание с pRB во время фазы G1 клеточного цикла. [41] Домен полимеразы также имеет высококонсервативный мотив KKRY (остатки 806–809), который важен для связывания и каталитической функции. [42] POLD1 может быть направлен в ядрышко при подкислении через мотив последовательности ядрышкового задержания (NoDS), представленный небольшими мотивами последовательностей, разбросанными по всей области кодирования белка. [43] [44] [45] C -концевой домен имеет два консервативных цистеин -богатых металлсвязывающих мотива (CysA и CysB) (из 1012 и 1083), необходимых для связывания ядерного антигена пролиферирующих клеток (PCNA) и привлечения вспомогательных субъединиц соответственно. [46] CysB координирует кластер [4Fe-4S], добавленный через цитозольную железо-серную белковую сборку (CIA), которая требует функции митохондриального железо-серного кластерного аппарата (ISC). [47] Процесс созревания опосредуется основным целевым комплексом CIA1-CIA2B/FAM96B- MMS19 , который взаимодействует с апопротеином для обеспечения специфической вставки кластера Fe-S. [48] [49]

Рисунок 2: Консервативные мотивы в экзонуклеазном домене человеческого p125. Мотивы I–III консервативны в B-семействе полимераз. Мотивы IV и V были недавно описаны как консервативные между Polδ и Polε. [50] Этот домен также имеет 3 мотива последовательности (ExoI, ExoII и ExoIII), которые имеют специфический паттерн YX(3)D в ExoIII. 4 консервативных кислотных остатка DEDD, которые служат лигандами для ионов металлов, необходимых для катализа, показаны жирным шрифтом (D316 и E318 в мотиве ExoI, D402 в мотиве ExoII и D515 в мотиве ExoIII). Y511 (подчеркнут) определяет p125 суперсемейства экзонуклеаз типа DDEDy согласно номенклатуре Цзо и Дойчера и необходим для катализа. [51]

Исследования связывания и ассоциации показали, что POLD2 тесно связан с POLD1; POLD3 и POLD2 взаимодействуют друг с другом, а POLD4 взаимодействует как с POLD1, так и с POLD2. [52] [53] Гетеротетрамер Polδ, восстановленный путем коэкспрессии субъединиц в клетках Sf9, имел свойства, аналогичные свойствам Polδ, очищенного из тимуса теленка, а полный холофермент очень сильно стимулировался PCNA. [54] Многочисленные исследования показали, что в то время как POLD1 обладает как полимеразной, так и 3'-5' экзонуклеазной корректирующей активностью, другие субъединицы увеличивают эти активности, способности связывания ДНК и функционально важные взаимодействия с PCNA и его фактором репликации C (RFC) зажимного загрузчика. Часто считается, что холофермент ДНК Polδ включает PCNA и RFC, а также четыре субъединицы полимеразного комплекса (рисунок 1).

Ряд других исследований и скринингов выявили дополнительных партнеров по взаимодействию, имеющих отношение к функциям репликации и репарации ДНК. На рисунке 3 показана матрица установленных и предполагаемых взаимодействий во время репликации и репарации, к которой можно получить дальнейший доступ через [55] и. [56] Веб-сайт Университета Вандербильта предоставляет дополнительное взаимодействие по важной структуре белка POLD1 и различным классам взаимодействия генов и белков на основе таких критериев, как совместное появление в комплексе, прямое физическое взаимодействие, регуляторные отношения и совместная экспрессия. [57]


Субъединицы дельта- полимеразы		Название белка
в человеческом языке		Homo sapiensMus musculusСахаромицеты cerevisiaeSchizosaccharomyces pombe
А (каталитический)стр.125POLD1-Chr 19q13.3Полд1-Хр 7Б4POL3-Хр IVcdc6-Хр II
Б (аксессуар)стр50POLD2-Chr 7p13Полд2-Хр 11А2POL31-Хр Xcdc1-Хр I
С (аксессуар)стр.66POLD3-Chr 11q14Полд3-Хр 7Ф1POL32-Хр Xcdc27-Хр II
D (аксессуар)стр.12POLD4-Chr 11q13Полд4-Хр 19А-cdm1-Chr II
Таблица 1: Названия генов и хромосомное расположение различных субъединиц полимеразы дельта у человека, мыши, почкующихся и делящихся дрожжей.

Выражение и регулирование

Рисунок 3. Матрица установленных и предполагаемых партнеров для POLD1, извлеченная из STRING. (извлечено 31.03.2016 [58] ). POLD1 находится в центре (светло-зеленый ящик) с красными линиями , указывающими его взаимодействия. Светло-голубые ящики представляют взаимодействия основного комплекса. Светло-розовые ящики представляют другие предполагаемые взаимодействия при репарации и репликации ДНК. Серые линии представляют установленные и предполагаемые взаимодействия между другими представленными белками. Сеть была картирована с помощью Cytoscape. [59] Взаимодействия представляют собой высоконадежные экспериментальные данные, извлеченные из BIND, DIP, GRID, HPRD, IntAct, MINT и PID, курируемые STRING. [60] Экспериментальные оценки получены из анализов на аффинное связывание и хроматографию.

Белок POLD1/P125 экспрессируется повсеместно в ряде тканей человека, при этом его высокие уровни наблюдаются в тканях сердца и легких. [61] Субклеточная локализация POLD1/p125 преимущественно в ядре и нуклеоплазме . [62]

Снижение POLD1/p125 наблюдалось в стареющих фибробластах кожи человека и в лимфоцитах у пожилых людей. [63] [64] Экспрессия POLD1/p125 регулируется эпигенетически в ответ на повреждение ДНК. [65] Другие исследования также показали, что экспрессия POLD1/p125 регулируется miR-155, [35] p53 [30] и длинной некодирующей РНК , PVT1 . [66] При наличии повреждения ДНК или репликационного стресса ( УФ-свет , метилметансульфонат , гидроксимочевина или афидиколин ) субъединица POLD4/p12 быстро разрушается. Каталитическая активность p125 различна, находится ли она в гетеротетрамере (Polδ4, с p12 [67] [68] ) или в гетеротримере (Polδ3, без p12). [69] Производство гетеротримера зависит от деградации p12 лигазой E3 RNF8 , белком, участвующим в восстановлении DSB и, возможно, гомологичной рекомбинации (HR). [70] Кроме того, лигаза E3 CRL4 Cdt2 может деградировать POLD4/p12 во время нормальной репликации ДНК и при наличии повреждения ДНК. [71] POLD4/p12 также может деградировать протеазой μ -кальпаин, которая участвует в апоптозе, вызываемом кальцием . [72] [73]

POLD1/p125 имеет домен NoDS, который регулирует транспорт в ядрышко в ответ на ацидоз. [45] Транспорт ядрышка требует прямого взаимодействия между субъединицей p50 и белком WRN . [74] Во время реакции на повреждение ДНК WRN выходит из ядрышка и тем самым высвобождает Polδ. [75] [76] Также было показано, что POLD1/p125 взаимодействует с PDIP46/SKAR [77] и LMO2 . [78] [79]

Функция

репликация ДНК

Репликация ДНК — это высокоорганизованный процесс, в котором задействовано множество ферментов и белков, включая несколько ДНК-полимераз. Основная репликативная активность в S-фазе клеточного цикла зависит от трех ДНК-полимераз — полимеразы альфа (Polα), полимеразы дельта (Polδ) и полимеразы эпсилон (Polε). После инициации синтеза ДНК Polα, Polδ или Polε выполняют синтез отстающей и ведущей цепи соответственно. [80] Эти полимеразы поддерживают очень высокую точность, которая обеспечивается спариванием оснований Уотсона-Крика и 3'-экзонуклеазной (или корректирующей) активностью. [81] Недавние исследования утверждают, что Polδ может синтезировать ведущую цепь. [81] [82] [83] [84] [85] То, как функционируют эти полимеразы, во взаимосвязи с другими факторами, участвующими в репликации, представляет большой интерес, поскольку это, вероятно, объясняет мутационный ландшафт, который они производят, будучи дефектными. Поддержание точности репликации — это тонкий баланс между уникальными ошибками полимераз δ и ε, [86] равновесие между корректурой и MMR, а также различие в обработке рибонуклеотидов между двумя цепями. [37] Обширные исследования на моделях дрожжей показали, что мутации в экзонуклеазном домене гомологов Polδ и Polε могут вызывать фенотип мутатора , рассмотренный в. [87] Одноцепочечная (ss) ДНК, синтезированная во время синтеза отстающей цепи, может быть мишенью для агентов, повреждающих ss-ДНК, а также является селективной мишенью для мутаций APOBEC . [88] ДНК-связывающие белки, которые быстро реассоциируют после репликации, не позволяют Polδ исправлять ошибки, произведенные Polα в зрелой отстающей цепи. [89] Исследования дрожжей показали, что Polδ может корректировать ошибки Polε на ведущей цепи. [90]

Ремонт ДНК

Активность POLD1 способствует множественным эволюционно консервативным процессам репарации ДНК, включая репарацию несоответствий (MMR), синтез транслезионных повреждений (TLS), репарацию эксцизии оснований (BER), репарацию эксцизии нуклеотидов (NER) и репарацию двухцепочечных разрывов (DSB). [7] POLD1 опосредует этапы после разреза в BER, NER и MMR. [7] Polδ взаимодействует с механизмом MMR для поддержки пострепликативной корректуры вновь синтезированной ДНК, [91] при этом клетки, несущие мутации, которые инактивируют компоненты POLD1 и MMR, испытывают повышенную частоту мутаций. [92] [93] Как отмечалось выше, гетеротример Polδ (Polδ3) становится доминирующей олигомерной формой POLD1 и активен при наличии повреждения ДНК. Polδ3 менее подвержен ошибкам, чем (Polδ4), и может лучше различать несоответствующие пары, что связано с лучшей корректурной активностью: однако он имеет сниженную способность обходить некоторые повреждения оснований. [75] [94] Вместо этого переключение полимеразы Polδ на специализированную полимеразу дзета (Polζ) важно для TLS, поскольку замена каталитической субъединицы Polζ, p353, на p125 обеспечивает лучшую обходную активность. [7] В этом процессе высококонсервативный C-концевой домен (CTD) POLD1/p125 взаимодействует с доменом CTD Polζ, а кластеры железа в каждом CTD опосредуют взаимодействия, включающие связывание с POLD2, что позволяет переключать полимеразу во время TLS. [95] Некоторые недавние исследования показывают, что переключение с Polδ на Pol лямбда (λ) также поддерживает TLS и восстановление окислительных повреждений ДНК, таких как повреждения 7,8-дигидро-8-оксогуанином . [96]

Истощение POLD1 может остановить клеточный цикл в фазах G1 и G2/M в клетках человека. [97] Блокировка клеточного цикла в этих фазах обычно указывает на наличие повреждения ДНК и активацию контрольных точек повреждения ДНК. Клетки с истощенным POLD1 чувствительны к ингибированию киназ контрольных точек повреждения ДНК ATR и CHK1 . [98] У S. pombe механизмы HR могут перезапускать остановленные репликационные вилки, используя активность синтеза нитей Polδ, но такой неаллельный HR-опосредованный перезапуск очень подвержен ошибкам и потенциально приводит к повышенной геномной нестабильности. [99] Polδ структурно и функционально взаимодействует с белком WRN, и WRN рекрутирует Polδ в ядрышко. [74] Ген WRN мутирует при синдроме Вернера ( аутосомно- рецессивное заболевание), что приводит к ускоренному старению и повышенной генетической нестабильности. Взаимодействие с WRN увеличивает процессивность Polδ независимо от PCNA. [100] Благодаря этим взаимодействиям WRN напрямую влияет на репликацию-восстановление ДНК и способствует синтезу, опосредованному Polδ.

Точный обход повреждения ДНК может происходить с помощью механизма, связанного с рекомбинацией, включающего переключение шаблона, которое использует синтез ДНК, зависящий от полимеразы δ. [101]

Клиническое значение

Рак

Было показано, что белки репарации ДНК важны при заболеваниях человека, включая рак. Например, мутации зародышевой линии в белках репарации ДНК, участвующих в MMR (MSH2, MLH1, MSH6 и PMS2), были описаны при синдроме Линча (LS), который характеризуется наличием микросателлитной нестабильности (MSI). [102] Совсем недавно были зарегистрированы мутации зародышевой линии в экзонуклеазных доменах POLD1 и POLE , каталитической субъединице Polε. Эти мутации связаны с олигоаденоматозным полипозом, ранним колоректальным раком (CRC), раком эндометрия (EDMC), раком молочной железы и опухолями мозга . ( [103] [104] [105] [106] [107] рассмотрено в [8] ) Большинство зарегистрированных мутаций POLD1, связанных с раком, присутствуют в экзонуклеазном домене. [8] [103] [104] [108] [109] [110] В отличие от LS, опухоли с мутацией POLD1 стабильны по микросателлиту. Некоторые данные предполагают идею о том, что опухоли POLD1 связаны с драйверными мутациями в генах, включая APC и KRAS . [103] Миссенс - мутация POLD1 p. S478N в экзонуклеазном домене была подтверждена как повреждающая и патогенная. [103] Были клинически идентифицированы другие варианты POLD1 , которые, как было предсказано, являются повреждающими и в настоящее время изучаются (например, p. D316H, p. D316G, p. R409W, p. L474P и p. P327L). [104] [105] [106]

У пациентов детского возраста мутации двойного удара в POLD1 или POLE и дефицит биаллельной репарации несоответствий (bMMRD) приводят к ультрагипермутированным фенотипам опухолей. [111] [112] [113] Такие фенотипы, как ультрагипермутация в опухолях, могут указывать на лучший ответ на новые разрабатываемые методы лечения рака, хотя для этого необходима прямая оценка POLD1 . [114] [115] [116] [ 117] [118] [119] Буффе и др. сообщают о двух братьях и сестрах с bMMRD- мультиформной глиобластомой , у которых есть соматические мутации в POLE (P436H у одного, S461P у другого), и которые показали стойкий ответ на клиническое испытание с ингибитором анти- программируемой смерти-1 ниволумабом . Мутации POLD1 были изучены в клеточных линиях [120] [121] [122] [123] и мышиных моделях. Например, гомозиготная мутация Polδ у мышей, которая нарушает ферментативную функцию, приводит к значительному повышению заболеваемости раком. [124]

МДПЛ

Повреждающие мутации в POLD1 также наблюдались у пациентов с синдромом, известным как синдром гипоплазии нижней челюсти, глухоты и прогероидных черт с липодистрофией (MDPL/MDP) (#615381 в базе данных Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM)). [61] [125] [126] Это очень редкий синдром, и было опубликовано несколько исследований, описывающих мутации. Наблюдаемые мутации находятся в областях, которые влияют на домен экзонуклеазы и домены полимеразы. [61] [125] Было описано пять не связанных между собой случаев de novo с тем же гетерозиготным вариантом, c.1812_1814delCTC p.Ser605del (rs398122386). S605 находится в высококонсервативном мотиве A активного сайта полимеразы. Этот вариант не подавляет активность связывания ДНК, но влияет на катализ. Другой вариант был зарегистрирован у отдельного пациента (p.R507C). ​​[125] Этот вариант расположен в высококонсервативном домене ExoIII и пока не полностью охарактеризован.

Варианты POLD1 Ser605del и R507C также были выявлены у подгруппы пациентов с атипичным синдромом Вернера (AWS). После молекулярного тестирования эти пациенты были переклассифицированы как пациенты с MDPL/MDP. MDPL/MDP, AWS и синдром Вернера все сопровождаются прогерией . [127] Первый пример передачи по зародышевой линии наблюдался у матери и сына с мутацией Ser605del. [128] Недавно два независимых исследования выявили пациентов с тем же гомозиготным вариантом сплайсинга в POLE1 , каталитической субъединице Polε. У одного из них наблюдался фенотип лицевого дисморфизма , иммунодефицита , ливедо и низкого роста (также известного как синдром FILS). [129] У второго наблюдались более серьезные симптомы. [130] Эти случаи присоединяются к растущему числу дефектов развития, связанных с наследственными мутациями, направленными на функцию генов полимеразы.

Наблюдалось зависимое от возраста снижение регуляции POLD1 . [64] хотя пока не было выявлено клинического значения этого фенотипа. Также ведутся исследования, чтобы понять, существует ли связь между этими патологиями или этими мутациями и предрасположенностью к раку. В настоящее время предложенные механизмы, посредством которых дефекты POLD1 являются патогенными, сосредоточены на идее дефектов репликации, приводящих к геномной нестабильности и активации контрольных точек, что в конечном итоге приводит к гибели клетки или клеточному старению. В качестве альтернативы, Polδ связан с ламинами и ядерной оболочкой во время остановки G1/S или ранней фазы S; мутации в ламинах вызывают липодистрофии, связанные с ядерной оболочкой , с фенотипами, похожими на MDPL/MDP и синдром Вернера. [131]

Оценка риска возникновения рака и коммерческое тестирование

Наследственный колоректальный рак (КРР), связанный с мутациями в корректирующей способности POLD1 и POLE , иногда называют « полипозом, связанным с корректурой полимеразы » (PPAP) (хотя по крайней мере одно исследование выявило мутации POLD1, связанные с неполипозным КРР). [103] [104] [106] [108] [109] Мутации POLD1 также связаны с повышенной предрасположенностью к раку эндометрия . [103] [106] [107] Недавнее исследование предложило руководящие принципы для генетического тестирования на мутации POLD1 , которые включают: 1) Наличие 20-100 аденом и 2) Семейный анамнез, соответствующий критериям Амстердама II для колоректального и эндометриального рака. [105] Текущие рекомендации по клиническому тестированию для семей с мутациями в POLD1/POLE включают колоноскопию (каждые 1–2 года), гастродуоденоскопию (каждые 3 года), начиная с раннего возраста (20–25), возможность скрининга опухолей головного мозга и рака эндометрия (начиная с 40 лет для женщин-носителей). [105] В настоящее время проводятся исследования для определения точного риска рака от конкретных мутаций POLD1 . Текущие данные свидетельствуют о том, что мутации в этом гене обладают высокой пенетрантностью . Другое недавнее исследование показало, что мутации, влияющие на мутации Polδ и Polε, могут сопутствовать мутациям MMR. [112] Это говорит о том, что тестирование на панель генов должно включать гены MMR и Pol даже у пациентов с MSI.

Существует несколько вариантов коммерческого диагностического тестирования мутаций в POLD1. [132] Генетическое тестирование обычно включает кодирующие экзоны POLD1 (26) и не менее 20 оснований в смежных некодирующих областях. Для семей с известными мутациями также доступно тестирование одного участка для подтверждения наличия мутации. [132] Доступность этих генетических тестов открыла новые возможности для рака, ранее классифицированного как генетически неопределенный колоректальный рак или колоректальный рак типа «X». [107] Также были разработаны ресурсы для клинического тестирования MDPL/MDP. [133]

Примечания

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000062822 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000038644 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "UniProt". www.uniprot.org . Получено 22 февраля 2024 г. .
  6. ^ ab Chung DW, Zhang JA, Tan CK и др. (декабрь 1991 г.). «Первичная структура каталитической субъединицы человеческой ДНК-полимеразы дельта и хромосомное расположение гена». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (24): 11197– 201. Bibcode : 1991PNAS...8811197C. doi : 10.1073/pnas.88.24.11197 . PMC 53101. PMID  1722322 . 
  7. ^ abcdef Prindle MJ, Loeb LA (декабрь 2012 г.). «ДНК-полимераза дельта в репликации ДНК и поддержании генома». Environmental and Molecular Mutagenesis . 53 (9): 666– 82. Bibcode : 2012EnvMM..53..666P. doi : 10.1002/em.21745. PMC 3694620. PMID  23065663. 
  8. ^ abcd Rayner E, van Gool IC, Palles C и др. (январь 2016 г.). «Панорама ошибок: мутации домена проверки полимеразы при раке». Nature Reviews. Cancer . 16 (2): 71– 81. doi :10.1038/nrc.2015.12. PMID  26822575. S2CID  9359891.
  9. ^ Корнберг А., Корнберг С.Р., Симмс Э.С. (апрель 1956 г.). «Синтез метафосфата ферментом Escherichia coli». Биохимика и биофизика Acta . 20 (1): 215–27 . doi :10.1016/0006-3002(56)90280-3. ПМИД  13315368.
  10. ^ Фридберг EC (февраль 2006 г.). «Эврика-фермент: открытие ДНК-полимеразы». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 7 (2): 143– 7. doi :10.1038/nrm1787. PMID  16493419. S2CID  39605644.
  11. ^ Byrnes JJ, Downey KM, Black VL и др. (июнь 1976 г.). «Новая ДНК-полимераза млекопитающих с 3'-5' экзонуклеазной активностью: ДНК-полимераза дельта». Биохимия . 15 (13): 2817– 23. doi :10.1021/bi00658a018. PMID  949478. S2CID  21386444.
  12. ^ "Ферментативный синтез дезоксирибонуклеиновой кислоты. XXXVI. Функция корректуры для 3 5′ экзонуклеазной активности в полимеразе дезоксирибонуклеиновой кислоты". ResearchGate . Получено 25.04.2016 .
  13. ^ Reha-Krantz LJ (май 2010 г.). «Проверка ДНК-полимеразой: множественные роли поддерживают стабильность генома». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Белки и протеомика . 1804 (5): 1049– 63. doi :10.1016/j.bbapap.2009.06.012. PMID  19545649.
  14. ^ Lee MY, Jiang YQ, Zhang SJ и др. (февраль 1991 г.). «Характеристика человеческой ДНК-полимеразы дельта и ее иммунохимические связи с ДНК-полимеразой альфа и эпсилон». Журнал биологической химии . 266 (4): 2423– 9. doi : 10.1016/S0021-9258(18)52261-4 . PMID  1703528.
  15. ^ Yang CL, Chang LS, Zhang P, et al. (Февраль 1992). «Молекулярное клонирование кДНК для каталитической субъединицы человеческой ДНК-полимеразы дельта». Nucleic Acids Research . 20 (4): 735– 45. doi :10.1093/nar/20.4.735. PMC 312012. PMID  1542570. 
  16. ^ Cullmann G, Hindges R, Berchtold MW и др. (декабрь 1993 г.). «Клонирование мышиной кДНК, кодирующей ДНК-полимеразу дельта: уточнение гомологичных боксов». Gene . 134 (2): 191– 200. doi :10.1016/0378-1119(93)90093-i. PMID  8262377.
  17. ^ Lee MY, Tan CK, So AG и др. (май 1980 г.). «Очистка полимеразы дезоксирибонуклеиновой кислоты дельта из тимуса теленка: частичная характеристика физических свойств». Биохимия . 19 (10): 2096– 101. doi :10.1021/bi00551a015. PMID  7378348.
  18. ^ Lee MY, Tan CK, Downey KM и др. (апрель 1984 г.). «Дальнейшие исследования ДНК-полимеразы дельта из тимуса теленка, очищенной до гомогенности с помощью новой процедуры». Биохимия . 23 (9): 1906–13 . doi :10.1021/bi00304a003. PMID  6426510.
  19. ^ Crute JJ, Wahl AF, Bambara RA (январь 1986). «Очистка и характеристика двух новых высокомолекулярных форм ДНК-полимеразы дельта». Биохимия . 25 (1): 26–36 . doi :10.1021/bi00349a005. PMID  3954990.
  20. ^ Wahl AF, Crute JJ, Sabatino RD и др. (декабрь 1986 г.). «Свойства двух форм ДНК-полимеразы дельта из тимуса теленка». Биохимия . 25 (24): 7821– 7. doi :10.1021/bi00372a006. PMID  3099836.
  21. ^ Lee MY, Toomey NL (февраль 1987). "Человеческая плацентарная ДНК-полимераза дельта: идентификация полипептида массой 170 килодальтон с помощью окрашивания активности и иммуноблоттинга". Биохимия . 26 (4): 1076–85 . doi :10.1021/bi00378a014. PMID  2436659.
  22. ^ Dresler SL, Kimbro KS (май 1987). "Ингибирование 2',3'-дидезокситимидина 5'-трифосфата репликации ДНК и синтеза репарации ДНК, индуцированного ультрафиолетом, в клетках человека: доказательства участия ДНК-полимеразы дельта". Биохимия . 26 (10): 2664– 8. doi :10.1021/bi00384a002. PMID  3606985.
  23. ^ Nishida C, Reinhard P, Linn S (январь 1988). «Для синтеза репарации ДНК в фибробластах человека требуется ДНК-полимераза дельта». Журнал биологической химии . 263 (1): 501– 10. doi : 10.1016/S0021-9258(19)57421-X . PMID  3335506.
  24. ^ "База данных HGNC названий генов человека | Комитет по номенклатуре генов HUGO". www.genenames.org . Получено 25.04.2016 .
  25. ^ ab Chung DW, Zhang JA, Tan CK и др. (декабрь 1991 г.). «Первичная структура каталитической субъединицы человеческой ДНК-полимеразы дельта и хромосомное расположение гена». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 88 (24): 11197– 201. Bibcode : 1991PNAS...8811197C. doi : 10.1073/pnas.88.24.11197 . PMC 53101. PMID  1722322 . 
  26. ^ Kemper RR, Ahn ER, Zhang P, et al. (сентябрь 1992 г.). «Ген человеческой ДНК-полимеразы дельта картируется в области 19q13.3-q13.4 с помощью гибридизации in situ». Genomics . 14 (1): 205– 6. doi : 10.1016/s0888-7543(05)80311-8 . PMID  1427831.
  27. ^ ab "POLD1 полимераза (ДНК) дельта 1, каталитическая субъединица [Homo sapiens (человек)] - Ген - NCBI". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 25.04.2016 .
  28. ^ Goldsby RE, Singh M, Preston BD (январь 1998). «Ген дельта-полимеразы ДНК мыши (Pold1) отображается на хромосоме 7». Mammalian Genome . 9 (1): 92– 3. doi :10.1007/s003359900693. PMID  9434960. S2CID  42967770.
  29. ^ Mjelle R, Hegre SA, Aas PA и др. (июнь 2015 г.). «Регуляция клеточного цикла генов репарации ДНК человека и ремоделирования хроматина». DNA Repair . 30 : 53–67 . doi : 10.1016/j.dnarep.2015.03.007 . PMID  25881042.
  30. ^ abc Li B, Lee MY (август 2001 г.). «Транскрипционная регуляция каталитической субъединицы дельта человеческой ДНК-полимеразы гена POLD1 супрессором опухолей p53 и Sp1». Журнал биологической химии . 276 (32): 29729– 39. doi : 10.1074/jbc.M101167200 . PMID  11375983.
  31. ^ ab Zhao L, Chang LS (февраль 1997). "Человеческий ген POLD1. Идентификация последовательности активатора вверх по течению, активация Sp1 и Sp3 и регуляция клеточного цикла". Журнал биологической химии . 272 ​​(8): 4869– 82. doi : 10.1074/jbc.272.8.4869 . PMID  9030545.
  32. ^ Мюллер ГА, Винче А, Стангнер К и др. (2014-01-01). «Сайт CHR: определение и идентификация транскрипционного элемента клеточного цикла на уровне генома». Nucleic Acids Research . 42 (16): 10331– 50. doi :10.1093/nar/gku696. PMC 4176359. PMID  25106871 . 
  33. ^ Song N, Zhu X, Shi L и др. (июнь 2009 г.). «Идентификация и функциональный анализ элемента CDE/CHR в промоторе POLD1». Science in China Series C: Life Sciences . 52 (6): 551– 9. doi :10.1007/s11427-009-0077-5. PMID  19557333. S2CID  19278457.
  34. ^ Фишер М., Куас М., Штайнер Л. и др. (январь 2016 г.). «Путь p53-p21-DREAM-CDE/CHR регулирует гены клеточного цикла G2/M». Nucleic Acids Research . 44 (1): 164–74 . doi :10.1093/nar/gkv927. PMC 4705690. PMID  26384566 . 
  35. ^ ab Czochor JR, Sulkowski P, Glazer PM (апрель 2016 г.). «Сверхэкспрессия miR-155 способствует геномной нестабильности за счет снижения экспрессии высокоточной полимеразы дельта и активации подверженного ошибкам восстановления DSB». Molecular Cancer Research . 14 (4): 363– 73. doi :10.1158/1541-7786.MCR-15-0399. PMC 5021065 . PMID  26850462. 
  36. ^ Chen X, Ji Z, Webber A и др. (февраль 2016 г.). «Исследования связывания по всему геному раскрывают механизмы специфичности связывания ДНК и функциональное взаимодействие между факторами транскрипции Forkhead». Nucleic Acids Research . 44 (4): 1566–78 . doi :10.1093/nar/gkv1120. PMC 4770209. PMID  26578569 . 
  37. ^ ab Lujan SA, Williams JS, Kunkel TA (2016-02-01). «Нестабильность эукариотического генома в свете асимметричной репликации ДНК». Critical Reviews in Biochemistry and Molecular Biology . 51 (1): 43– 52. doi :10.3109/10409238.2015.1117055. PMC 4922258. PMID  26822554 . 
  38. ^ Doublié S, Zahn KE (2014-01-01). "Структурные идеи репликации ДНК эукариот". Frontiers in Microbiology . 5 : 444. doi : 10.3389/fmicb.2014.00444 . PMC 4142720. PMID  25202305 . 
  39. ^ "NCBI CDD Conserved Protein Domain DNA_polB_delta_exo". www.ncbi.nlm.nih.gov . Получено 25.04.2016 .
  40. ^ Brown JA, Suo Z (февраль 2011 г.). «Открытие сахарных «стерических ворот» ДНК-полимераз». Биохимия . 50 (7): 1135– 42. doi :10.1021/bi101915z. PMC 3040255. PMID  21226515 . 
  41. ^ Кручер Н.А., Зигмунт А, Мазлум Н и др. (ноябрь 2000 г.). «Взаимодействие белка ретинобластомы (pRb) с каталитической субъединицей ДНК-полимеразы дельта (p125)». Онкоген . 19 (48): 5464–70 . doi : 10.1038/sj.onc.1203930 . ПМИД  11114723.
  42. ^ Hogg M, Aller P, Konigsberg W, et al. (Январь 2007). «Структурное и биохимическое исследование роли в корректуре петли бета-шпильки, обнаруженной в экзонуклеазном домене репликативной ДНК-полимеразы семейства B». Журнал биологической химии . 282 (2): 1432– 44. doi : 10.1074/jbc.M605675200 . PMID  17098747.
  43. ^ Lam YW, Trinkle-Mulcahy L (2015-01-01). "Новые знания о структуре и функции ядрышка". F1000Prime Reports . 7 : 48. doi : 10.12703/P7-48 . PMC 4447046. PMID  26097721 . 
  44. ^ Mekhail K, Rivero-Lopez L, Al-Masri A, et al. (Октябрь 2007). «Идентификация общего сигнала субъядерной локализации». Молекулярная биология клетки . 18 (10): 3966– 77. doi :10.1091/mbc.E07-03-0295. PMC 1995723. PMID  17652456 . 
  45. ^ ab Audas TE, Jacob MD, Lee S (январь 2012 г.). «Иммобилизация белков в ядрышке с помощью рибосомального межгенного спейсера некодирующей РНК». Molecular Cell . 45 (2): 147–57 . doi : 10.1016/j.molcel.2011.12.012 . PMID  22284675.
  46. ^ Netz DJ, Stith CM, Stümpfig M, et al. (Январь 2012). «Эукариотическим ДНК-полимеразам требуется железо-серный кластер для образования активных комплексов». Nature Chemical Biology . 8 (1): 125– 32. doi :10.1038/nchembio.721. PMC 3241888 . PMID  22119860. 
  47. ^ Paul VD, Lill R (июнь 2015 г.). «Биогенез цитозольных и ядерных железо-серных белков и их роль в стабильности генома». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular Cell Research . 1853 (6): 1528–39 . doi : 10.1016/j.bbamcr.2014.12.018 . PMID  25583461.
  48. ^ Gari K, León Ortiz AM, Borel V и др. (июль 2012 г.). «MMS19 связывает сборку цитоплазматического железо-серного кластера с метаболизмом ДНК». Science . 337 (6091): 243– 5. Bibcode :2012Sci...337..243G. doi : 10.1126/science.1219664 . PMID  22678361. S2CID  26605576.
  49. ^ Stehling O, Vashisht AA, Mascarenhas J, et al. (Июль 2012). "MMS19 собирает железо-серные белки, необходимые для метаболизма ДНК и геномной целостности". Science . 337 (6091): 195– 9. Bibcode :2012Sci...337..195S. doi :10.1126/science.1219723. PMC 3420340 . PMID  22678362. 
  50. ^ Hansen MF, Johansen J, Bjørnevoll I, et al. (сентябрь 2015 г.). «Новая мутация POLE, связанная с раком толстой кишки, поджелудочной железы, яичников и тонкого кишечника». Familial Cancer . 14 (3): 437– 48. doi :10.1007/s10689-015-9803-2. PMC 4559173 . PMID  25860647. 
  51. ^ Zuo Y, Deutscher MP (март 2001 г.). «Суперсемейства экзорибонуклеаз: структурный анализ и филогенетическое распределение». Nucleic Acids Research . 29 (5): 1017– 26. doi :10.1093/nar/29.5.1017. PMC 56904. PMID  11222749. 
  52. ^ Simon M, Giot L, Faye G (август 1991). «Активность экзонуклеазы от 3' до 5', расположенная в дельта-субъединице ДНК-полимеразы Saccharomyces cerevisiae, необходима для точной репликации». The EMBO Journal . 10 (8): 2165– 70. doi :10.1002/j.1460-2075.1991.tb07751.x. PMC 452904 . PMID  1648480. 
  53. ^ Макарова КС, Крупович М, Кунин ЕВ (2014-01-01). "Эволюция репликативных ДНК-полимераз у архей и их вклад в аппарат репликации эукариот". Frontiers in Microbiology . 5 : 354. doi : 10.3389/fmicb.2014.00354 . PMC 4104785. PMID  25101062 . 
  54. ^ Xie B, Mazloum N, Liu L, et al. (Ноябрь 2002). «Восстановление и характеристика четырехсубъединичного холофермента ДНК-полимеразы человека дельта». Биохимия . 41 (44): 13133– 42. doi :10.1021/bi0262707. PMID  12403614.
  55. ^ Lab MT. "База данных белковых, химических и генетических взаимодействий | BioGRID". thebiogrid.org . Получено 25.04.2016 .
  56. ^ "POLD1 белок (Homo sapiens) - вид сети STRING". string-db.org . Получено 2016-04-25 .
  57. ^ "База данных по метаболизму раковых клеток ~~ Лаборатория биоинформатики и системной медицины ~~". bioinfo.mc.vanderbilt.edu . Архивировано из оригинала 2016-04-26 . Получено 2016-04-25 .
  58. ^ "STRING: функциональные сети ассоциаций белков". string-db.org . Получено 25.04.2016 .
  59. ^ Оно К. «Cytoscape: платформа с открытым исходным кодом для комплексного сетевого анализа и визуализации». www.cytoscape.org . Получено 25.04.2016 .
  60. ^ "POLD1 белок (Homo sapiens) - вид сети STRING". string-db.org . Получено 2016-04-25 .
  61. ^ abc Weedon MN, Ellard S, Prindle MJ и др. (август 2013 г.). «Делеция в рамке считывания в активном сайте полимеразы POLD1 вызывает мультисистемное расстройство с липодистрофией». Nature Genetics . 45 (8): 947– 50. doi :10.1038/ng.2670. PMC 3785143 . PMID  23770608. 
  62. ^ "Лист Genatlas". genatlas.medecine.univ-paris5.fr . Получено 2016-04-25 .
  63. ^ Takahashi Y, Moriwaki S, Sugiyama Y и др. (февраль 2005 г.). «Снижение экспрессии генов, ответственных за синтез репарации ДНК после ультрафиолетового излучения при старении: возможный механизм возрастного снижения способности к репарации ДНК». Журнал исследовательской дерматологии . 124 (2): 435–42 . doi : 10.1111/j.0022-202X.2004.23591.x . hdl : 10271/313 . ​​PMID  15675965.
  64. ^ ab Wang JL, Guo HL, Wang PC и др. (декабрь 2012 г.). «Возрастная даунрегуляция ДНК-полимеразы δ1 в лимфоцитах человека». Молекулярная и клеточная биохимия . 371 ( 1– 2): 157– 63. doi : 10.1007/s11010-012-1432-6. PMID  22915169. S2CID  15443915.
  65. ^ Karkhanis V, Wang L, Tae S и др. (август 2012 г.). «Протеин аргинин метилтрансфераза 7 регулирует клеточный ответ на повреждение ДНК путем метилирования промоторных гистонов H2A и H4 гена каталитической субъединицы полимеразы δ, POLD1». Журнал биологической химии . 287 (35): 29801– 14. doi : 10.1074/jbc.M112.378281 . PMC 3436169. PMID  22761421. 
  66. ^ Cui M, You L, Ren X и др. (февраль 2016 г.). «Длинная некодирующая РНК PVT1 и рак». Biochemical and Biophysical Research Communications . 471 (1): 10– 4. doi :10.1016/j.bbrc.2015.12.101. PMID  26850852.
  67. ^ Li H, Xie B, Zhou Y и др. (Май 2006 г.). «Функциональные роли p12, четвертой субъединицы человеческой ДНК-полимеразы дельта». Журнал биологической химии . 281 (21): 14748– 55. doi : 10.1074/jbc.M600322200 . PMID  16510448.
  68. ^ Podust VN, Chang LS, Ott R и др. (февраль 2002 г.). «Восстановление человеческой ДНК-полимеразы дельта с использованием рекомбинантных бакуловирусов: субъединица p12 усиливает активность полимеризации ДНК фермента из четырех субъединиц». Журнал биологической химии . 277 (6): 3894–901 . doi : 10.1074/jbc.M109684200 . PMID  11711545.
  69. ^ Zhang S, Zhou Y, Trusa S и др. (май 2007 г.). «Новый ответ на повреждение ДНК: быстрая деградация субъединицы p12 ДНК-полимеразы дельта». Журнал биологической химии . 282 (21): 15330– 40. doi : 10.1074/jbc.M610356200 . PMID  17317665.
  70. ^ Lee MY, Zhang S, Lin SH и др. (2014-01-01). «Хвост, который виляет собакой: p12, самая маленькая субъединица ДНК-полимеразы δ, разрушается убиквитинлигазами в ответ на повреждение ДНК и во время прогрессирования клеточного цикла». Cell Cycle . 13 (1): 23– 31. doi :10.4161/cc.27407. PMC 3925730 . PMID  24300032. 
  71. ^ Zhang S, Zhao H, Darzynkiewicz Z, et al. (октябрь 2013 г.). «Новая функция CRL4(Cdt2): регуляция структуры субъединицы ДНК-полимеразы δ в ответ на повреждение ДНК и во время фазы S». Журнал биологической химии . 288 (41): 29550– 61. doi : 10.1074/jbc.M113.490466 . PMC 3795253. PMID  23913683 . 
  72. ^ Fan X, Zhang Q, You C и др. (2014-01-01). "Протеолиз наименьшей субъединицы p12 человеческой ДНК-полимеразы дельта под действием μ-кальпаина в апоптотических клетках HeLa, вызванных кальцием". PLOS ONE . 9 (4): e93642. Bibcode : 2014PLoSO...993642F. doi : 10.1371/journal.pone.0093642 . PMC 3972206. PMID  24691096 . 
  73. ^ Чжан Q, Чжан Q, Чэнь Х и др. (февраль 2016 г.). «Множественные формы дельта-субсборки человеческой ДНК-полимеразы в клеточных транзакциях ДНК». Current Protein & Peptide Science . 17 (8): 746– 755. doi :10.2174/1389203717666160226145006. PMID  26916162.
  74. ^ ab Szekely AM, Chen YH, Zhang C, et al. (октябрь 2000 г.). «Протеин Вернера привлекает ДНК-полимеразу дельта в ядрышко». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (21): 11365– 70. Bibcode :2000PNAS...9711365S. doi : 10.1073/pnas.97.21.11365 . PMC 17206 . PMID  11027336. 
  75. ^ ab Karmakar P, Bohr VA (ноябрь 2005 г.). «Клеточная динамика и модуляция белка WRN специфичны для повреждений ДНК». Механизмы старения и развития . 126 (11): 1146–58 . doi :10.1016/j.mad.2005.06.004. PMID  16087220. S2CID  6128022.
  76. ^ Lee SY, Lee H, Kim ES и др. (апрель 2015 г.). «Транслокация WRN из ядрышка в нуклеоплазму регулируется SIRT1 и необходима для репарации ДНК и развития химиорезистентности». Mutation Research . 774 : 40– 8. doi : 10.1016/j.mrfmmm.2015.03.001. PMID  25801465.
  77. ^ Wang X, Zhang S, Zheng R и др. (февраль 2016 г.). «PDIP46 (белок 46, взаимодействующий с ДНК-полимеразой δ) является активирующим фактором для человеческой ДНК-полимеразы δ». Oncotarget . 7 (5): 6294– 313. doi :10.18632/oncotarget.7034. PMC 4868757 . PMID  26819372. 
  78. ^ Boyer AS, Walter D, Sørensen CS (январь 2016 г.). «Репликация ДНК и рак: от дисфункциональных действий начала репликации до терапевтических возможностей». Семинары по биологии рака . 37–38 : 16–25 . doi :10.1016/j.semcancer.2016.01.001. PMID  26805514.
  79. ^ Sincennes MC, Humbert M, Grondin B, et al. (Февраль 2016). «Онкоген LMO2 регулирует репликацию ДНК в гемопоэтических клетках». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 113 (5): 1393– 8. Bibcode : 2016PNAS..113.1393S . doi : 10.1073/pnas.1515071113 . PMC 4747768. PMID  26764384. 
  80. ^ Nick McElhinny SA, Gordenin DA, Stith CM и др. (апрель 2008 г.). «Разделение труда в репликационной вилке эукариот». Molecular Cell . 30 (2): 137– 44. doi :10.1016/j.molcel.2008.02.022. PMC 2654179. PMID  18439893 . 
  81. ^ ab Johnson RE, Klassen R, Prakash L, et al. (Июль 2015). «Основная роль ДНК-полимеразы δ в репликации как лидирующих, так и отстающих цепей ДНК». Molecular Cell . 59 (2): 163– 75. doi :10.1016/j.molcel.2015.05.038. PMC 4517859 . PMID  26145172. 
  82. ^ Daigaku Y, Keszthelyi A, Müller CA и др. (март 2015 г.). «Глобальный профиль использования репликативной полимеразы». Nature Structural & Molecular Biology . 22 (3): 192– 8. doi :10.1038/nsmb.2962. PMC 4789492. PMID  25664722 . 
  83. ^ Павлов Ю.И., Щербакова П.В. (март 2010). «ДНК-полимеразы на эукариотической вилке — 20 лет спустя». Mutation Research . 685 ( 1– 2): 45– 53. doi :10.1016/j.mrfmmm.2009.08.002. PMC 2822129. PMID  19682465 . 
  84. ^ Стиллман Б. (июль 2015 г.). «Переосмысление ДНК-полимераз в репликационной вилке эукариот». Molecular Cell . 59 (2): 139– 41. doi : 10.1016 /j.molcel.2015.07.004. PMC 4636199. PMID  26186286. 
  85. ^ Burgers PM, Gordenin D, Kunkel TA (февраль 2016 г.). «Кто лидирует в репликационной вилке, Pol ε или Pol δ?». Molecular Cell . 61 (4): 492– 3. doi :10.1016/j.molcel.2016.01.017. PMC 4838066. PMID  26895421 . 
  86. ^ Korona DA, Lecompte KG, Pursell ZF (март 2011 г.). «Высокая точность и уникальная сигнатура ошибки человеческой ДНК-полимеразы эпсилон». Nucleic Acids Research . 39 (5): 1763–73 . doi :10.1093/nar/gkq1034. PMC 3061053. PMID  21036870 . 
  87. ^ Сконезна А, Каниак А, Сконечны М (ноябрь 2015 г.). «Генетическая нестабильность в почковании и делении дрожжей — источники и механизмы». FEMS Microbiology Reviews . 39 (6): 917– 67. doi : 10.1093/femsre/fuv028. PMC 4608483. PMID  26109598 . 
  88. ^ Hoopes JI, Cortez LM, Mertz TM и др. (февраль 2016 г.). «APOBEC3A и APOBEC3B предпочтительно дезаминируют шаблон отстающей цепи во время репликации ДНК». Cell Reports . 14 (6): 1273– 82. doi :10.1016/j.celrep.2016.01.021. PMC 4758883 . PMID  26832400. 
  89. ^ Reijns MA, Kemp H, Ding J, et al. (Февраль 2015). «Репликация отстающей цепи формирует мутационный ландшафт генома». Nature . 518 (7540): 502– 6. Bibcode :2015Natur.518..502R. doi :10.1038/nature14183. PMC 4374164 . PMID  25624100. 
  90. ^ Flood CL, Rodriguez GP, Bao G и др. (март 2015 г.). «Репликативная ДНК-полимераза δ, но не ε, исправляет ошибки в цис- и транс-конформациях». PLOS Genetics . 11 (3): e1005049. doi : 10.1371/journal.pgen.1005049 . PMC 4351087. PMID  25742645. 
  91. ^ Herr AJ, Kennedy SR, Knowels GM и др. (март 2014 г.). «Вымирание диплоидных дрожжей, вызванное ошибкой репликации ДНК». Genetics . 196 (3): 677– 91. doi :10.1534/genetics.113.160960. PMC 3948800 . PMID  24388879. 
  92. ^ Morrison A, Johnson AL, Johnston LH и др. (апрель 1993 г.). «Путь исправления ошибок репликации ДНК в Saccharomyces cerevisiae». The EMBO Journal . 12 (4): 1467–73 . doi :10.1002/j.1460-2075.1993.tb05790.x. PMC 413358. PMID  8385605 . 
  93. ^ Ли Л., Мерфи К.М., Каневец У. и др. (июнь 2005 г.). «Чувствительность к фосфоноуксусной кислоте: новый фенотип для зондирования ДНК-полимеразы дельта в Saccharomyces cerevisiae». Генетика . 170 (2): 569– 80. doi :10.1534/genetics.104.040295. PMC 1450396. PMID  15802517 . 
  94. ^ Meng X, Zhou Y, Zhang S и др. (февраль 2009 г.). «Повреждение ДНК изменяет ДНК-полимеразу дельта в форму, которая демонстрирует повышенную дискриминацию в отношении модифицированных шаблонных оснований и несовпадающих праймеров». Nucleic Acids Research . 37 (2): 647–57 . doi :10.1093/nar/gkn1000. PMC 2632934. PMID  19074196 . 
  95. ^ Барановский АГ, Лада АГ, Зиблер ХМ и др. (Май 2012). «ДНК-полимераза δ и ζ переключаются путем совместного использования вспомогательных субъединиц ДНК-полимеразы δ». Журнал биологической химии . 287 (21): 17281– 7. doi : 10.1074/jbc.M112.351122 . PMC 3366816. PMID  22465957 . 
  96. ^ Markkanen E, Castrec B, Villani G и др. (декабрь 2012 г.). «Переключение между ДНК-полимеразами δ и λ способствует безошибочному обходу поражений 8-oxo-G». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (50): 20401– 6. Bibcode : 2012PNAS..10920401M. doi : 10.1073/pnas.1211532109 . PMC 3528542. PMID  23175785 . 
  97. ^ Song J, Hong P, Liu C и др. (2015-01-01). "Человеческий POLD1 модулирует прогрессию клеточного цикла и восстановление повреждений ДНК". BMC Biochemistry . 16 : 14. doi : 10.1186/s12858-015-0044-7 . PMC 4471906. PMID  26087769 . 
  98. ^ Hocke S, Guo Y, Job A и др. (февраль 2016 г.). «Синтетический летальный скрининг выявляет ингибирование ATR как новый терапевтический подход для рака с дефицитом POLD1». Oncotarget . 7 (6): 7080– 95. doi :10.18632/oncotarget.6857. PMC 4872770 . PMID  26755646. 
  99. ^ Miyabe I, Mizuno K, Keszthelyi A, et al. (Ноябрь 2015). «Полимераза δ реплицирует обе цепи после перезапуска вилки, зависящего от гомологичной рекомбинации». Nature Structural & Molecular Biology . 22 (11): 932– 8. doi :10.1038/nsmb.3100. PMC 4655445 . PMID  26436826. 
  100. ^ Kamath-Loeb AS, Shen JC, Schmitt MW и др. (апрель 2012 г.). «Экзонуклеаза синдрома Вернера способствует деградации ДНК и полимеризации ДНК с высокой точностью человеческой ДНК-полимеразой δ». Журнал биологической химии . 287 (15): 12480– 90. doi : 10.1074/jbc.M111.332577 . PMC 3320997. PMID  22351772 . 
  101. ^ Giannattasio M, Zwicky K, Follonier C, et al. (Октябрь 2014). «Визуализация обхода повреждений, опосредованных рекомбинацией, путем переключения шаблонов». Nat Struct Mol Biol . 21 (10): 884–92 . doi :10.1038/nsmb.2888. PMC 4189914. PMID  25195051 . 
  102. ^ Jansen AM, van Wezel T, van den Akker BE и др. (декабрь 2015 г.). «Комбинированное исправление несоответствий и дефекты POLE/POLD1 объясняют неразрешенные предполагаемые раковые заболевания, связанные с синдромом Линча». European Journal of Human Genetics . 24 (7): 1089– 1092. doi :10.1038/ejhg.2015.252. PMC 5070903 . PMID  26648449. 
  103. ^ abcdef Palles C, Cazier JB, Howarth KM и др. (февраль 2013 г.). «Мутации зародышевой линии, влияющие на корректирующие домены POLE и POLD1, предрасполагают к колоректальным аденомам и карциномам». Nature Genetics . 45 (2): 136– 44. doi :10.1038/ng.2503. PMC 3785128 . PMID  23263490. 
  104. ^ abcd Valle L, Hernández-Illán E, Bellido F, et al. (Июль 2014). "Новые сведения о мутациях POLE и POLD1 зародышевой линии при семейном колоректальном раке и полипозе". Human Molecular Genetics . 23 (13): 3506– 12. doi : 10.1093/hmg/ddu058 . PMID  24501277.
  105. ^ abcd Bellido F, Pineda M, Aiza G, et al. (апрель 2016 г.). «Мутации POLE и POLD1 у 529 родственников с семейным колоректальным раком и/или полипозом: обзор зарегистрированных случаев и рекомендации по генетическому тестированию и наблюдению». Genetics in Medicine . 18 (4): 325– 32. doi :10.1038/gim.2015.75. PMC 4823640 . PMID  26133394. 
  106. ^ abcd Бриггс С., Томлинсон И. (июнь 2013 г.). «Мутации генов полимеразы ε и δ зародышевой линии и соматической полимеразы определяют новый класс гипермутированных колоректальных и эндометриальных раков». Журнал патологии . 230 (2): 148–53 . doi :10.1002/path.4185. PMC 3709119. PMID  23447401 . 
  107. ^ abc Church DN, Briggs SE, Palles C, et al. (Июль 2013 г.). «Мутации доменов ДНК-полимеразы ε и δ экзонуклеазы при раке эндометрия». Human Molecular Genetics . 22 (14): 2820– 8. doi :10.1093/hmg/ddt131. PMC 3690967 . PMID  23528559. 
  108. ^ ab Heitzer E, Tomlinson I (февраль 2014 г.). «Репликативные мутации ДНК-полимеразы при раке». Current Opinion in Genetics & Development . 24 (100): 107– 13. doi :10.1016/j.gde.2013.12.005. PMC 4003352. PMID  24583393 . 
  109. ^ ab Shinbrot E, Henninger EE, Weinhold N, et al. (Ноябрь 2014). «Мутации экзонуклеазы в ДНК-полимеразе эпсилон выявляют специфические паттерны мутаций репликационной цепи и человеческие истоки репликации». Genome Research . 24 (11): 1740– 50. doi :10.1101/gr.174789.114. PMC 4216916 . PMID  25228659. 
  110. ^ Arora S, Yan H, Cho I и др. (декабрь 2015 г.). «Генетические варианты, предрасполагающие к двухцепочечным разрывам ДНК в лимфоцитах из подгруппы пациентов с семейной колоректальной карциномой». Гастроэнтерология . 149 (7): 1872–1883.e9. doi :10.1053/j.gastro.2015.08.052. PMC 4663158. PMID  26344056 . 
  111. ^ Waterfall JJ, Meltzer PS (март 2015 г.). «Лавинообразующие мутации при синдроме дефицита репарации двуаллельных несоответствий». Nature Genetics . 47 (3): 194– 6. doi :10.1038/ng.3227. PMID  25711864. S2CID  28165945.
  112. ^ ab Schlesner M, Eils R (2015-01-01). «Гипермутация занимает место водителя». Genome Medicine . 7 (1): 31. doi : 10.1186/s13073-015-0159-x . PMC 4376156. PMID  25821521 . 
  113. ^ Shlien A, Campbell BB, de Borja R и др. (март 2015 г.). «Комбинированные наследственные и соматические мутации генов репарации ошибок репликации приводят к быстрому возникновению ультрагипермутированных раковых заболеваний». Nature Genetics . 47 (3): 257– 62. doi :10.1038/ng.3202. PMID  25642631. S2CID  5338516.
  114. ^ Bouffet E, Larouche V, Campbell BB и др. (март 2016 г.). «Ингибирование иммунных контрольных точек при гипермутантной мультиформной глиобластоме, вызванной дефицитом репарации двуаллельных несоответствий зародышевых клеток». Журнал клинической онкологии . 34 (19): 2206– 2211. doi : 10.1200/JCO.2016.66.6552. PMID  27001570.
  115. ^ Howitt BE, Shukla SA, Sholl LM и др. (декабрь 2015 г.). «Связь рака эндометрия с мутацией полимеразы e и нестабильностью микросателлитов с неоантигенной нагрузкой, количеством инфильтрирующих опухоль лимфоцитов и экспрессией PD-1 и PD-L1» (PDF) . JAMA Oncology . 1 (9): 1319– 23. doi : 10.1001/jamaoncol.2015.2151 . PMID  26181000.
  116. ^ van Gool IC, Eggink FA, Freeman-Mills L, et al. (Июль 2015 г.). «POLE Proofreading Mutations Elicit an Antitumor Immune Response in Endometrial Cancer». Clinical Cancer Research . 21 (14): 3347– 55. doi :10.1158/1078-0432.CCR-15-0057. PMC 4627582. PMID  25878334 . 
  117. ^ Ханна А. (июнь 2015 г.). «Повреждение ДНК в терапии рака: благо или проклятие?». Cancer Research . 75 (11): 2133– 8. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-14-3247 . PMID  25931285.
  118. ^ Робертс СА, Горденин ДА (декабрь 2014 г.). «Гипермутация в геномах рака человека: следы и механизмы». Nature Reviews. Рак . 14 (12): 786– 800. doi : 10.1038/nrc3816. PMC 4280484. PMID  25568919. 
  119. ^ Roos WP, Thomas AD, Kaina B (январь 2016 г.). «Повреждение ДНК и баланс между выживанием и смертью в биологии рака» (PDF) . Nature Reviews. Рак . 16 (1): 20–33 . doi :10.1038/nrc.2015.2. PMID  26678314. S2CID  10159855.
  120. ^ da Costa LT, Liu B, el-Deiry W, et al. (январь 1995). «Варианты полимеразы дельта в опухолях прямой и толстой кишки RER». Nature Genetics . 9 (1): 10– 1. doi :10.1038/ng0195-10. PMID  7704014. S2CID  19545401.
  121. ^ Flohr T, Dai JC, Büttner J, et al. (март 1999). «Обнаружение мутаций в гене ДНК-полимеразы дельта спорадических колоректальных раков человека и клеточных линий рака толстой кишки». International Journal of Cancer . 80 (6): 919–29 . doi : 10.1002/(sici)1097-0215(19990315)80:6<919::aid-ijc19>3.0.co;2-u . PMID  10074927.
  122. ^ Preston BD, Albertson TM, Herr AJ (октябрь 2010 г.). «Точность репликации ДНК и рак». Семинары по биологии рака . 20 (5): 281– 93. doi :10.1016/j.semcancer.2010.10.009. PMC 2993855. PMID  20951805 . 
  123. ^ Popanda O, Flohr T, Fox G и др. (ноябрь 1999 г.). «Мутация, обнаруженная в ДНК-полимеразе дельта cDNA из клеток гепатомы Новикова, коррелирует с аномальными каталитическими свойствами фермента». Журнал исследований рака и клинической онкологии . 125 (11): 598– 608. doi :10.1007/s004320050322. PMID  10541966. S2CID  11582153.
  124. ^ Venkatesan RN, Treuting PM, Fuller ED и др. (ноябрь 2007 г.). «Мутация в активном сайте полимеразы ДНК-полимеразы дельта мыши увеличивает геномную нестабильность и ускоряет опухолеобразование». Молекулярная и клеточная биология . 27 (21): 7669– 82. doi :10.1128/MCB.00002-07. PMC 2169052. PMID  17785453 . 
  125. ^ abc Pelosini C, Martinelli S, Ceccarini G, et al. (Ноябрь 2014). «Идентификация новой мутации в гене полимеразы дельта 1 (POLD1) у пациента с липодистрофией, страдающего синдромом гипоплазии нижней челюсти, глухоты и прогероидных черт (MDPL)». Метаболизм . 63 (11): 1385– 9. doi :10.1016/j.metabol.2014.07.010. PMID  25131834.
  126. ^ Reinier F, Zoledziewska M, Hanna D и др. (ноябрь 2015 г.). «Нижнечелюстная гипоплазия, глухота, прогероидные черты и синдром липодистрофии (MDPL) в контексте наследственных липодистрофий». Метаболизм . 64 (11): 1530– 40. doi :10.1016/j.metabol.2015.07.022. PMID  26350127.
  127. ^ Oshima J, Sidorova JM, Monnat RJ (март 2016 г.). «Синдром Вернера: клинические особенности, патогенез и потенциальные терапевтические вмешательства». Ageing Research Reviews . 33 : 105–114 . doi :10.1016/j.arr.2016.03.002. PMC 5025328. PMID 26993153  . 
  128. ^ Лессел Д., Хисама Ф. М., Саксзон К. и др. (ноябрь 2015 г.). «Мутации гена POLD1 у пациентов с первоначальной диагностикой синдрома Вернера». Human Mutation . 36 (11): 1070– 9. doi :10.1002/humu.22833. PMC 4684254 . PMID  26172944. 
  129. ^ Pachlopnik Schmid J, Lemoine R, Nehme N и др. (декабрь 2012 г.). «Мутация полимеразы ε1 при человеческом синдроме с лицевым дисморфизмом, иммунодефицитом, ливедо и низким ростом («синдром FILS»)». Журнал экспериментальной медицины . 209 (13): 2323– 30. doi :10.1084/jem.20121303. PMC 3526359. PMID  23230001 . 
  130. ^ Thiffault I, Saunders C, Jenkins J, et al. (2015-01-01). "Пациент с дефицитом полимеразы E1 (POLE1): клинические признаки и совпадение с синдромами разрыва/нестабильности ДНК". BMC Medical Genetics . 16 : 31. doi : 10.1186/s12881-015-0177-y . PMC 4630961 . PMID  25948378. 
  131. ^ Guénantin AC, Briand N, Bidault G, et al. (Май 2014). "Липодистрофии, связанные с ядерной оболочкой". Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 29 : 148–57 . doi :10.1016/j.semcdb.2013.12.015. PMID  24384368.
  132. ^ ab "GeneTests.org". GeneTests.org . Получено 2016-04-25 .
  133. ^ "Синдром MDP, вызванный изменением гена POLD1". Архивировано из оригинала 2016-05-04 . Получено 2016-04-25 .
  • Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : P28340 (каталитическая субъединица дельта-полимеразы человеческой ДНК) на сайте PDBe-KB .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=POLD1&oldid=1254954940"