РНФ8
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
РНФ8
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыRNF8 , белок 8 хринг-пальцев
Внешние идентификаторыОМИМ : 611685; МГИ : 1929069; гомологен : 2944; Генные карты : RNF8; OMA :RNF8 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

9025

58230

Ансамбль

ENSG00000112130

ENSMUSG00000090083

UniProt

О76064

Q8VC56

RefSeq (мРНК)

NM_003958
NM_183078

NM_021419

RefSeq (белок)

NP_003949
NP_898901

NP_067394

Местоположение (UCSC)Хр 6: 37.35 – 37.39 МбХр 17: 29.83 – 29.86 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Убиквитин-протеинлигаза E3 RNF8 — это фермент , который у людей кодируется геном RNF8 . [5] [6] [7] RNF8 активен как в функциях иммунной системы [8] , так и в репарации ДНК.

Функция

Белок, кодируемый этим геном, содержит мотив RING finger и домен FHA . Было показано, что этот белок взаимодействует с несколькими убиквитин-конъюгирующими ферментами класса II (E2), включая UBE2E1 /UBCH6, UBE2E2 и UBE2E3 , и может действовать как убиквитинлигаза (E3) при убиквитинировании определенных ядерных белков. Сообщалось о вариантах транскриптов с альтернативным сплайсингом, кодирующих различные изоформы. [7]

RNF8 способствует восстановлению повреждений ДНК посредством трех путей репарации ДНК: гомологичной рекомбинационной репарации (HRR), [9] негомологичного соединения концов (NHEJ), [10] [11] и репарации нуклеотидов (NER). [10] Повреждение ДНК считается основной причиной рака , а дефицит репарации ДНК может вызывать мутации, приводящие к раку. [12] Дефицит RNF8 предрасполагает мышей к раку. [13] [14]

Ремоделирование хроматина

После возникновения двухцепочечного разрыва ДНК хроматин должен быть расслаблен , чтобы обеспечить восстановление ДНК, либо с помощью HRR , либо с помощью NHEJ . Существует два пути, которые приводят к релаксации хроматина, один из которых инициируется PARP1 , а другой — γH2AX (фосфорилированная форма белка H2AX ) (см. Ремоделирование хроматина ). Ремоделирование хроматина, инициированное γH2AX, зависит от RNF8, как описано ниже.

Гистоновый вариант H2AX составляет около 10% гистонов H2A в хроматине человека. [15] В месте двухцепочечного разрыва ДНК протяженность хроматина с фосфорилированным γH2AX составляет около двух миллионов пар оснований. [ 15]

γH2AX сам по себе не вызывает деконденсацию хроматина, но в течение нескольких секунд после облучения белок «Медиатор контрольной точки повреждения ДНК 1» ( MDC1 ) специфически прикрепляется к γH2AX. [16] [17] Это сопровождается одновременным накоплением белка RNF8 и белка репарации ДНК NBS1, которые связываются с MDC1 . [18] RNF8 опосредует обширную деконденсацию хроматина посредством его последующего взаимодействия с белком CHD4 , [19] компонентом комплекса ремоделирования нуклеосом и деацетилазы NuRD .

RNF8 в гомологичной рекомбинационной репарации

Резекция конца ДНК является ключевым этапом в восстановлении HRR, который производит 3'-выступы, которые обеспечивают платформу для набора белков, участвующих в восстановлении HRR. Комплекс MRN , состоящий из Mre11 , Rad50 и NBS1 , выполняет начальные этапы этой резекции конца. [20] RNF8 убиквитинирует NBS1 (как до, так и после повреждения ДНК), и это убиквитинирование необходимо для эффективной гомологичной рекомбинационной репарации. [9] Убиквитинирование NBS1 посредством RNF8, однако, не требуется для роли NBS1 в другом процессе восстановления ДНК, подверженном ошибкам, восстановлении ДНК с помощью микрогомологии, опосредованной соединением концов . [9]

RNF8, по-видимому, также играет и другие роли в HRR. RNF8, действуя как убиквитинлигаза, моноубиквитинирует γH2AX, чтобы прикрепить молекулы репарации ДНК к повреждениям ДНК. [21] В частности, активность RNF8 необходима для привлечения BRCA1 для репарации гомологичной рекомбинации. [22]

RNF8 в негомологичном соединении концов

Белок Ku представляет собой димерный белковый комплекс, гетеродимер двух полипептидов , Ku70 и Ku80 . Белок Ku образует кольцевую структуру. Ранним шагом в восстановлении двухцепочечной ДНК путем негомологичного соединения концов является скольжение белка Ku (с его кольцевой белковой структурой) по каждому концу разорванной ДНК . Два белка Ku, по одному на каждом разорванном конце, связываются друг с другом и образуют мост. [23] [24] Это защищает концы ДНК и формирует платформу для работы дальнейших ферментов восстановления ДНК. После того, как разорванные концы воссоединяются, два белка Ku по-прежнему окружают теперь неповрежденную ДНК и больше не могут соскользнуть с конца. Белки Ku должны быть удалены, иначе они вызовут потерю жизнеспособности клетки. [25] Удаление белка Ku выполняется либо путем убиквитинирования Ku80 RNF8, что позволяет ему высвободиться из кольца белка Ku, [26] либо путем убиквитинирования белка Ku, стимулируемого NEDD8 , что вызывает его высвобождение из ДНК. [25]

RNF8 в репарации нуклеотидов

Образование пиримидиновых димеров в ДНК, вызванное УФ -излучением, может привести к гибели клетки, если повреждения не будут устранены. Большая часть восстановления этих повреждений происходит путем эксцизионной репарации нуклеотидов. [27] После УФ-облучения RNF8 привлекается к участкам повреждения ДНК, вызванного УФ-излучением, и убиквитинирует компонент хроматина гистон H2A. Эти реакции обеспечивают частичную защиту от УФ-облучения. [10] [28]

Нарушение сперматогенеза

Сперматогенез — это процесс, в котором сперматозоиды производятся из сперматогониальных стволовых клеток путем митоза и мейоза . Основной функцией мейоза является гомологичная рекомбинационная репарация этой зародышевой ДНК. [ необходима цитата ] RNF8 играет важную роль в сигнализации о наличии двухцепочечных разрывов ДНК. У самцов мышей с нокаутом гена RNF8 нарушен сперматогенез, по-видимому, из-за дефекта гомологичной рекомбинационной репарации. [13]

Взаимодействия

Было показано, что RNF8 взаимодействует с рецептором ретиноида X альфа . [29]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000112130 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000090083 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Ishikawa K, Nagase T, Suyama M, Miyajima N, Tanaka A, Kotani H, Nomura N, Ohara O (июнь 1998 г.). «Предсказание кодирующих последовательностей неопознанных генов человека. X. Полные последовательности 100 новых клонов кДНК из мозга, которые могут кодировать большие белки in vitro». DNA Research . 5 (3): 169–76 . doi : 10.1093/dnares/5.3.169 . PMID  9734811.
  6. ^ Seki N, Hattori A, Sugano S, Suzuki Y, Nakagawara A, Ohhira M, Muramatsu M, Hori T, Saito T (январь 1999). «Изоляция, тканевая экспрессия и хромосомное назначение нового человеческого гена, кодирующего белок с мотивом RING finger». Журнал генетики человека . 43 (4): 272– 4. doi : 10.1007/s100380050088 . PMID  9852682.
  7. ^ ab "Ген Энтреза: белок безымянного пальца RNF8 8".
  8. ^ Ramachandran S, Chahwan R, Nepal RM, Frieder D, Panier S, Roa S, Zaheen A, Durocher D, Scharff MD, Martin A (2010). «Каскад убиквитинлигазы RNF8/RNF168 способствует рекомбинации переключения класса». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 107 (2): 809– 14. Bibcode :2010PNAS..107..809R. doi : 10.1073/pnas.0913790107 . PMC 2818930 . PMID  20080757. 
  9. ^ abc Lu CS, Truong LN, Aslanian A, Shi LZ, Li Y, Hwang PY, Koh KH, Hunter T, Yates JR, Berns MW, Wu X (2012). «Белок RING finger RNF8 убиквитинирует Nbs1, способствуя восстановлению двухцепочечных разрывов ДНК путем гомологичной рекомбинации». J. Biol. Chem . 287 (52): 43984– 94. doi : 10.1074/jbc.M112.421545 . PMC 3527981. PMID  23115235 . 
  10. ^ abc Marteijn JA, Bekker-Jensen S, Mailand N, Lans H, Schwertman P, Gourdin AM, Dantuma NP, Lukas J, Vermeulen W (2009). "Убиквитинирование H2A, вызванное эксцизионной репарацией нуклеотидов, зависит от MDC1 и RNF8 и выявляет универсальную реакцию на повреждение ДНК". J. Cell Biol . 186 (6): 835–47 . doi :10.1083/jcb.200902150. PMC 2753161. PMID  19797077 . 
  11. ^ Feng L, Chen J (2012). «Лигаза E3 RNF8 регулирует удаление KU80 и восстановление NHEJ». Nat. Struct. Mol. Biol . 19 (2): 201– 6. doi :10.1038/nsmb.2211. PMC 3888515. PMID 22266820  . 
  12. ^ Kastan MB (апрель 2008 г.). «Реакции на повреждение ДНК: механизмы и роли в болезнях человека: лекция на церемонии вручения премии GHA Clowes Memorial Award 2007». Molecular Cancer Research . 6 (4): 517–24 . doi : 10.1158/1541-7786.MCR-08-0020 . PMID  18403632.
  13. ^ ab Li L, Halaby MJ, Hakem A, Cardoso R, El Ghamrasni S, Harding S, Chan N, Bristow R, Sanchez O, Durocher D, Hakem R (2010). «Дефицит Rnf8 ухудшает рекомбинацию переключения классов, сперматогенез и геномную целостность и предрасполагает к раку». J. Exp. Med . 207 (5): 983– 97. doi :10.1084/jem.20092437. PMC 2867283. PMID  20385750 . 
  14. ^ Halaby MJ, Hakem A, Li L, El Ghamrasni S, Venkatesan S, Hande PM, Sanchez O, Hakem R (2013). «Синергическое взаимодействие Rnf8 и p53 в защите от геномной нестабильности и опухолеобразования». PLOS Genet . 9 (1): e1003259. doi : 10.1371/journal.pgen.1003259 . PMC 3561120. PMID  23382699 . 
  15. ^ ab Rogakou EP, Pilch DR, Orr AH, Ivanova VS, Bonner WM (1998). "Двухцепочечные разрывы ДНК вызывают фосфорилирование гистона H2AX по серину 139". J. Biol. Chem . 273 (10): 5858– 68. doi : 10.1074/jbc.273.10.5858 . PMID  9488723.
  16. ^ Mailand N, Bekker-Jensen S, Faustrup H, Melander F, Bartek J, Lukas C, Lukas J (2007). "RNF8 убиквитилирует гистоны при двухцепочечных разрывах ДНК и способствует сборке репарационных белков". Cell . 131 (5): 887– 900. doi : 10.1016/j.cell.2007.09.040 . PMID  18001824.
  17. ^ Stucki M, Clapperton JA, Mohammad D, Yaffe MB, Smerdon SJ, Jackson SP (2005). «MDC1 напрямую связывает фосфорилированный гистон H2AX, чтобы регулировать клеточные ответы на двухцепочечные разрывы ДНК». Cell . 123 (7): 1213– 26. doi : 10.1016/j.cell.2005.09.038 . PMID  16377563.
  18. ^ Chapman JR, Jackson SP (2008). «Фосфозависимые взаимодействия между NBS1 и MDC1 опосредуют удержание хроматина комплекса MRN в местах повреждения ДНК». EMBO Rep . 9 (8): 795–801 . doi :10.1038/embor.2008.103. PMC 2442910. PMID  18583988 . 
  19. ^ Luijsterburg MS, Acs K, Ackermann L, Wiegant WW, Bekker-Jensen S, Larsen DH, Khanna KK, van Attikum H, Mailand N, Dantuma NP (2012). «Новая некаталитическая роль убиквитинлигазы RNF8 в разворачивании структуры хроматина более высокого порядка». EMBO J . 31 (11): 2511– 27. doi :10.1038/emboj.2012.104. PMC 3365417 . PMID  22531782. 
  20. ^ Лю Т, Хуан Дж (2016). «Резекция концов ДНК: факты и механизмы». Геномика Протеомика Биоинформатика . 14 (3): 126– 30. doi : 10.1016 /j.gpb.2016.05.002. PMC 4936662. PMID  27240470. 
  21. ^ Ямамото Т., Тайра Нихира Н., Йогосава С., Аоки К., Такеда Х., Савасаки Т., Йошида К. (2017). «Взаимодействие между RNF8 и DYRK2 необходимо для привлечения молекул репарации ДНК к двухцепочечным разрывам ДНК». FEBS Lett . 591 (6): 842– 853. doi : 10.1002/1873-3468.12596 . PMID  28194753.
  22. ^ Hodge CD, Ismail IH, Edwards RA, Hura GL, Xiao AT, Tainer JA, Hendzel MJ, Glover JN (2016). "RNF8 E3 убиквитинлигаза стимулирует конъюгирующую активность Ubc13 E2, которая необходима для сигнализации разрыва двойной цепи ДНК и набора супрессора опухолей BRCA1". J. Biol. Chem . 291 (18): 9396– 410. doi : 10.1074/jbc.M116.715698 . PMC 4850281. PMID  26903517 . 
  23. ^ Джонс Дж. М., Геллерт М., Янг В. (2001). «Мост Ku через сломанную ДНК». Структура . 9 (10): 881– 4. doi : 10.1016/s0969-2126(01)00658-x . PMID  11591342.
  24. ^ Rulten SL, Grundy GJ (2017). «Негомологичное соединение концов: общие сайты взаимодействия и обмен множественными факторами в процессе репарации ДНК». BioEssays . 39 (3): 1600209. doi :10.1002/bies.201600209. PMID  28133776. S2CID  205477344.
  25. ^ ab Brown JS, Lukashchuk N, Sczaniecka-Clift M, Britton S, le Sage C, Calsou P, Beli P, Galanty Y, Jackson SP (2015). «Neddylation promotes ubiquitylation and release of Ku from DNA-damage sites». Cell Rep . 11 (5): 704– 14. doi : 10.1016 /j.celrep.2015.03.058. PMC 4431666. PMID  25921528. 
  26. ^ Postow L, Ghenoiu C, Woo EM, Krutchinsky AN, Chait BT, Funabiki H (2008). «Удаление Ku80 из ДНК посредством убиквитинирования, вызванного двойным разрывом цепи». J. Cell Biol . 182 (3): 467–79 . doi :10.1083/jcb.200802146. PMC 2500133. PMID 18678709  . 
  27. ^ Douki T, von Koschembahr A, Cadet J (2017). «Взгляд на восстановление ДНК УФ-индуцированных пиримидиновых димеров с помощью хроматографических методов». Photochem. Photobiol . 93 (1): 207–215 . doi : 10.1111/php.12685 . PMID  27935042.
  28. ^ Sakasai R, Tibbetts R (2008). «RNF8-зависимая и RNF8-независимая регуляция 53BP1 в ответ на повреждение ДНК». J. Biol. Chem . 283 (20): 13549– 55. doi : 10.1074/jbc.M710197200 . PMID  18337245.
  29. ^ Takano Y, Adachi S, Okuno M, Muto Y, Yoshioka T, Matsushima-Nishiwaki R, Tsurumi H, Ito K, Friedman SL, Moriwaki H, Kojima S, Okano Y (апрель 2004 г.). «Белок RING finger, RNF8, взаимодействует с рецептором ретиноида X альфа и усиливает его активность, стимулирующую транскрипцию». Журнал биологической химии . 279 (18): 18926– 34. doi : 10.1074/jbc.M309148200 . PMID  14981089.

Дальнейшее чтение

  • Маруяма К, Сугано С (январь 1994). «Олиго-кэппинг: простой метод замены кэп-структуры эукариотических мРНК олигорибонуклеотидами». Gene . 138 ( 1– 2): 171– 4. doi :10.1016/0378-1119(94)90802-8. PMID  8125298.
  • Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (сентябрь 1996 г.). «Нормализация и вычитание: два подхода к облегчению открытия генов». Genome Research . 6 (9): 791– 806. doi : 10.1101/gr.6.9.791 . PMID  8889548.
  • Suzuki Y, Yoshitomo-Nakagawa K, Maruyama K, Suyama A, Sugano S (октябрь 1997 г.). «Конструирование и характеристика библиотеки ДНК с полной длиной и обогащенной 5'-концом». Gene . 200 ( 1– 2): 149– 56. doi :10.1016/S0378-1119(97)00411-3. PMID  9373149.
  • Ito K, Adachi S, Iwakami R, Yasuda H, Muto Y, Seki N, Okano Y (май 2001 г.). "N-концевые удлиненные человеческие убиквитин-конъюгирующие ферменты (E2s) опосредуют убиквитинирование белков RING-finger, ARA54 и RNF8". European Journal of Biochemistry . 268 (9): 2725– 32. doi : 10.1046/j.1432-1327.2001.02169.x . PMID  11322894.
  • Takano Y, Adachi S, Okuno M, Muto Y, Yoshioka T, Matsushima-Nishiwaki R, Tsurumi H, Ito K, Friedman SL, Moriwaki H, Kojima S, Okano Y (апрель 2004 г.). «Белок RING finger, RNF8, взаимодействует с рецептором ретиноида X альфа и усиливает его активность, стимулирующую транскрипцию». Журнал биологической химии . 279 (18): 18926– 34. doi : 10.1074/jbc.M309148200 . PMID  14981089.
  • Lehner B, Sanderson CM (июль 2004 г.). «Структура взаимодействия белков для деградации мРНК человека». Genome Research . 14 (7): 1315– 23. doi :10.1101/gr.2122004. PMC  442147. PMID  15231747 .
  • Руаль Дж.Ф., Венкатесан К., Хао Т., Хиродзан-Кисикава Т., Дрико А., Ли Н., Берриз Г.Ф., Гиббонс Ф.Д., Дрезе М., Айви-Гедехуссу Н., Клитгорд Н., Саймон С., Боксем М., Мильштейн С., Розенберг Дж., Голдберг Д.С., Чжан Л.В., Вонг С.Л., Франклин Г., Ли С., Альбала Дж.С., Лим Дж., Фротон С, Лламосас Е, Чевик С, Бекс С, Ламеш П, Сикорски Р.С., Ванденхаут Дж, Зогби Х.И., Смоляр А, Босак С., Секерра Р., Дусетт-Стамм Л., Кьюсик М.Э., Хилл Д.Е., Рот Ф.П., Видал М. ( октябрь 2005 г.). «К карте сети белок-белковых взаимодействий человека в масштабе протеома». Природа . 437 (7062): 1173– 8. Библиографический код : 2005Natur.437.1173R. doi : 10.1038/nature04209. PMID  16189514. S2CID  4427026.
  • Kolas NK, Chapman JR, Nakada S, Ylanko J, Chahwan R, Sweeney FD, Panier S, Mendez M, Wildenhain J, Thomson TM, Pelletier L, Jackson SP, Durocher D (декабрь 2007 г.). "Оркестровка ответа на повреждение ДНК убиквитинлигазой RNF8". Science . 318 (5856): 1637– 40. Bibcode :2007Sci...318.1637K. doi :10.1126/science.1150034. PMC  2430610 . PMID  18006705.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=RNF8&oldid=1188048040"