O,O′-Диацетилдофамин
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | 3,4- O -диацетилдофамин; 3,4-диацетоксифенэтиламин; 3,4-диацетокси-2-фенилэтиламин |
| Идентификаторы | |
| |
| Номер CAS |
|
| CID PubChem |
|
| ChemSpider |
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | С12Н15НO4 |
| Молярная масса | 237,255 г·моль −1 |
| 3D модель ( JSmol ) |
|
| |
| |
O , O′ -Диацетилдофамин или 3,4- O -диацетилдофамин , также известный как 3,4-диацетоксифенэтиламин , является синтетическим производным дофамина, в котором обе гидроксильные группы ацетилированы. [1] [ 2] [3] [4]
Описание
Препарат был попыткой создания более липофильного аналога и пролекарства дофамина, которое потенциально могло бы использоваться в медицине для лечения заболеваний центральной нервной системы , например, болезни Паркинсона . [1] [2] [3] [4]
Сам дофамин слишком гидрофилен , чтобы пересекать гематоэнцефалический барьер , и, следовательно, является периферически селективным . [1] [2] Это, в частности, препятствует использованию самого дофамина в фармацевтических целях. [1] [2] В то время как экспериментальный log P дофамина составляет -0,98, [5] прогнозируемый log P ( XLogP3 ) O , O′ -диацетилдофамина составляет 0,3. [6] Оптимальный log P для проникновения в мозг и центральной активности составляет около 2,1 (диапазон 1,5–2,7). [7] [8]
O , O′ -диацетилдофамин оказался неактивным в поведенческих тестах на животных . [1] [4] Это говорит о том, что одного только O -ацетилирования дофамина недостаточно для обеспечения проницаемости мозга . [1] [4] Однако синтетические производные дофамина, которые были как O -ацетилированы, так и N - алкилированы , с еще большей липофильностью, например , N , N -диметил- O , O′- ацетилдофамин (XLogP3 = 1,3), [9] были активно активны в поведенческих тестах, включая устранение поведенческой депрессии , вызванной истощающим дофамин агентом тетрабеназином . [4]
Также были разработаны и изучены другие аналоги и пролекарства дофамина. [1] [10] [11] [12]
Смотрите также
Ссылки
- ^ abcdefg Хаддад Ф, Савалха М, Хаваджа Ю, Наджар А, Караман Р (декабрь 2017 г.). «Пролекарства дофамина и леводопы для лечения болезни Паркинсона». Молекулы . 23 (1): 40. дои : 10,3390/молекулы23010040 . ПМЦ 5943940 . ПМИД 29295587.
- ^ abcd Di Stefano A, Sozio P, Cerasa LS (январь 2008 г.). "Пролекарства от болезни Паркинсона". Molecules . 13 (1): 46– 68. doi : 10.3390/molecules13010046 . PMC 6244951 . PMID 18259129.
Пролекарства дофамина [...] DA подвергается обширному метаболизму в печени после перорального приема. Из-за наличия катехольной группы он по существу полностью ионизируется при физиологическом pH, что приводит к его плохому проникновению через ГЭБ и другие клеточные мембраны. По этим причинам использование самого DA при лечении PD исключено [22]. Для преодоления этих проблем был предложен ряд липофильных 3,4-O-диэфиров 1-5 (рисунок 1) в качестве латентных липофильных производных ДА, пригодных для использования в терапии паркинсонизма, гипертонии и почечной недостаточности [23, 24].
- ^ ab Casagrande C, Ferrari G (февраль 1973). "3,4-0-диацилпроизводные дофамина". Farmaco Sci . 28 (2): 143– 148. PMID 4692789.
- ^ abcde Borgman RJ, Mcphillips JJ, Stitzel RE, Goodman IJ (июнь 1973 г.). «Синтез и фармакология центрально действующих производных дофамина и аналогов в связи с болезнью Паркинсона». J Med Chem . 16 (6): 630– 633. doi :10.1021/jm00264a011. PMID 4714993.
- ^ "Dopamine". PubChem . Национальная медицинская библиотека США . Получено 30 сентября 2024 г. .
- ^ "[2-Ацетилокси-4-(2-аминоэтил)фенил]ацетат". PubChem . Национальная медицинская библиотека США . Получено 30 сентября 2024 г. .
- ^ Pajouhesh H, Lenz GR (октябрь 2005 г.). "Лекарственные химические свойства успешных препаратов для центральной нервной системы". NeuroRx . 2 (4): 541– 553. doi :10.1602/neurorx.2.4.541. PMC 1201314 . PMID 16489364.
Липофильность была первым из дескрипторов, который был идентифицирован как важный для проникновения в ЦНС. Hansch и Leo54 рассуждали, что высоколипофильные молекулы будут распределяться в липидной внутренней части мембран и будут там удерживаться. Однако ClogP хорошо коррелирует с LogBBB, причем увеличение липофильности увеличивает проникновение в мозг. Для нескольких классов активных веществ ЦНС Hansch и Leo54 обнаружили, что проникновение через гематоэнцефалический барьер является оптимальным, когда значения LogP находятся в диапазоне 1,5-2,7, со средним значением 2,1. Анализ небольших молекул, подобных лекарственным препаратам, показал, что для лучшего проникновения в мозг46 и для хорошей проницаемости кишечника55 значения LogD должны быть больше 0 и меньше 3. Для сравнения, среднее значение ClogP для продаваемых препаратов для ЦНС составляет 2,5, что хорошо согласуется с диапазоном, найденным Ханшем и др.22.
- ^ Mikitsh JL, Chacko AM (2014). «Пути доставки малых молекул в центральную нервную систему через гематоэнцефалический барьер». Perspect Medicin Chem . 6 : 11– 24. doi :10.4137/PMC.S13384. PMC 4064947. PMID 24963272. Для малых молекул, в частности, липофильность, измеряемая с помощью log P ,
может быть отличным индикатором проницаемости ГЭБ. Чтобы пересечь гидрофобный фосфолипидный бислой клеточной мембраны путем пассивной диффузии, молекула должна быть липофильной. Гидрофильные вещества не обладают способностью проникать через такие мембраны. Первоначально считалось, что чем выше log P, тем выше проницаемость ГЭБ.54 Однако, учитывая, что значения log P для большинства препаратов находятся в диапазоне от -0,05 до 6,0,58 было установлено, что идеальный диапазон проницаемости ГЭБ составляет 1,5–2,5.53
- ^ "[2-Ацетилокси-4-[2-(диметиламино)этил]фенил]ацетат". PubChem . Национальная медицинская библиотека США . Получено 30 сентября 2024 г. .
- ^ Стелла В.Дж., Кирни А.С. (1991). «Фармакокинетика нацеливания лекарств: конкретные следствия для нацеливания через пролекарства». Справочник экспериментальной фармакологии . Т. 100. Берлин, Гейдельберг: Springer Berlin Heidelberg. С. 71– 103. doi :10.1007/978-3-642-75862-1_4. ISBN 978-3-642-75864-5. ISSN 0171-2004.
[D]opamine, вводимый внутривенно, не способен проникать через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) в терапевтически значимых количествах (Roos и STEG 1964); поэтому были испробованы подходы к доставке с использованием липофильных пролекарств дофамина. Монобензоиловые и дибензоиловые эфирные пролекарства дофамина были синтезированы в попытке улучшить доставку исходного препарата через эти липофильные пролекарства в мозг (TEJANI-BulT et al. 1988). Сравнение коэффициентов распределения буфера n-октанолфосфата показало, что моноэфир был примерно в 300 раз более липофильным, а диэфир был примерно в 20 000 раз более липофильным, чем исходное соединение. Кроме того, было обнаружено, что моноэфир в 28 раз быстрее гидролизуется, чем диэфир при физиологическом pH. После внутривенного введения крысам эфиров, меченых радиоактивным изотопом 8-14C, монобензоиловый эфир, по-видимому, не смог проникнуть в мозг из-за недостаточной липофильности и/или преждевременной биореверсии, тогда как дибензоиловый эфир легко проник в мозг. Несмотря на то, что дибензоиловый пролекарство смогло достичь целевого участка, оно не привело к значительному повышению в мозге уровней дофамина или дигидроксифенилуксусной кислоты, одного из его основных метаблитов. Это открытие может быть связано с тем, что пролекарство имеет скорость выведения из участка, которая выше, чем скорость его превращения в препарат в этом участке.
- ^ Tejani-Butt SM, Hauptmann M, D'Mello A, Frazer A, Marcoccia JM, Brunswick DJ (ноябрь 1988 г.). «Оценка моно- и дибензоиловых эфиров дофамина как потенциальных пролекарств для дофамина в центральной нервной системе». Naunyn Schmiedebergs Arch Pharmacol . 338 (5): 497– 503. doi :10.1007/BF00179320. PMID 3244391.
- ^ Casagrande C, Santangelo F (1989). «Допаминергические пролекарства». Периферическая патофизиология дофамина . CRC Press. стр. 307–346 . doi :10.1201/9780429278297-26. ISBN 978-0-429-27829-7.
11. ЦНС-ТАРГЕТИРОВАННЫЕ ДОФАМИНЕРГИЧЕСКИЕ ПРОЛЕКТОРЫ Леводопа (рисунок 1) по-прежнему остается единственным предшественником ДА, клинически используемым при лечении болезни Паркинсона; из нескольких попыток получить новые препараты путем улучшения доставки ДА или структурно родственных соединений в ЦНС, некоторые показали интересные фармакологические результаты, но ни одна не показала свойств, оправдывающих клинические исследования. Примеры эфиров N-замещенных дофаминов, таких как 3,4-O-диацетил-N,N-диметилдофамин или 3,4-O-дипивалоил-N,N-ди-н-пропил-дофамин (рисунок 3), обсуждались Викстромом и соавторами14 и Боргманом и соавторами15. N-(N-метилдигидроникотиноил) производные ДА (Fire 2) были рассмотрены в предыдущем разделе.
