O,O′-Дипивалоилдофамин

O , O′ - *Дипивалоилдофамин*
Клинические данные
Другие имена	Дипивалоилдофамин; Дипивалоилдофамин; Дипивалилдофамин; Дипивалиндофамин; Дофамина дипивалат; 3,4-Дипивалоилоксифенэтиламин; 3,4-Дипивалоилокси-2-фенилэтиламин
Идентификаторы
	Название ИЮПАК [4-(2-аминоэтил)-2-(2,2-диметилпропаноилокси)фенил] 2,2-диметилпропаноат;
Номер CAS	48198-89-6;
CID PubChem	14280486;
ChemSpider	14331814;
Химические и физические данные
Формула	С18Н27НO4
Молярная масса	321,417 г·моль −1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение;
	УЛЫБКИ CC(C)(C)C(=O)OC1=C(C=C(C=C1)CCN)OC(=O)C(C)(C)C;
	ИнЧи ИнЧИ=1S/C18H27NO4/c1-17(2,3)15(20)22-13-8-7-12(9-10-19)11-14(13)23-16(21)18(4, 5)6/х7-8,11Н,9-10,19Н2,1-6Н3; Ключ:YERQWGUWIPSYAS-UHFFFAOYSA-N;

Синтетическое пролекарство дофамина

Фармацевтическая смесь

O , O′ -Дипивалоилдофамин , или просто дипивалоилдофамин , также известный как 3,4-дипивалоилоксифенэтиламин , является синтетическим производным дофамина, в котором обе гидроксильные группы были ацетилированы .^[1]^[2]^[3]^[4] Он был разработан как липофильное пролекарство дофамина , которое позволяет дофамину проникать в центральную нервную систему .^[1]^[2]^[3]^[4]

Дофамин сам по себе слишком гидрофилен , чтобы пересекать гематоэнцефалический барьер , и, следовательно, является периферически селективным . ^[5]^[2] Это, в частности, препятствует использованию самого дофамина в медицинских целях для центральной нервной системы. ^[5]^[2] В то время как экспериментальный log P дофамина составляет -0,98, ^[6] прогнозируемый log P ( XLogP3 ) O , O' -дипивалоилдофамина составляет 3,1. ^[7] Оптимальный log P для проникновения в мозг и центральной активности составляет не менее 1,5. ^[8]^[9]

O , O′ - дипивалоилдофамин вызывал гипотермию у животных, что, как полагают, является центрально опосредованным дофаминергическим эффектом, но не смог обратить вспять поведенческую депрессию, вызванную истощающим моноамины агентом резерпином . ^[3] С другой стороны, другой аналог, N , N -диметил- O , O′ - дипивалоилдофамин (XLogP3 = 4,1), ^[10] вызывал как гипотермию, так и обращал вспять поведенческую депрессию, вызванную резерпином. ^[3]

Смотрите также

Нейротрансмиттерный пролекарство
O , O′ - Диацетилдофамин
Докарпамин
Дипивефрин ( O , O′ - дипивалилепинефрин)
О -Пивалилбуфотенин

Ссылки

↑ ab Campos Rosa JM (22 апреля 2024 г.). «3 Дофамин». Фармацевтическая химия . Де Грютер. стр. 63–82 . doi : 10.1515/9783111316888-003. ISBN 978-3-11-131688-8. Дофамин очень гидрофилен, что означает, что он не может ни хорошо всасываться перорально, ни пересекать ГЭБ. Напротив, L-дофа должным образом всасывается активными транспортными механизмами, и, попав в мозг, декарбоксилируется и производит дофамин, таким образом, ведя себя как пролекарство дофамина (рис. 3.4). На практике, чтобы избежать побочных эффектов, необходимо комбинировать L-дофа с периферическими ингибиторами дофа-декарбоксилазы, такими как α-(S)-метил-ДОФА, карбидопа или бенсеразид (рис. 3.5). Была разработана стратегия, которая позволяет дофамину проходить через ГЭБ, если он был адекватно латентизирован (рис. 3.6) в форме пролекарства дипивалоил дофамина. Рис. 3.6: Введение пролекарства дипивалоил дофамина.
^ abcd Di Stefano A, Sozio P, Cerasa LS (январь 2008 г.). "Пролекарства от болезни Паркинсона". Molecules . 13 (1): 46– 68. doi : 10.3390/molecules13010046 . PMC 6244951 . PMID 18259129. Пролекарства дофамина [...] DA подвергается обширному метаболизму в печени после перорального приема. Из-за наличия катехольной группы он по существу полностью ионизируется при физиологическом pH, что приводит к его плохому проникновению через ГЭБ и другие клеточные мембраны. По этим причинам использование самого DA при лечении PD исключено [22]. Для преодоления этих проблем был предложен ряд липофильных 3,4-O-диэфиров 1-5 (рисунок 1) в качестве латентных липофильных производных ДА, пригодных для использования в терапии паркинсонизма, гипертонии и почечной недостаточности [23, 24].
^ abcd Walker RB, Ayres JW, Block JH, Lock A (апрель 1978 г.). «трет-Бутоксикарбанил как удобная защитная группа в синтезе потенциальных центрально активных производных дофамина». J Pharm Sci . 67 (4): 558– 559. doi :10.1002/jps.2600670433. PMID 641771. Касагранде и Феррари (3) синтезировали 4-пивалоил- и 3,4-дипивалоилдофамин, а также несколько других эфиров дофамина, содержащих более объемные ацилоксигруппы, и предположили, не предоставляя фармакологических данных, что эти соединения обеспечат достаточную липофильность и устойчивость к гидролизу для проникновения в центральную нервную систему (ЦНС) до высвобождения родительского фенэтиламина. [...] Эфиры (II-IV) и амиды (V и VI) дофамина (I), содержащие либо пивалоильную, либо пивалоилокси функцию, были, таким образом, синтезированы и исследованы на мышах на гипотермическую активность и способность обращать вспять вызванную резерпином двигательную депрессию. [...] Биологическая активность - Предварительные испытания пяти аналогов пивалоиловых и пивалоилокси эфиров и амидов дофамина были исследованы на потенциальную противопаркинсоническую активность. Двумя моделями, используемыми для оценки способности агента стимулировать дофаминергические рецепторы, были создание гипотермии (5, 6) и антагонизм вызванной резерпином двигательной депрессии у мышей (15). [...] Все протестированные соединения вызывали гипотермические реакции у мышей через 90 минут после внутрибрюшинной инъекции. Однако на основании этих предварительных результатов невозможно сделать вывод о том, что гипотермия, вызванная у мышей после введения тестируемых соединений, была вызвана центральной дофаминергической стимуляцией, за исключением, возможно, соединения III, которое также вызвало положительную реакцию устранения двигательной депрессии, вызванную резерпином.
^ ab Casagrande C, Ferrari G (февраль 1973). "3,4-0-диацилпроизводные дофамина". Farmaco Sci . 28 (2): 143– 148. PMID 4692789.
^ ab Haddad F, Sawalha M, Khawaja Y, Najjar A, Karaman R (декабрь 2017 г.). "Пролекарства дофамина и леводопы для лечения болезни Паркинсона". Molecules . 23 (1): 40. doi : 10.3390/molecules23010040 . PMC 5943940 . PMID 29295587.
^ "Дофамин". PubChem . Получено 30 сентября 2024 г.
^ "[4-(2-Аминоэтил)-2-(2,2-диметилпропаноилокси)фенил] 2,2-диметилпропаноат". PubChem . Получено 30 сентября 2024 г. .
^ Pajouhesh H, Lenz GR (октябрь 2005 г.). "Лекарственные химические свойства успешных препаратов для центральной нервной системы". NeuroRx . 2 (4): 541– 553. doi :10.1602/neurorx.2.4.541. PMC 1201314 . PMID 16489364. Липофильность была первым из дескрипторов, который был идентифицирован как важный для проникновения в ЦНС. Hansch и Leo54 рассуждали, что высоколипофильные молекулы будут распределяться в липидной внутренней части мембран и будут там удерживаться. Однако ClogP хорошо коррелирует с LogBBB, причем увеличение липофильности увеличивает проникновение в мозг. Для нескольких классов активных веществ ЦНС Hansch и Leo54 обнаружили, что проникновение через гематоэнцефалический барьер является оптимальным, когда значения LogP находятся в диапазоне 1,5-2,7, со средним значением 2,1. Анализ небольших молекул, подобных лекарственным препаратам, показал, что для лучшего проникновения в мозг46 и для хорошей проницаемости кишечника55 значения LogD должны быть больше 0 и меньше 3. Для сравнения, среднее значение ClogP для продаваемых препаратов для ЦНС составляет 2,5, что хорошо согласуется с диапазоном, найденным Ханшем и др.22.
^ Mikitsh JL, Chacko AM (2014). «Пути доставки малых молекул в центральную нервную систему через гематоэнцефалический барьер». Perspect Medicin Chem . 6 : 11– 24. doi :10.4137/PMC.S13384. PMC 4064947. PMID 24963272. Для малых молекул, в частности, липофильность, измеряемая с помощью log P , может быть отличным индикатором проницаемости ГЭБ. Чтобы пересечь гидрофобный фосфолипидный бислой клеточной мембраны путем пассивной диффузии, молекула должна быть липофильной. Гидрофильные вещества не обладают способностью проникать через такие мембраны. Первоначально считалось, что чем выше log P, тем выше проницаемость ГЭБ.54 Однако, учитывая, что значения log P для большинства препаратов находятся в диапазоне от -0,05 до 6,0,58 было установлено, что идеальный диапазон проницаемости ГЭБ составляет 1,5–2,5.53
^ "[4-[2-(Диметиламино)этил]-2-(2,2-диметилпропаноилокси)фенил] 2,2-диметилпропаноат". PubChem . Получено 30 сентября 2024 г. .

[CamposRosa2024-1] Campos Rosa JM (22 апреля 2024 г.). «3 Дофамин». Фармацевтическая химия . Де Грютер. стр. 63–82 . doi : 10.1515/9783111316888-003. ISBN 978-3-11-131688-8. Дофамин очень гидрофилен, что означает, что он не может ни хорошо всасываться перорально, ни пересекать ГЭБ. Напротив, L-дофа должным образом всасывается активными транспортными механизмами, и, попав в мозг, декарбоксилируется и производит дофамин, таким образом, ведя себя как пролекарство дофамина (рис. 3.4). На практике, чтобы избежать побочных эффектов, необходимо комбинировать L-дофа с периферическими ингибиторами дофа-декарбоксилазы, такими как α-(S)-метил-ДОФА, карбидопа или бенсеразид (рис. 3.5). Была разработана стратегия, которая позволяет дофамину проходить через ГЭБ, если он был адекватно латентизирован (рис. 3.6) в форме пролекарства дипивалоил дофамина. Рис. 3.6: Введение пролекарства дипивалоил дофамина.

[DiStefanoSozioCerasa2008-2] Di Stefano A, Sozio P, Cerasa LS (январь 2008 г.). "Пролекарства от болезни Паркинсона". Molecules . 13 (1): 46– 68. doi : 10.3390/molecules13010046 . PMC 6244951 . PMID 18259129. Пролекарства дофамина [...] DA подвергается обширному метаболизму в печени после перорального приема. Из-за наличия катехольной группы он по существу полностью ионизируется при физиологическом pH, что приводит к его плохому проникновению через ГЭБ и другие клеточные мембраны. По этим причинам использование самого DA при лечении PD исключено [22]. Для преодоления этих проблем был предложен ряд липофильных 3,4-O-диэфиров 1-5 (рисунок 1) в качестве латентных липофильных производных ДА, пригодных для использования в терапии паркинсонизма, гипертонии и почечной недостаточности [23, 24].

[WalkerAyresBlock1978-3] Walker RB, Ayres JW, Block JH, Lock A (апрель 1978 г.). «трет-Бутоксикарбанил как удобная защитная группа в синтезе потенциальных центрально активных производных дофамина». J Pharm Sci . 67 (4): 558– 559. doi :10.1002/jps.2600670433. PMID 641771. Касагранде и Феррари (3) синтезировали 4-пивалоил- и 3,4-дипивалоилдофамин, а также несколько других эфиров дофамина, содержащих более объемные ацилоксигруппы, и предположили, не предоставляя фармакологических данных, что эти соединения обеспечат достаточную липофильность и устойчивость к гидролизу для проникновения в центральную нервную систему (ЦНС) до высвобождения родительского фенэтиламина. [...] Эфиры (II-IV) и амиды (V и VI) дофамина (I), содержащие либо пивалоильную, либо пивалоилокси функцию, были, таким образом, синтезированы и исследованы на мышах на гипотермическую активность и способность обращать вспять вызванную резерпином двигательную депрессию. [...] Биологическая активность - Предварительные испытания пяти аналогов пивалоиловых и пивалоилокси эфиров и амидов дофамина были исследованы на потенциальную противопаркинсоническую активность. Двумя моделями, используемыми для оценки способности агента стимулировать дофаминергические рецепторы, были создание гипотермии (5, 6) и антагонизм вызванной резерпином двигательной депрессии у мышей (15). [...] Все протестированные соединения вызывали гипотермические реакции у мышей через 90 минут после внутрибрюшинной инъекции. Однако на основании этих предварительных результатов невозможно сделать вывод о том, что гипотермия, вызванная у мышей после введения тестируемых соединений, была вызвана центральной дофаминергической стимуляцией, за исключением, возможно, соединения III, которое также вызвало положительную реакцию устранения двигательной депрессии, вызванную резерпином.

[CasagrandeFerrari1973-4] Casagrande C, Ferrari G (февраль 1973). "3,4-0-диацилпроизводные дофамина". Farmaco Sci . 28 (2): 143– 148. PMID 4692789.

[HaddadSawalhaKhawaja2017-5] Haddad F, Sawalha M, Khawaja Y, Najjar A, Karaman R (декабрь 2017 г.). "Пролекарства дофамина и леводопы для лечения болезни Паркинсона". Molecules . 23 (1): 40. doi : 10.3390/molecules23010040 . PMC 5943940 . PMID 29295587.

[PubChem-Dopamine-6] "Дофамин". PubChem . Получено 30 сентября 2024 г.

[PubChem-O,O'-Dipivaloyldopamine-7] "[4-(2-Аминоэтил)-2-(2,2-диметилпропаноилокси)фенил] 2,2-диметилпропаноат". PubChem . Получено 30 сентября 2024 г. .

[PajouheshLenz2005-8] Pajouhesh H, Lenz GR (октябрь 2005 г.). "Лекарственные химические свойства успешных препаратов для центральной нервной системы". NeuroRx . 2 (4): 541– 553. doi :10.1602/neurorx.2.4.541. PMC 1201314 . PMID 16489364. Липофильность была первым из дескрипторов, который был идентифицирован как важный для проникновения в ЦНС. Hansch и Leo54 рассуждали, что высоколипофильные молекулы будут распределяться в липидной внутренней части мембран и будут там удерживаться. Однако ClogP хорошо коррелирует с LogBBB, причем увеличение липофильности увеличивает проникновение в мозг. Для нескольких классов активных веществ ЦНС Hansch и Leo54 обнаружили, что проникновение через гематоэнцефалический барьер является оптимальным, когда значения LogP находятся в диапазоне 1,5-2,7, со средним значением 2,1. Анализ небольших молекул, подобных лекарственным препаратам, показал, что для лучшего проникновения в мозг46 и для хорошей проницаемости кишечника55 значения LogD должны быть больше 0 и меньше 3. Для сравнения, среднее значение ClogP для продаваемых препаратов для ЦНС составляет 2,5, что хорошо согласуется с диапазоном, найденным Ханшем и др.22.

[MikitschChacko2014-9] Mikitsh JL, Chacko AM (2014). «Пути доставки малых молекул в центральную нервную систему через гематоэнцефалический барьер». Perspect Medicin Chem . 6 : 11– 24. doi :10.4137/PMC.S13384. PMC 4064947. PMID 24963272. Для малых молекул, в частности, липофильность, измеряемая с помощью log P , может быть отличным индикатором проницаемости ГЭБ. Чтобы пересечь гидрофобный фосфолипидный бислой клеточной мембраны путем пассивной диффузии, молекула должна быть липофильной. Гидрофильные вещества не обладают способностью проникать через такие мембраны. Первоначально считалось, что чем выше log P, тем выше проницаемость ГЭБ.54 Однако, учитывая, что значения log P для большинства препаратов находятся в диапазоне от -0,05 до 6,0,58 было установлено, что идеальный диапазон проницаемости ГЭБ составляет 1,5–2,5.53

[PubChem-N,N-Dimethyl-O,O'-dipivaloyldopamine-10] "[4-[2-(Диметиламино)этил]-2-(2,2-диметилпропаноилокси)фенил] 2,2-диметилпропаноат". PubChem . Получено 30 сентября 2024 г. .