Метилглутаконил-КоА-гидратаза

АУХ
Доступные структуры
ПДБ	Поиск ортолога: PDBe RCSB
Список идентификационных кодов PDB
	1HZD, 2ZQQ, 2ZQR
Идентификаторы
Псевдонимы	AUH , AU РНК-связывающий белок/еноил-КоА-гидратаза, Метилглутаконил-КоА-гидратаза, AU РНК-связывающая метилглутаконил-КоА-гидратаза
Внешние идентификаторы	ОМИМ : 600529; МГИ : 1338011; гомологен : 1284; GeneCards : AUH; ОМА :AUH - ортологи
Расположение гена ( человек )
Хр.	Хромосома 9 (человек)
Конец	91,361,918 п.н.
Расположение гена ( Мышь )
Хр.	Хромосома 13 (мышь)
Конец	53,083,717 п.н.
Паттерн экспрессии РНК
	Верх выражен в
	мозговое вещество почки; ; латеральная группа ядер таламуса; ; почечный каналец; ; правый желудочек; ; мост; ; человеческая почка; ; околоушная железа; ; миокард левого желудочка; ; кора правого надпочечника; ; кора левого надпочечника;
	Верх выражен в
	двигательное ядро лица; ; зигота; ; правый желудочек; ; правая почка; ; вторичный ооцит; ; межжелудочковая перегородка; ; проксимальный каналец; ; миокард желудочка; ; мышца бедра; ; подошвенная мышца;
	Дополнительные данные по справочным выражениям
	н/д
Генная онтология
Молекулярная функция	активность метилглутаконил-КоА-гидратазы; активность еноил-КоА-гидратазы; каталитическая активность; лиазная активность; Связывание РНК; Связывание мРНК 3'-UTR; активность итаконил-КоА-гидратазы;
Клеточный компонент	митохондриальный матрикс; митохондрия;
Биологический процесс	катаболический процесс аминокислот с разветвленной цепью; метаболизм; катаболический процесс лейцина; бета-окисление жирных кислот;
	Источники:Amigo/QuickGO
Ортологи
	549
	11992
	ENSG00000148090
	ENSMUSG00000021460
	Q13825
	Q9JLZ3
	NM_001306190 ; NM_001698 ; NM_001351431 ; NM_001351432 ; NM_001351433
	NM_016709
	NP_001293119 ; NP_001689 ; NP_001338360 ; NP_001338361 ; NP_001338362
	NP_057918
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека	Просмотр/редактирование мыши

Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens

3-Метилглутаконил-КоА-гидратаза , также известная как МГ-КоА-гидратаза и AUH , является ферментом ( EC 4.2.1.18), кодируемым геном AUH на хромосоме 19. Он является членом суперсемейства еноил-КоА-гидратазы/изомеразы , но это единственный член этого семейства, который способен связываться с РНК . Он не только связывается с РНК, но и, как было обнаружено, участвует в метаболической ферментативной активности, что делает его белком с двойной ролью . ^{[5] Было обнаружено, что}мутации этого гена вызывают заболевание, называемое 3-метилглутаконовой акудурией типа 1. ^[6]

Структура

Фермент AUH имеет молекулярную массу 32 кДа , а ген AUH состоит из 18 экзонов , имеет длину 1,7 кб и в основном встречается в клетках почек , скелетных мышц , сердца , печени и селезенки . AUH имеет похожую складку, которая встречается у других членов семейства еноил-КоА-гидратазы/ изомеразы ; однако это гексамер как димер тримеров . Также в отличие от других членов своего семейства, поверхность AUH заряжена положительно в отличие от отрицательного заряда, наблюдаемого на поверхности других классов. Между двумя тримерами фермента были замечены широкие щели с высокоположительным зарядом и остатками лизина в альфа-спирали H1. Было показано, что эти остатки лизина являются основной причиной того, что AUH способен связываться с РНК, а не с ее аналогами. ^[7] Более того, было обнаружено, что олигомерное состояние AUH зависит от того, присутствует ли РНК. Если РНК находится рядом, AUH примет асимметричную форму, которая теряет 3- и 2-кратные кристаллографические оси вращения из-за перестройки внутренних 3-кратных осей тримеров. Поскольку этот фермент обладает слабой активностью короткоцепочечного еноил-КоА-гидратазы , AUH также имеет карман активного центра гидразы, созданный альфа-спиралями H2A-H3 и спиралью H4A 310 одной субъединицы, а также альфа-спиралями H8 и H9 смежной субъединицы в пределах того же тримера. Этот карман активного центра не зависит от изменения олигомерного состояния, когда AUH находится в присутствии РНК. ^[8]

Функция

AUH, как полагают, катализирует превращение 3-метилглутаконил-КоА в 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА в пути катаболизма лейцина . Локализованный в митохондриях, AUH отвечает за пятый этап пути деградации лейцина, и дефицит активности этого фермента приводит к метаболическому блоку, при котором 3-метилглутаконил-КоА накапливается в митохондриальном матриксе . Кроме того, это снижение активности фермента приводит к увеличению 3-метилглутаровой кислоты и 3-гидроксиизовалериановой кислоты. ^[9] Другая функция AUH заключается в том, что он связывается с богатым AU элементом (ARE), содержащим кластеры пентануклеотида AUUUA . ARE были обнаружены в 3'-нетранслируемых областях мРНК, и они способствуют деградации мРНК . Связываясь с ARE, AUH, как предполагается, играет роль в выживании нейронов и стабильности транскриптов . ^[8] AUH также отвечает за регуляцию синтеза митохондриального белка и необходим для метаболизма митохондриальной РНК , биогенеза , морфологии и функции. Снижение уровня AUH также приводит к замедлению расширения и роста клеток . Эти функции позволяют AUH показать нам, что может быть потенциальная связь между метаболизмом митохондрий и регуляцией генов. Кроме того, сниженные или сверхэкспрессированные уровни AUH могут привести к дефектам в митохондриальной трансляции , что в конечном итоге приводит к изменениям в митохондриальной морфологии, снижению стабильности РНК, биогенеза и дыхательной функции. ^[10]

Метаболизм лейцина у человека

L -лейцин

Аминотрансфераза аминокислот с разветвленной цепью

Мышцы : α-кетоизокапроат (α-KIC)

Печень : α-кетоизокапроат (α-KIC)

Дегидрогеназа α-кетокислот с разветвленной цепью ( митохондрии )

KIC-диоксигеназа
( цитозоль )

Изовалерил-КоА

β-Гидрокси
β-метилбутират
( ГМБ )

Выводится
с мочой
(10–40%)

HMB-КоА

β-Гидрокси β-метилглутарил-КоА
(ГМГ-КоА)

β-Метилкротонил-КоА
(MC-КоА)

β-Метилглутаконил-КоА
(МГ-КоА)

О ₂

( печень )
HMG-CoA
лиаза

Эноил-КоА-гидратаза

Изовалерил-КоА-
дегидрогеназа

MC-CoA
-карбоксилаза

МГ-КоА-
гидратаза

ГМГ-КоА-
редуктаза

HMG-КоА-
синтаза

β-
гидроксибутиратдегидрогеназа

Неизвестный
фермент

Человеческий метаболический путь для HMB и изовалерил-КоА относительно L -лейцина . ^[11]^[12]^[13] Из двух основных путей L -лейцин в основном метаболизируется в изовалерил-КоА, тогда как только около 5% метаболизируется в HMB. ^[11]^[12]^[13]

Клиническое значение

Недостаток AUH наиболее пагубно влияет на организм человека, вызывая 3-метилглутаконовую акудурию типа 1, которая является аутосомно-рецессивным заболеванием, связанным с деградацией лейцина, и может варьироваться по степени тяжести от задержки развития до медленно прогрессирующей лейкоэнцефалопатии у взрослых. Мутации в гене AUH были обнаружены в 10 различных местах (5 миссенс , 3 сплайсинга , 1 делеция одного нуклеотида и 1 дупликация одного нуклеотида ) и присутствуют у некоторых пациентов с этим заболеванием. Делеции экзонов 1–3 в гене предполагают, что эти экзоны отвечают за биохимические и клинические характеристики 3-метилглутаконовой акудурии типа 1. ^[6] Эти мутации вызывают дефицит 3-метилглутаконил-КоА-гидратазы, что приводит к объединению 3-метилглутаконил-КоА, 3-метилглутаровой кислоты и 3-гидроксиизовалериановой кислоты, что в конечном итоге приводит к 3-метилглутаконовой акудурии типа 1. ^[10]

Взаимодействия

Было замечено, что AUH взаимодействует с:

ЯВЛЯЮТСЯ ^[8]
3-метилглутаконил-КоА ^[9]

Ссылки

^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000148090 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000021460 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ «Ген Энтреза: AU РНК-связывающий белок/еноил-КоА-гидратаза».
^ ab Mercimek-Mahmutoglu S, Tucker T, Casey B (ноябрь 2011 г.). «Фенотипическая гетерогенность у двух братьев и сестер с 3-метилглутаконовой ацидурией типа I, вызванной новой внутригенной делецией». Молекулярная генетика и метаболизм . 104 (3): 410–3. doi :10.1016/j.ymgme.2011.07.021. PMID 21840233.
^ Куримото К, Фукаи С, Нуреки О, Муто И, Ёкояма С (декабрь 2001 г.). «Кристаллическая структура человеческого белка AUH, гомолога связывания одноцепочечной РНК еноил-КоА-гидратазы». Структура . 9 (12): 1253–63. doi : 10.1016/s0969-2126(01)00686-4 . PMID 11738050.
^ abc Kurimoto K, Kuwasako K, Sandercock AM, Unzai S, Robinson CV, Muto Y, Yokoyama S (май 2009). "Связывание РНК, богатой AU, вызывает изменения в четвертичной структуре AUH". Proteins . 75 (2): 360–72. doi :10.1002/prot.22246. PMID 18831052. S2CID 44523407.
^ ab Mack M, Schniegler-Mattox U, Peters V, Hoffmann GF, Liesert M, Buckel W, Zschocke J (май 2006 г.). "Биохимическая характеристика человеческой 3-метилглутаконил-КоА-гидратазы и ее роль в метаболизме лейцина". The FEBS Journal . 273 (9): 2012–22. doi : 10.1111/j.1742-4658.2006.05218.x . PMID 16640564. S2CID 6261362.
^ ab Richman TR, Davies SM, Shearwood AM, Ermer JA, Scott LH, Hibbs ME, Rackham O, Filipovska A (май 2014 г.). «Бифункциональный белок регулирует синтез митохондриального белка». Nucleic Acids Research . 42 (9): 5483–94. doi :10.1093/nar/gku179. PMC 4027184 . PMID 24598254.
^ ab Wilson JM, Fitschen PJ, Campbell B, Wilson GJ, Zanchi N, Taylor L, Wilborn C, Kalman DS, Stout JR, Hoffman JR, Ziegenfuss TN, Lopez HL, Kreider RB, Smith-Ryan AE, Antonio J (февраль 2013 г.). "Международное общество спортивного питания. Позиция: бета-гидрокси-бета-метилбутират (HMB)". Журнал Международного общества спортивного питания . 10 (1): 6. doi : 10.1186/1550-2783-10-6 . PMC 3568064. PMID 23374455 .
^ ab Zanchi NE, Gerlinger-Romero F, Guimarães-Ferreira L, de Siqueira Filho MA, Felitti V, Lira FS, Seelaender M, Lancha AH (апрель 2011 г.). «Добавки HMB: клинические и связанные с атлетическими показателями эффекты и механизмы действия». Аминокислоты . 40 (4): 1015–1025. doi :10.1007/s00726-010-0678-0. PMID 20607321. S2CID 11120110. HMB является метаболитом аминокислоты лейцина (Van Koverin and Nissen 1992), незаменимой аминокислоты. Первым шагом в метаболизме HMB является обратимое трансаминирование лейцина в [α-KIC], которое происходит в основном вне печени (Block and Buse 1990). После этой ферментативной реакции [α-KIC] может следовать одному из двух путей. В первом случае HMB образуется из [α-KIC] цитозольным ферментом KIC диоксигеназой (Sabourin and Bieber 1983). Цитозольная диоксигеназа была подробно охарактеризована и отличается от митохондриальной формы тем, что фермент диоксигеназа является цитозольным ферментом, тогда как фермент дегидрогеназа обнаруживается исключительно в митохондриях (Sabourin and Bieber 1981, 1983). Важно, что этот путь образования HMB является прямым и полностью зависит от печеночной KIC диоксигеназы. Следуя этому пути, HMB в цитозоле сначала преобразуется в цитозольный β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА (HMG-КоА), который затем может быть направлен на синтез холестерина (Rudney 1957) (рис. 1). Фактически, многочисленные биохимические исследования показали, что HMB является предшественником холестерина (Zabin and Bloch 1951; Nissen et al. 2000).
^ ab Kohlmeier M (май 2015). «Лейцин». Метаболизм питательных веществ: структуры, функции и гены (2-е изд.). Academic Press. стр. 385–388. ISBN 978-0-12-387784-0. Получено 6 июня 2016 г. . Энергетическое топливо: в конечном итоге большая часть Leu расщепляется, обеспечивая около 6,0 ккал/г. Около 60% потребленного Leu окисляется в течение нескольких часов... Кетогенез: значительная часть (40% от потребленной дозы) преобразуется в ацетил-КоА и тем самым способствует синтезу кетонов, стероидов, жирных кислот и других соединений
Рисунок 8.57: Метаболизм L-лейцина

Внешние ссылки

метилглутаконил-КоА+гидратаза в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)
ЕС 4.2.1.18
Обзор всей структурной информации, доступной в PDB для UniProt : Q13825 (метилглутаконил-КоА-гидратаза, митохондриальная) на сайте PDBe-KB .

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000148090 – Ensembl , май 2017 г.

[refGRCm38Ensembl-2] GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000021460 – Ensembl , май 2017 г.

[3] "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[4] "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .

[entrez-5] «Ген Энтреза: AU РНК-связывающий белок/еноил-КоА-гидратаза».

[pmid21840233-6] Mercimek-Mahmutoglu S, Tucker T, Casey B (ноябрь 2011 г.). «Фенотипическая гетерогенность у двух братьев и сестер с 3-метилглутаконовой ацидурией типа I, вызванной новой внутригенной делецией». Молекулярная генетика и метаболизм . 104 (3): 410–3. doi :10.1016/j.ymgme.2011.07.021. PMID 21840233.

[pmid11738050-7] Куримото К, Фукаи С, Нуреки О, Муто И, Ёкояма С (декабрь 2001 г.). «Кристаллическая структура человеческого белка AUH, гомолога связывания одноцепочечной РНК еноил-КоА-гидратазы». Структура . 9 (12): 1253–63. doi : 10.1016/s0969-2126(01)00686-4 . PMID 11738050.

[pmid18831052-8] Kurimoto K, Kuwasako K, Sandercock AM, Unzai S, Robinson CV, Muto Y, Yokoyama S (май 2009). "Связывание РНК, богатой AU, вызывает изменения в четвертичной структуре AUH". Proteins . 75 (2): 360–72. doi :10.1002/prot.22246. PMID 18831052. S2CID 44523407.

[pmid16640564-9] Mack M, Schniegler-Mattox U, Peters V, Hoffmann GF, Liesert M, Buckel W, Zschocke J (май 2006 г.). "Биохимическая характеристика человеческой 3-метилглутаконил-КоА-гидратазы и ее роль в метаболизме лейцина". The FEBS Journal . 273 (9): 2012–22. doi : 10.1111/j.1742-4658.2006.05218.x . PMID 16640564. S2CID 6261362.

[pmid24598254-10] Richman TR, Davies SM, Shearwood AM, Ermer JA, Scott LH, Hibbs ME, Rackham O, Filipovska A (май 2014 г.). «Бифункциональный белок регулирует синтез митохондриального белка». Nucleic Acids Research . 42 (9): 5483–94. doi :10.1093/nar/gku179. PMC 4027184 . PMID 24598254.

[ISSN_position_stand_2013-11] Wilson JM, Fitschen PJ, Campbell B, Wilson GJ, Zanchi N, Taylor L, Wilborn C, Kalman DS, Stout JR, Hoffman JR, Ziegenfuss TN, Lopez HL, Kreider RB, Smith-Ryan AE, Antonio J (февраль 2013 г.). "Международное общество спортивного питания. Позиция: бета-гидрокси-бета-метилбутират (HMB)". Журнал Международного общества спортивного питания . 10 (1): 6. doi : 10.1186/1550-2783-10-6 . PMC 3568064. PMID 23374455 .

[HMB_athletic_performance-related_effects_2011_reviewb-12] Zanchi NE, Gerlinger-Romero F, Guimarães-Ferreira L, de Siqueira Filho MA, Felitti V, Lira FS, Seelaender M, Lancha AH (апрель 2011 г.). «Добавки HMB: клинические и связанные с атлетическими показателями эффекты и механизмы действия». Аминокислоты . 40 (4): 1015–1025. doi :10.1007/s00726-010-0678-0. PMID 20607321. S2CID 11120110. HMB является метаболитом аминокислоты лейцина (Van Koverin and Nissen 1992), незаменимой аминокислоты. Первым шагом в метаболизме HMB является обратимое трансаминирование лейцина в [α-KIC], которое происходит в основном вне печени (Block and Buse 1990). После этой ферментативной реакции [α-KIC] может следовать одному из двух путей. В первом случае HMB образуется из [α-KIC] цитозольным ферментом KIC диоксигеназой (Sabourin and Bieber 1983). Цитозольная диоксигеназа была подробно охарактеризована и отличается от митохондриальной формы тем, что фермент диоксигеназа является цитозольным ферментом, тогда как фермент дегидрогеназа обнаруживается исключительно в митохондриях (Sabourin and Bieber 1981, 1983). Важно, что этот путь образования HMB является прямым и полностью зависит от печеночной KIC диоксигеназы. Следуя этому пути, HMB в цитозоле сначала преобразуется в цитозольный β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА (HMG-КоА), который затем может быть направлен на синтез холестерина (Rudney 1957) (рис. 1). Фактически, многочисленные биохимические исследования показали, что HMB является предшественником холестерина (Zabin and Bloch 1951; Nissen et al. 2000).

[Leucine_metabolism-13] Kohlmeier M (май 2015). «Лейцин». Метаболизм питательных веществ: структуры, функции и гены (2-е изд.). Academic Press. стр. 385–388. ISBN 978-0-12-387784-0. Получено 6 июня 2016 г. . Энергетическое топливо: в конечном итоге большая часть Leu расщепляется, обеспечивая около 6,0 ккал/г. Около 60% потребленного Leu окисляется в течение нескольких часов... Кетогенез: значительная часть (40% от потребленной дозы) преобразуется в ацетил-КоА и тем самым способствует синтезу кетонов, стероидов, жирных кислот и других соединений
Рисунок 8.57: Метаболизм L-лейцина