mTORC2
Белковый комплекс
мТОР
Идентификаторы
СимволМТОР
Альтернативные символыФРАП, ФРАП2, ФРАП1
ген NCBI2475
HGNC3942
ОМИМ601231
РефСекNM_004958
UniProtР42345
Другие данные
Номер ЕС2.7.11.1
ЛокусХр. 1 стр. 36
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
РИКТОР
Идентификаторы
СимволРИКТОР
ген NCBI253260
HGNC28611
РефСекNM_152756
Другие данные
ЛокусХр. 5 стр . 13.1
МЛСТ8
Идентификаторы
СимволМЛСТ8
ген NCBI64223
HGNC24825
ОМИМ612190
РефСекNM_022372
UniProtQ9BVC4
Другие данные
ЛокусХр. 16 стр . 13.3
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
MAPKAP1
Идентификаторы
СимволMAPKAP1
ген NCBI79109
HGNC18752
ОМИМ610558
РефСекNM_001006617.1
UniProtQ9BPZ7
Другие данные
ЛокусХр. 9 q34.11
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

mTOR Complex 2 ( mTORC2 ) — это остро нечувствительный к рапамицину белковый комплекс, образованный серин/треониновой киназой mTOR , которая регулирует пролиферацию и выживание клеток, миграцию клеток и ремоделирование цитоскелета . [1] Сам комплекс довольно большой и состоит из семи белковых субъединиц. Каталитическая субъединица mTOR, домен DEP, содержащий белок, взаимодействующий с mTOR ( DEPTOR ), млекопитающий летальный белок с sec-13 белком 8 ( mlST8 , также известный как GβL), и комплекс TTI1/ TEL2 являются общими для mTORC2 и mTORC1 . Нечувствительный к рапамицину компаньон mTOR ( RICTOR ), млекопитающий стресс-активируемый белок, взаимодействующий с протеинкиназой 1 ( mSIN1 ), и белок, наблюдаемый с rictor 1 и 2 (Protor1/ 2 ), можно обнаружить только в mTORC2. [2] [3] Было показано, что Rictor является каркасным белком для связывания субстрата с mTORC2. [4]

Функция

Хотя mTORC2 изучен меньше, чем mTORC1, было показано, что он реагирует на факторы роста и модулирует клеточный метаболизм и выживаемость клеток благодаря активации киназы выживания Akt . [5] Активация mTORC2 факторами роста осуществляется посредством стимулирования ассоциации mTORC2-рибосома зависимым от PI3K образом. [6] Комплекс также играет роль важного регулятора в организации актинового цитоскелета посредством стимуляции стрессовых волокон F-актина , паксиллина , RhoA , Rac1 , Cdc42 и протеинкиназы C α ( PKCα ). [7]

mTORC2 также регулирует клеточную пролиферацию и метаболизм, частично через регуляцию IGF-IR , InsR , Akt/PKB и сывороточно- и глюкокортикоид-индуцированной протеинкиназы SGK . mTORC2 фосфорилирует серин/треониновую протеинкиназу Akt/PKB по остатку серина S473, а также по остатку серина S450. Фосфорилирование серина стимулирует фосфорилирование Akt по остатку треонина T308 с помощью PDK1 и приводит к полной активации Akt. [8] [9] Куркумин ингибирует оба процесса, предотвращая фосфорилирование серина. [10] Более того, активность mTORC2 участвует в регуляции аутофагии [11] [12] ( макроаутофагия [13] и аутофагия, опосредованная шаперонами ). [14] Кроме того, mTORC2 обладает тирозинкиназной активностью и фосфорилирует IGF-IR и инсулиновый рецептор по остаткам тирозина Y1131/1136 и Y1146/1151 соответственно, что приводит к полной активации IGF-IR и InsR. [15]

Точная локализация mTORC2 внутри клеток до сих пор неясна. Некоторые выводы, основанные на его активности, указывают на клеточные эндомембраны , такие как митохондрии , как на возможное место mTORC2, [6] , тогда как другие предполагают, что комплекс может быть дополнительно расположен на плазматической мембране ; однако это может быть связано с его ассоциацией с Akt. [16] Неясно, проявляют ли эти мембраны активность mTORC2 в клеточном контексте или эти пулы способствуют фосфорилированию субстратов mTORC2. [17]

В нейронах и нейтрофилах mTORC2 способствует полимеризации актина . [18] [19] [20] У мышей с пониженным уровнем mTORC2 наблюдается дефицит синаптической пластичности и памяти. [18]

Регулирование и сигнализация

mTORC2, по-видимому, регулируется инсулином, факторами роста и сывороткой. [21] В отличие от TORC1, который в основном стимулируется питательными веществами, TORC2 в основном стимулируется факторами роста . [22] Первоначально mTORC2 был идентифицирован как нечувствительный к рапамицину объект, поскольку острое воздействие рапамицина не влияло на активность mTORC2 или фосфорилирование Akt. [8] Однако последующие исследования показали, что, по крайней мере, в некоторых клеточных линиях хроническое воздействие рапамицина, не влияя на уже существующие mTORC2, способствует ингибированию рапамицином свободных молекул mTOR, тем самым ингибируя образование новых mTORC2. [23] mTORC2 можно ингибировать хроническим лечением рапамицином in vivo , как в раковых клетках, так и в нормальных тканях, таких как печень и жировая ткань. [24] [25] Торин-1 также можно использовать для ингибирования mTORC2. [13] [26]

Сигнализация вверх по течению

Подобно другим белкам, регулируемым PI3K, mTORC2 имеет субъединицу mSin1, которая содержит связывающий фосфоинозитид домен PH . Этот домен жизненно важен для инсулинозависимой регуляции активности mTORC2 и ингибирует каталитическую активность mTORC2 в отсутствие инсулина. Это аутоингибирование снимается при связывании с PIP 3 , генерируемым PI3K , на плазматической мембране. Субъединица mSin1 также может фосфорилироваться Akt. Это указывает на существование положительной обратной связи, в которой частичная активация Akt стимулирует активацию mTORC2. Затем комплекс фосфорилирует и полностью активирует Akt. [1] [27] [28]

Что может оказаться сюрпризом, так это то, что сигнализация mTORC2 также регулируется mTORC1. Это связано с наличием отрицательной обратной связи между сигнализацией mTORC1 и инсулином/PI3K. Grb10 , отрицательный регулятор сигнализации рецептора инсулина/IGF-1 выше Akt и mTORC2, фосфорилируется и, следовательно, активируется mTORC1. [29] Кроме того, некоторые компоненты сигнализации белка G были выявлены как важные регуляторы активности mTORC2, такие как белок Ric-8B и некоторые липидные метаболиты. [30] [31] [32]

Нисходящая сигнализация

mTORC2 контролирует выживаемость и пролиферацию клеток в основном посредством фосфорилирования нескольких членов семейства протеинкиназ AGC ( PKA / PKG /PKC). mTORC2 регулирует актиновый цитоскелет через PKCα [33], но способен фосфорилировать других членов семейства PKC, которые выполняют различные регуляторные функции в миграции клеток и ремоделировании цитоскелета. [34] [35] mTORC2 играет ключевую роль в фосфорилировании и, таким образом, в активации Akt, который является жизненно важным сигнальным компонентом ниже по течению от PI3K после активации, [36] а также в фосфорилировании SGK1 , PKC [37] и HDACs . [38] [12]

Роль в заболевании

Поскольку mTORC2 играет решающую роль в регуляции метаболизма, он может быть связан со многими человеческими патологиями. Дерегуляция сигнализации mTOR, включая mTORC2, влияет на трансдукцию сигнала инсулина и, следовательно, может нарушить его биологические функции и привести к метаболическим расстройствам, таким как сахарный диабет 2 типа . [39] Во многих типах рака человека часто наблюдается гиперактивация mTORC2, вызванная мутациями и аберрантными усилениями основных компонентов mTORC2. [40] На метаболическом уровне активация mTORC2 стимулирует процессы, связанные с изменением метаболизма глюкозы в раковых клетках, в целом известные как эффект Варбурга . [41] Липогенез , опосредованный mTORC2, был связан с развитием гепатоцеллюлярной карциномы посредством стимуляции синтеза глицерофосфолипидов и сфинголипидов . [42]

Хотя mTORC2 остро нечувствителен к рапамицину , хроническое лечение рапамицином отменяет сигнализацию mTORC2, что приводит к резистентности к инсулину и непереносимости глюкозы . [1] [43] [12] Напротив, диетическое введение Torin1, двойного ингибитора mTORC1/2, привело к увеличению продолжительности жизни у D. melanogaster без снижения фертильности [44], а гаплонедостаточность Akt, нисходящей мишени mTORC2, увеличила продолжительность жизни у мышей. [45]

Пути mTORC2 играют решающую роль в патогенезе фиброза легких , и ингибиторы его активного участка, такие как сапанисертиб (MLN-0128), имеют потенциал в лечении этого заболевания и подобных фиброзных заболеваний легких. [46]

Хроническая активность mTORC2 может играть роль в системной красной волчанке, нарушая функцию лизосом. [47]

Исследования с использованием мышей с тканеспецифической потерей Rictor и, таким образом, неактивным mTORC2, показали, что mTORC2 играет важную роль в регуляции гомеостаза глюкозы . Специфическое для печени нарушение mTORC2 посредством печеночной делеции гена Rictor приводит к непереносимости глюкозы, печеночной инсулинорезистентности, снижению печеночного липогенеза и снижению продолжительности жизни самцов. [48] [49] [50] [51] [ 52] Специфическое для жировой ткани нарушение mTORC2 посредством делеции Rictor может защитить от диеты с высоким содержанием жиров у молодых мышей, [53] но приводит к гепатостеатозу и инсулинорезистентности у старых мышей. [54] Потребовалось время, чтобы раскрыть роль mTORC2 в скелетных мышцах, но генетическая потеря mTORC2/ Rictor в скелетных мышцах приводит к снижению инсулин-стимулированного поглощения глюкозы и устойчивости к воздействию ингибитора киназы mTOR на резистентность к инсулину, что подчеркивает критическую роль mTOR в регуляции гомеостаза глюкозы в этой ткани. [55] [56] [57] Потеря mTORC2/ Rictor в бета-клетках поджелудочной железы приводит к снижению массы бета-клеток и секреции инсулина, а также гипергликемии и непереносимости глюкозы. [58] Активность mTORC2 в гипоталамусе мышей увеличивается с возрастом, а удаление Rictor в нейронах гипоталамуса способствует ожирению, слабости и сокращению продолжительности жизни у мышей. [59]

Ссылки

  1. ^ abc Saxton RA, Sabatini DM (март 2017 г.). "Сигнализация mTOR при росте, метаболизме и заболеваниях". Cell . 168 (6): 960– 976. doi :10.1016/j.cell.2017.02.004. PMC  5394987 . PMID  28283069.
  2. ^ Laplante M, Sabatini DM (апрель 2012 г.). "mTOR signaling in growth control and disease" (Сигнализация mTOR при контроле роста и заболеваниях). Cell . 149 (2): 274– 93. doi :10.1016/j.cell.2012.03.017. PMC 3331679 . PMID  22500797. 
  3. ^ Chen X, Liu M, Tian Y, Li J, Qi Y, Zhao D и др. (Май 2018 г.). «Структура крио-ЭМ комплекса 2 человеческого mTOR». Cell Research . 28 (5): 518– 528. doi :10.1038/s41422-018-0029-3. PMC 5951902 . PMID  29567957. 
  4. ^ Mendoza MC, Er EE, Blenis J (июнь 2011 г.). «Пути Ras-ERK и PI3K-mTOR: перекрестные помехи и компенсация». Trends in Biochemical Sciences . 36 (6): 320– 8. doi :10.1016/j.tibs.2011.03.006. PMC 3112285. PMID  21531565 . 
  5. ^ Хуан К, Фингар Д.К. (декабрь 2014 г.). «Растущие знания о сигнальной сети mTOR». Семинары по клеточной и эволюционной биологии . 36 : 79–90 . doi :10.1016/j.semcdb.2014.09.011. PMC 4253687. PMID 25242279  . 
  6. ^ ab Betz C, Stracka D, Prescianotto-Baschong C, Frieden M, Demaurex N, Hall MN (июль 2013 г.). "Статья в журнале: mTOR complex 2-Akt signaling at mitochondria-associated endoplasmic reticulum membranes (MAM) adjustable mitochondrial physiology". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 110 (31): 12526– 34. doi : 10.1073/pnas.1302455110 . PMC 3732980. PMID  23852728 . 
  7. ^ Sarbassov DD, Ali SM, Kim DH, Guertin DA, Latek RR, Erdjument-Bromage H, et al. (Июль 2004). «Rictor, новый связывающий партнер mTOR, определяет нечувствительный к рапамицину и независимый от раптора путь, который регулирует цитоскелет». Current Biology . 14 (14): 1296– 302. Bibcode :2004CBio...14.1296D. doi : 10.1016/j.cub.2004.06.054 . PMID  15268862. S2CID  4658268.
  8. ^ ab Sarbassov DD, Guertin DA, Ali SM, Sabatini DM (февраль 2005 г.). "Фосфорилирование и регуляция Akt/PKB комплексом rictor-mTOR". Science . 307 (5712): 1098– 101. Bibcode :2005Sci...307.1098S. doi :10.1126/science.1106148. PMID  15718470. S2CID  45837814.
  9. ^ Stephens L, Anderson K, Stokoe D, Erdjument-Bromage H, Painter GF, Holmes AB и др. (январь 1998 г.). "Киназы протеинкиназы B, опосредующие фосфатидилинозитол 3,4,5-трифосфат-зависимую активацию протеинкиназы B". Science . 279 (5351): 710– 4. Bibcode :1998Sci...279..710S. doi :10.1126/science.279.5351.710. PMID  9445477.
  10. ^ Beevers CS, Li F, Liu L, Huang S (август 2006 г.). «Куркумин ингибирует сигнальные пути млекопитающих, опосредованные рапамицином, в раковых клетках». International Journal of Cancer . 119 (4): 757– 64. doi :10.1002/ijc.21932. PMID  16550606. S2CID  25454463.
  11. ^ Yang Z, Klionsky DJ (апрель 2010 г.). «Аутофагия млекопитающих: основные молекулярные механизмы и регуляция сигнализации». Current Opinion in Cell Biology . 22 (2): 124– 31. doi :10.1016/j.ceb.2009.11.014. PMC 2854249. PMID 20034776  . 
  12. ^ abc Ballesteros-Álvarez J, Andersen JK (август 2021 г.). "mTORC2: другой mTOR в регуляции аутофагии". Aging Cell . 20 (8): e13431. doi :10.1111/acel.13431. PMC 8373318. PMID  34250734 . 
  13. ^ ab Datan E, Shirazian A, Benjamin S, Matassov D, Tinari A, Malorni W и др. (март 2014 г.). "mTOR/p70S6K signaling differents routine, support-level autophagy from autophagic cell death during influenza A infection". Вирусология . 452–453 (март 2014 г.): 175–190 . doi :10.1016/j.virol.2014.01.008. PMC 4005847. PMID  24606695 . 
  14. ^ Ариас Э., Кога Х., Диас А., Мочоли Э., Патель Б., Куэрво А. М. (июль 2015 г.). «Лизосомальный mTORC2/PHLPP1/Akt регулирует аутофагию, опосредованную шаперонами». Molecular Cell . 59 (2): 270– 84. doi : 10.1016/j.molcel.2015.05.030. PMC 4506737. PMID  26118642 . 
  15. ^ Yin Y, Hua H, Li M, Liu S, Kong Q, Shao T и др. (январь 2016 г.). «mTORC2 стимулирует рецептор инсулиноподобного фактора роста I типа и активацию рецептора инсулина посредством тирозинкиназной активности mTOR». Cell Research . 26 (1): 46– 65. doi :10.1038/cr.2015.133. PMC 4816127 . PMID  26584640. 
  16. ^ Zoncu R, Efeyan A, Sabatini DM (январь 2011 г.). "mTOR: от интеграции сигнала роста до рака, диабета и старения". Nature Reviews. Molecular Cell Biology . 12 (1): 21– 35. doi :10.1038/nrm3025. PMC 3390257. PMID 21157483  . 
  17. ^ Эбнер М, Синкович Б, Щигель М, Рибейро ДВ, Юдушкин И (февраль 2017 г.). «Локализация активности mTORC2 внутри клеток». Журнал клеточной биологии . 216 (2): 343–353 . doi :10.1083/jcb.201610060. PMC 5294791. PMID  28143890 . 
  18. ^ ab Costa-Mattioli M, Monteggia LM (2013). "комплексы mTOR при нейроразвивающих и нейропсихиатрических расстройствах". Nature Neuroscience . 16 (11): 1537– 1543. doi :10.1038/nn.3546. PMID  24165680. S2CID  7820105.
  19. ^ Пал, Дхиман Санкар; Банерджи, Татсат; Лин, Йиян; де Трогофф, Феликс; Борлейс, Джейн; Иглесиас, Пабло А.; Девреотес, Питер Н. (июль 2023 г.). «Активация отдельных нисходящих узлов в сети факторов роста управляет миграцией иммунных клеток». Developmental Cell . 58 (13): 1170–1188.e7. doi :10.1016/j.devcel.2023.04.019. ISSN  1534-5807. PMC 10524337 . PMID  37220748. 
  20. ^ Лин, Иян; Пал, Дхиман Санкар; Банерджи, Париджат; Банерджи, Татсат; Цинь, Гуанхуэй; Дэн, Ю; Борлейс, Джейн; Иглесиас, Пабло А.; Девреотес, Питер Н. (2024-07-01). «Подавление Ras усиливает поляризацию и миграцию клеток, вызванную контрактильностью заднего актомиозина». Nature Cell Biology . 26 (7): 1062– 1076. doi :10.1038/s41556-024-01453-4. ISSN  1476-4679. PMC 11364469 . PMID  38951708. 
  21. ^ Фриас М.А., Торин CC, Яффе Дж.Д., Шредер В., Скалли Т., Карр С.А., Сабатини Д.М. (сентябрь 2006 г.). «mSin1 необходим для фосфорилирования Akt/PKB, и его изоформы определяют три различных mTORC2». Современная биология . 16 (18): 1865–70 . Бибкод : 2006CBio...16.1865F. дои : 10.1016/j.cub.2006.08.001 . PMID  16919458. S2CID  8239162.
  22. ^ Бокерт Дж., Марин П. (2015). «mTOR в физиологии и патологиях мозга». Physiological Reviews . 95 (4): 1157– 1187. doi :10.1152/physrev.00038.2014. PMID  26269525.
  23. ^ Sarbassov DD, Ali SM, Sengupta S, Sheen JH, Hsu PP, Bagley AF и др. (апрель 2006 г.). «Длительное лечение рапамицином ингибирует сборку mTORC2 и Akt/PKB». Molecular Cell . 22 (2): 159–68 . doi : 10.1016/j.molcel.2006.03.029 . PMID  16603397.
  24. ^ Guertin DA, Stevens DM, Saitoh M, Kinkel S, Crosby K, Sheen JH и др. (февраль 2009 г.). «комплекс mTOR 2 необходим для развития рака простаты, вызванного потерей Pten у мышей». Cancer Cell . 15 (2): 148– 59. doi :10.1016/j.ccr.2008.12.017. PMC 2701381 . PMID  19185849. 
  25. ^ Lamming DW, Ye L, Katajisto P, Goncalves MD, Saitoh M, Stevens DM и др. (март 2012 г.). «Инсулинорезистентность, вызванная рапамицином, опосредована потерей mTORC2 и не связана с долголетием». Science . 335 (6076): 1638– 43. Bibcode :2012Sci...335.1638L. doi :10.1126/science.1215135. PMC 3324089 . PMID  22461615. 
  26. ^ Liu Q, Chang JW, Wang J, Kang SA, Thoreen CC, Markhard A и др. (октябрь 2010 г.). «Открытие 1-(4-(4-пропионилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил)-9-(хинолин-3-ил)бензо[h][1,6]нафтиридин-2(1H)-она как высокоэффективного селективного ингибитора рапамицина (mTOR) для млекопитающих для лечения рака». Журнал медицинской химии . 53 (19): 7146– 55. doi :10.1021/jm101144f. PMC 3893826. PMID  20860370 . 
  27. ^ Liu P, Gan W, Chin YR, Ogura K, Guo J, Zhang J, et al. (Ноябрь 2015 г.). "PtdIns(3,4,5)P3-зависимая активация комплекса киназы mTORC2". Cancer Discovery . 5 (11): 1194– 209. doi :10.1158/2159-8290.CD-15-0460. PMC 4631654 . PMID  26293922. 
  28. ^ Yang G, Murashige DS, Humphrey SJ, James DE (август 2015 г.). «Положительная обратная связь между Akt и mTORC2 через фосфорилирование SIN1». Cell Reports . 12 (6): 937– 43. doi : 10.1016/j.celrep.2015.07.016 . hdl : 11858/00-001M-0000-0028-463C-B . PMID  26235620.
  29. ^ Hsu PP, Kang SA, Rameseder J, Zhang Y, Ottina KA, Lim D и др. (июнь 2011 г.). «Фосфопротеом, регулируемый mTOR, раскрывает механизм ингибирования передачи сигналов фактора роста, опосредованного mTORC1». Science . 332 (6035): 1317– 22. Bibcode :2011Sci...332.1317H. doi :10.1126/science.1199498. PMC 3177140 . PMID  21659604. 
  30. ^ Nagai MH, Xavier VP, Gutiyama LM, Machado CF, Reis AH, Donnard ER и др. (Май 2020 г.). «Истощение Ric-8B приводит к снижению активности mTORC2». PLOS Genetics . 16 (5): e1008255. doi : 10.1371/journal.pgen.1008255 . PMC 7252638. PMID  32392211 . 
  31. ^ Mullins GR, Wang L, Raje V, Sherwood SG, Grande RC, Boroda S и др. (декабрь 2014 г.). «Катехоламин-индуцированный липолиз вызывает диссоциацию комплекса mTOR и ингибирует поглощение глюкозы адипоцитами». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 111 (49): 17450– 5. Bibcode : 2014PNAS..11117450M. doi : 10.1073/pnas.1410530111 . PMC 4267365. PMID  25422441 . 
  32. ^ Zhang C, Wendel AA, Keogh MR, Harris TE, Chen J, Coleman RA (январь 2012 г.). «Сигналы глицеролипида изменяют комплекс mTOR 2 (mTORC2) для уменьшения сигнализации инсулина». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 109 (5): 1667– 72. Bibcode : 2012PNAS..109.1667Z. doi : 10.1073/pnas.1110730109 . PMC 3277174. PMID  22307628 . 
  33. ^ Chen J, Holguin N, Shi Y, Silva MJ, Long F (февраль 2015 г.). «Сигнализация mTORC2 способствует росту скелета и формированию костей у мышей». Journal of Bone and Mineral Research . 30 (2): 369–78 . doi :10.1002/jbmr.2348. PMC 4322759. PMID  25196701 . 
  34. ^ Cameron AJ, Linch MD, Saurin AT, Escribano C, Parker PJ (октябрь 2011 г.). "mTORC2 нацеливается на киназы AGC посредством Sin1-зависимого рекрутирования" (PDF) . The Biochemical Journal . 439 (2): 287– 97. doi :10.1042/BJ20110678. PMID  21806543.
  35. ^ Gan X, Wang J, Wang C, Sommer E, Kozasa T, Srinivasula S и др. (май 2012 г.). «Деградация PRR5L способствует фосфорилированию PKC-δ, опосредованному mTORC2, и миграции клеток ниже Gα12». Nature Cell Biology . 14 (7): 686–96 . doi :10.1038/ncb2507. PMC 3389271 . PMID  22609986. 
  36. ^ Джанвар-Униял М, Амин АГ, Купер Дж. Б., Дас К, Шмидт М. Х., Мурали Р. (май 2017 г.). «Дискретные сигнальные механизмы mTORC1 и mTORC2: связанные, но отдельные в клеточных и молекулярных аспектах». Достижения в области биологической регуляции . 64 : 39–48 . doi :10.1016/j.jbior.2016.12.001. PMID  28189457.
  37. ^ Linke M, Fritsch SD, Sukhbaatar N, Hengstschläger M, Weichhart T (октябрь 2017 г.). "mTORC1 и mTORC2 как регуляторы клеточного метаболизма в иммунитете". FEBS Letters . 591 (19): 3089– 3103. doi :10.1002/1873-3468.12711. PMC 6322652. PMID  28600802 . 
  38. ^ Masui K, Tanaka K, Akhavan D, Babic I, Gini B, Matsutani T и др. (ноябрь 2013 г.). «комплекс mTOR 2 контролирует гликолитический метаболизм в глиобластоме через ацетилирование FoxO и повышение регуляции c-Myc». Cell Metabolism . 18 (5): 726–39 . doi :10.1016/j.cmet.2013.09.013. PMC 3840163. PMID 24140020  . 
  39. ^ Luo Y, Xu W, Li G, Cui W (2018-10-30). «Взвешивание сигналов комплекса mTOR 2: растущая роль в клеточном метаболизме». Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2018 : 7838647. doi : 10.1155/2018/7838647 . PMC 6232796. PMID  30510625 . 
  40. ^ Grabiner BC, Nardi V, Birsoy K, Possemato R, Shen K, Sinha S, et al. (Май 2014). «Разнообразный массив мутаций MTOR, связанных с раком, является гиперактивным и может предсказывать чувствительность к рапамицину». Cancer Discovery . 4 (5): 554– 63. doi :10.1158/2159-8290.CD-13-0929. PMC 4012430 . PMID  24631838. 
  41. ^ Masui K, Cavenee WK, Mischel PS (июль 2014 г.). «mTORC2 в центре метаболического перепрограммирования рака». Тенденции в эндокринологии и метаболизме . 25 (7): 364–73 . doi :10.1016/j.tem.2014.04.002. PMC 4077930. PMID  24856037 . 
  42. ^ Гури Ю., Коломби М., Дазерт Э., Хиндупур С.К., Росзик Дж., Моес С. и др. (декабрь 2017 г.). «mTORC2 способствует опухолеобразованию посредством синтеза липидов». Раковая клетка . 32 (6): 807–823.e12. дои : 10.1016/j.ccell.2017.11.011 . ПМИД  29232555.
  43. ^ Maiese K (июнь 2020 г.). «Новые идеи о никотинамиде: метаболические заболевания, аутофагия и mTOR». Frontiers in Bioscience . 25 (11): 1925–1973 . doi :10.2741/4886. PMC 7265993. PMID 32472766  . 
  44. ^ Мейсон Дж. С., Уайлман Т., Чапман Т. (12.01.2018). «Увеличение продолжительности жизни без снижения фертильности после добавления в рацион активатора аутофагии Torin1 у Drosophila melanogaster». PLOS ONE . 13 (1): e0190105. Bibcode : 2018PLoSO..1390105M. doi : 10.1371 /journal.pone.0190105 . PMC 5766080. PMID  29329306. 
  45. ^ Nojima A, Yamashita M, Yoshida Y, Shimizu I, Ichimiya H, Kamimura N и др. (2013-07-30). Sadoshima J (ред.). «Гаплонедостаточность akt1 продлевает продолжительность жизни мышей». PLOS ONE . ​​8 (7): e69178. Bibcode :2013PLoSO...869178N. doi : 10.1371/journal.pone.0069178 . PMC 3728301 . PMID  23935948. 
  46. ^ Chang W, Wei K, Ho L, Berry GJ, Jacobs SS, Chang CH, Rosen GD (2014-08-27). Mora A (ред.). «Критическая роль пути mTORC2 при фиброзе легких». PLOS ONE . 9 (8): e106155. Bibcode : 2014PLoSO...9j6155C. doi : 10.1371/journal.pone.0106155 . PMC 4146613. PMID  25162417 . 
  47. ^ Monteith AJ, Vincent HA, Kang S, Li P, Claiborne TM, Rajfur Z и др. (Июль 2018 г.). «Активность mTORC2 нарушает закисление лизосом при системной красной волчанке, нарушая расщепление Rab39a каспазой-1». Журнал иммунологии . 201 (2): 371– 382. doi :10.4049/jimmunol.1701712. PMC 6039264. PMID  29866702 . 
  48. ^ Hagiwara A, Cornu M, Cybulski N, Polak P, Betz C, Trapani F и др. (Май 2012). «Печеночный mTORC2 активирует гликолиз и липогенез через Akt, глюкокиназу и SREBP1c». Клеточный метаболизм . 15 (5): 725–38 . doi : 10.1016/j.cmet.2012.03.015 . PMID  22521878.
  49. ^ Юань М., Пино Э., Ву Л., Кацергис М., Соукас А.А. (август 2012 г.). «Идентификация Akt-независимой регуляции гепатического липогенеза с помощью комплекса 2 мишени рапамицина млекопитающих (mTOR)». Журнал биологической химии . 287 (35): 29579– 88. doi : 10.1074/jbc.M112.386854 . PMC 3436168. PMID  22773877 . 
  50. ^ Lamming DW, Demirkan G, Boylan JM, Mihaylova MM, Peng T, Ferreira J, et al. (Январь 2014). "Печеночная сигнализация с помощью механистической цели комплекса рапамицина 2 (mTORC2)". FASEB Journal . 28 (1): 300– 15. doi : 10.1096/fj.13-237743 . PMC 3868844. PMID  24072782 . 
  51. ^ Lamming DW, Mihaylova MM, Katajisto P, Baar EL, Yilmaz OH, Hutchins A и др. (октябрь 2014 г.). «Истощение Rictor, важного белкового компонента mTORC2, сокращает продолжительность жизни самцов». Aging Cell . 13 (5): 911– 7. doi :10.1111/acel.12256. PMC 4172536 . PMID  25059582. 
  52. ^ Arriola Apelo SI, Lin A, Brinkman JA, Meyer E, Morrison M, Tomasiewicz JL и др. (28.07.2020). «Овариэктомия отделяет продолжительность жизни от метаболического здоровья и выявляет зависящую от половых гормонов роль печеночного mTORC2 в старении». eLife . 9 : e56177. doi : 10.7554/eLife.56177 . PMC 7386906 . PMID  32720643. 
  53. ^ Cybulski N, Polak P, Auwerx J, Rüegg MA, Hall MN (июнь 2009 г.). «комплекс mTOR 2 в жировой ткани отрицательно контролирует рост всего тела». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 106 (24): 9902– 7. Bibcode : 2009PNAS..106.9902C. doi : 10.1073/pnas.0811321106 . PMC 2700987. PMID  19497867 . 
  54. ^ Kumar A, Lawrence JC, Jung DY, Ko HJ, Keller SR, Kim JK и др. (июнь 2010 г.). «Специфическая для жировых клеток абляция rictor у мышей ухудшает регулируемый инсулином метаболизм жировых клеток и глюкозы и липидов во всем организме». Диабет . 59 (6): 1397– 406. doi :10.2337/db09-1061. PMC 2874700 . PMID  20332342. 
  55. ^ Kumar A, Harris TE, Keller SR, Choi KM, Magnuson MA, Lawrence JC (январь 2008 г.). «Специфическая для мышц делеция rictor ухудшает стимулируемый инсулином транспорт глюкозы и усиливает базальную активность гликогенсинтазы». Молекулярная и клеточная биология . 28 (1): 61– 70. doi :10.1128/MCB.01405-07. PMC 2223287. PMID  17967879 . 
  56. ^ Kleinert M, Sylow L, Fazakerley DJ, Krycer JR, Thomas KC, Oxbøll AJ и др. (сентябрь 2014 г.). «Острое ингибирование mTOR вызывает резистентность к инсулину и изменяет использование субстрата in vivo». Molecular Metabolism . 3 (6): 630– 41. doi :10.1016/j.molmet.2014.06.004. PMC 4142396 . PMID  25161886. 
  57. ^ Кеннеди Б.К., Лэмминг Д.В. (июнь 2016 г.). «Механистическая мишень рапамицина: великий проводник метаболизма и старения». Клеточный метаболизм . 23 (6): 990–1003 . doi :10.1016/j.cmet.2016.05.009. PMC 4910876. PMID  27304501 . 
  58. ^ Gu Y, Lindner J, Kumar A, Yuan W, Magnuson MA (март 2011 г.). «Rictor/mTORC2 необходим для поддержания баланса между пролиферацией бета-клеток и размером клеток». Диабет . 60 (3): 827–37 . doi :10.2337/db10-1194. PMC 3046843. PMID  21266327 . 
  59. ^ Челлаппа К, Бринкман JA, Мукерджи С, Моррисон М, Алотаиби MI, Карбахал KA и др. (октябрь 2019 г.). «Гипоталамический mTORC2 необходим для метаболического здоровья и долголетия». Aging Cell . 18 (5): e13014. doi :10.1111/acel.13014. PMC 6718533. PMID 31373126  . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MTORC2&oldid=1267281685"