Протеинкиназа B

Набор из трех серин-треонин-специфических протеинкиназ

АКТ1
Ленточное изображение кристаллической структуры комплексов Akt-1-ингибитор. [1]
Идентификаторы
СимволАКТ1
ген NCBI207
HGNC391
ОМИМ164730
РефСекNM_005163
UniProtР31749
Другие данные
ЛокусХр. 14 кв. 32.32-32.33
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
АКТ2
Кристаллическая структура комплексов Akt-2-ингибитор. [2]
Идентификаторы
СимволАКТ2
ген NCBI208
HGNC392
ОМИМ164731
РефСекNM_001626
UniProtР31751
Другие данные
ЛокусХр. 19 кв . 13.1-13.2
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро
АКТ3
Идентификаторы
СимволАКТ3
ген NCBI10000
HGNC393
ОМИМ611223
РефСекNM_181690
UniProtQ9Y243
Другие данные
ЛокусХр. 1 кв. 43-44
Искать
СтруктурыШвейцарская модель
ДоменыИнтерПро

Протеинкиназа B ( PKB ), также известная как Akt , — это общее название набора из трех серин/треонин-специфических протеинкиназ , которые играют ключевую роль во многих клеточных процессах, таких как метаболизм глюкозы , апоптоз , пролиферация клеток , транскрипция и миграция клеток .

Члены семьи - Изоформы

Существует три различных гена, кодирующих изоформы протеинкиназы B. Эти три гена называются AKT1 , AKT2 и AKT3 и кодируют RAC альфа, бета и гамма серин/треонин протеинкиназы соответственно. Термины PKB и Akt могут относиться к продуктам всех трех генов вместе, но иногда используются для обозначения PKB альфа и Akt1 по отдельности. [ необходима цитата ]

Akt1 участвует в путях клеточного выживания, ингибируя процессы апоптоза . Akt1 также способен индуцировать пути синтеза белка и, следовательно, является ключевым сигнальным белком в клеточных путях, которые приводят к гипертрофии скелетных мышц и общему росту тканей. Мышиная модель с полной делецией гена Akt1 демонстрирует замедление роста и повышенный спонтанный апоптоз в таких тканях, как яички и тимус. [3] Поскольку он может блокировать апоптоз и тем самым способствовать выживанию клеток, Akt1 был вовлечен в качестве основного фактора во многих типах рака. [4] Akt1 также является положительным регулятором миграции клеток. [5] Akt1 был первоначально идентифицирован как онкоген в трансформирующем ретровирусе AKT8. [6]

Akt2 является важной сигнальной молекулой в сигнальном пути инсулина . Он необходим для индукции транспорта глюкозы. У мыши, у которой отсутствует Akt1, но нормален Akt2, гомеостаз глюкозы не нарушен, но животные меньше, что согласуется с ролью Akt1 в росте. Напротив, мыши, у которых нет Akt2, но есть нормальный Akt1, имеют умеренный дефицит роста и демонстрируют диабетический фенотип ( резистентность к инсулину ), что снова согласуется с идеей, что Akt2 более специфичен для сигнального пути рецептора инсулина . [7] Akt2 также способствует миграции клеток. [5] Роль Akt3 менее ясна, хотя, по-видимому, он преимущественно экспрессируется в мозге. Сообщалось, что у мышей, у которых отсутствует Akt3, маленький мозг. [8]

Изоформы Akt сверхэкспрессируются в различных опухолях человека и на геномном уровне усиливаются в аденокарциномах желудка (Akt1), яичников (Akt2), поджелудочной железы (Akt2) и молочной железы (Akt2). [9] [10]

Имя

Название Akt не относится к его функции. «Ak» в Akt относится к штамму мышей AKR, у которых развиваются спонтанные лимфомы тимуса. «t» означает « тимома »; буква была добавлена, когда трансформирующий ретровирус был выделен из штамма мышей Ak, который был назван «Akt-8». Авторы заявляют: «Штамм Stock A к мыши AKR, первоначально инбридинг в лаборатории доктора CP Rhoads KB Rhoads в Институте Рокфеллера». Когда был обнаружен онкоген, закодированный в этом вирусе, его назвали v-Akt. Таким образом, более недавно идентифицированные человеческие аналоги были названы соответственно. [11]

Регулирование

Akt1 участвует в пути PI3K/AKT/mTOR и других сигнальных путях. [5]

Связывание фосфолипидов

Белки Akt обладают белковым доменом , известным как домен PH или домен гомологии плекстрина , названный в честь белка плекстрина , в котором он был впервые обнаружен. Этот домен связывается с фосфоинозитидами с высоким сродством. В случае домена PH белков Akt он связывается либо с PIP 3 ( фосфатидилинозитол (3,4,5)-трифосфат , PtdIns(3,4,5) P 3 ), либо с PIP 2 ( фосфатидилинозитол (3,4)-бисфосфат , PtdIns(3,4) P 2 ). [12] Это полезно для контроля клеточной сигнализации, поскольку дифосфорилированный фосфоинозитид PIP 2 фосфорилируется только семейством ферментов PI 3-киназ ( фосфоинозитид 3-киназа или PI3-K) и только после получения химических мессенджеров, которые говорят клетке начать процесс роста. Например, PI 3-киназы могут активироваться рецептором, связанным с G-белком , или рецепторной тирозинкиназой, такой как инсулиновый рецептор . После активации PI 3-киназа фосфорилирует PIP 2 , образуя PIP 3 .

Фосфорилирование

После правильного позиционирования на мембране посредством связывания PIP3 Akt может затем фосфорилироваться его активирующими киназами, фосфоинозитид-зависимой киназой-1 ( PDPK1 на треонине 308 в Akt1 и треонине 309 в Akt2) и мишенью млекопитающих комплекса рапамицина 2 ( mTORC2 на серине 473 (Akt1) и 474 (Akt2)), который обнаруживается в высоких уровнях в сытом состоянии, [13] [14] сначала mTORC2. Таким образом, mTORC2 функционально действует как долгожданная молекула PDK2, хотя другие молекулы, включая интегрин-связанную киназу (ILK) и митоген-активируемую протеинкиназу-2 ( MAPKAPK2 ), также могут служить PDK2. Фосфорилирование mTORC2 стимулирует последующее фосфорилирование изоформ Akt PDPK1.

Активированные изоформы Akt затем могут продолжать активировать или дезактивировать свои многочисленные субстраты (например, mTOR ) посредством своей киназной активности.

Помимо того, что они являются эффекторами PI 3-киназ, изоформы Akt также могут активироваться независимо от PI 3-киназы. [15] ACK1 или TNK2 , нерецепторная тирозинкиназа, фосфорилирует Akt по остатку тирозина 176, что приводит к его активации независимо от PI 3-киназы. [15] Исследования показали, что агенты, повышающие уровень цАМФ , также могут активировать Akt через протеинкиназу А (PKA) в присутствии инсулина. [16]

О-GlcNAцилирование

Akt может быть O -GlcNAcylated с помощью OGT . O -GlcNAcylation Akt связан с уменьшением фосфорилирования T308. [17]

Убиквитинирование

Akt1 обычно фосфорилируется в позиции T450 в мотиве turn, когда Akt1 транслируется. Если Akt1 не фосфорилируется в этой позиции, Akt1 не сворачивается правильным образом. Нефосфорилированный T450 неправильно свернутый Akt1 убиквитинируется и разрушается протеасомой . Akt1 также фосфорилируется в T308 и S473 во время ответа IGF-1 , и полученный полифосфорилированный Akt частично убиквитинируется лигазой E3 NEDD4 . Большая часть убиквитинированного-фосфорилированного-Akt1 разрушается протеасомой, в то время как небольшое количество фосфорилированного-Akt1 транслоцируется в ядро ​​зависимым от убиквитинирования способом для фосфорилирования своего субстрата. Мутант Akt1 (E17K), полученный от рака, легче убиквитинируется и фосфорилируется, чем Akt1 дикого типа. Убиквитинированный-фосфорилированный-Akt1 (E17K) более эффективно транслоцируется в ядро, чем Akt1 дикого типа. Этот механизм может способствовать раку, вызванному E17K-Akt1 у людей. [18]

Липидные фосфатазы и PIP3

Активация Akt1, зависящая от PI3K, может регулироваться через супрессор опухолей PTEN , который по сути работает как противоположность PI3K, упомянутому выше. [19] PTEN действует как фосфатаза , дефосфорилируя PIP3 обратно в PIP2 . Это удаляет фактор локализации мембраны из сигнального пути Akt . Без этой локализации скорость активации Akt1 значительно снижается, как и все последующие пути, которые зависят от Akt1 для активации.

PIP3 также может быть дефосфорилирован в положении "5" семейством SHIP инозитолфосфатаз, SHIP1 и SHIP2 . Эти полифосфатные инозитолфосфатазы дефосфорилируют PIP3, образуя PIP2 .

Протеиновые фосфатазы

Было показано, что фосфатазы семейства PHLPP , PHLPP1 и PHLPP2, напрямую дефосфорилируют и, следовательно, инактивируют различные изоформы Akt. PHLPP2 дефосфорилирует Akt1 и Akt3, тогда как PHLPP1 специфичен для Akt2 и Akt3. [ необходима цитата ]

Функция

Киназы Akt регулируют клеточное выживание [20] и метаболизм путем связывания и регулирования многих нижестоящих эффекторов, например, ядерного фактора κB , белков семейства Bcl-2, главного лизосомального регулятора TFEB и мышиного двойного минутного белка 2 ( MDM2 ).

Выживаемость клеток

Обзор путей передачи сигнала, участвующих в апоптозе .

Киназы Akt могут способствовать выживанию клеток, опосредованному факторами роста, как напрямую, так и косвенно. BAD является проапоптотическим белком семейства Bcl-2 . Akt1 может фосфорилировать BAD на Ser136, [21] что заставляет BAD диссоциировать от комплекса Bcl-2/Bcl-X и терять проапоптотическую функцию. [22] Akt1 также может активировать NF-κB посредством регуляции киназы IκB (IKK), что приводит к транскрипции генов, способствующих выживанию. [23]

Клеточный цикл

Известно, что изоформы Akt играют роль в клеточном цикле . При различных обстоятельствах было показано, что активация Akt1 преодолевает остановку клеточного цикла в фазах G1 [24] и G2 [25] . Более того, активированный Akt1 может способствовать пролиферации и выживанию клеток, которые подверглись потенциально мутагенному воздействию и, следовательно, могут способствовать приобретению мутаций в других генах.

Метаболизм

Akt2 необходим для инсулин-индуцированной транслокации переносчика глюкозы 4 ( GLUT4 ) в плазматическую мембрану . Гликогенсинтазная киназа 3 ( GSK-3 ) может быть ингибирована при фосфорилировании Akt, что приводит к увеличению синтеза гликогена. GSK3 также участвует в каскаде сигналов Wnt , поэтому Akt также может быть вовлечен в путь Wnt. Его роль в гепатозе , вызванном вирусом гепатита С, неизвестна. [ необходима цитата ]

Лизосомальный биогенез и аутофагия

Akt1 регулирует TFEB , главный регулятор лизосомального биогенеза, [26] путем прямого фосфорилирования по серину 467. [27] Фосфорилированный TFEB исключается из ядра и становится менее активным. [27] Фармакологическое ингибирование Akt способствует ядерной транслокации TFEB , лизосомальному биогенезу и аутофагии. [27]

Ангиогенез

Akt1 также участвует в ангиогенезе и развитии опухолей. Хотя дефицит Akt1 у мышей подавлял физиологический ангиогенез, он усиливал патологический ангиогенез и рост опухолей, связанный с аномалиями матрикса в коже и кровеносных сосудах. [28] [29]

Клиническая значимость

Белки Akt связаны с выживаемостью, пролиферацией и инвазивностью опухолевых клеток. Активация Akt также является одним из наиболее частых изменений, наблюдаемых в раковых и опухолевых клетках человека. Опухолевые клетки, которые имеют постоянно активный Akt, могут зависеть от Akt для выживания. [30] Поэтому понимание белков Akt и их путей важно для создания лучших методов лечения рака и опухолевых клеток. Мозаичная активирующая мутация (c. 49G→A, p.Glu17Lys) в Akt1 связана с синдромом Протея , который вызывает избыточный рост кожи, соединительной ткани, мозга и других тканей. [31]

Ингибиторы АКТ

Ингибиторы Akt могут лечить такие виды рака, как нейробластома . Некоторые ингибиторы Akt прошли клинические испытания. В 2007 году VQD-002 прошел фазу I испытаний. [32] В 2010 году перифосин достиг фазы II испытаний. [33] но в 2012 году он не прошел фазу III испытаний.

Милтефозин одобрен для лечения лейшманиоза и изучается для применения при других показаниях, включая ВИЧ.

Akt1 теперь считается «ключом» для проникновения в клетку вирусов герпеса HSV-1 и HSV-2 (герпесвирус орального и генитального герпеса соответственно). Внутриклеточное высвобождение кальция клеткой позволяет вирусу герпеса проникнуть в клетку; вирус активирует Akt1, что в свою очередь вызывает высвобождение кальция. Обработка клеток ингибиторами Akt до воздействия вируса приводит к значительно более низкому уровню инфицирования. [34]

Результаты исследования MK-2206 на первой фазе для лечения солидных опухолей были опубликованы в 2011 году [35] , а затем препарат прошел многочисленные исследования второй фазы для самых разных типов рака. [36]

В 2013 году AZD5363 сообщил о результатах фазы I относительно солидных опухолей. [37] Исследование AZD5363 с олапарибом было опубликовано в 2016 году. [38]

Ипатасертиб проходит II фазу испытаний по лечению рака молочной железы. [39]

Снижение изоформ Akt может вызвать пагубные последствия

Активация изоформы Akt связана со многими злокачественными новообразованиями; однако исследовательская группа из Массачусетской больницы общего профиля и Гарвардского университета неожиданно обнаружила обратную роль Akt и одного из его нижестоящих эффекторных FOXO при остром миелоидном лейкозе (ОМЛ). Они утверждали, что низкие уровни активности Akt, связанные с повышенными уровнями FOXO, необходимы для поддержания функции и незрелого состояния клеток, инициирующих лейкемию (LIC). FOXO активны, что подразумевает сниженную активность Akt, в ~40% образцов пациентов с ОМЛ независимо от генетического подтипа; и либо активация Akt, либо сложная делеция FoxO1/3/4 снижали рост лейкозных клеток в мышиной модели. [40]

Гиперактивация Akt1 может вызывать пагубные эффекты

Два исследования показывают, что Akt1 участвует в опухолях ювенильных гранулезных клеток (JGCT). Внутрирамочные дупликации в домене плекстрин-гомологии (PHD) белка были обнаружены в более чем 60% JGCT, возникающих у девочек в возрасте до 15 лет. JGCT без дупликаций несли точечные мутации, влияющие на высококонсервативные остатки. Мутировавшие белки, несущие дупликации, демонстрировали недикое субклеточное распределение с заметным обогащением на плазматической мембране. Это привело к поразительной степени активации Akt1, продемонстрированной сильным уровнем фосфорилирования и подтвержденной репортерными анализами. [41]

Анализ с помощью РНК-секвенирования выявил ряд дифференциально экспрессируемых генов, вовлеченных в сигнализацию цитокинов и гормонов и процессы, связанные с делением клеток. Дальнейшие анализы указали на возможный процесс дедифференциации и предположили, что большинство транскриптомных дисрегуляций могут быть опосредованы ограниченным набором факторов транскрипции, нарушенных активацией Akt1. Эти результаты указывают на соматические мутации Akt1 как на основные, вероятно, движущие события в патогенезе JGCTs. [42]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ PDB : 3MV5 ; Freeman-Cook KD, Autry C, Borzillo G, Gordon D, Barbacci-Tobin E, Bernardo V и др. (июнь 2010 г.). «Разработка селективных ингибиторов Akt, конкурирующих с АТФ». Журнал медицинской химии . 53 (12): 4615–22. doi : 10.1021/jm1003842. PMID  20481595.
  2. ^ PDB : 3D0E ; Heerding DA, Rhodes N, Leber JD, Clark TJ, Keenan RM, Lafrance LV и др. (сентябрь 2008 г.). «Идентификация 4-(2-(4-амино-1,2,5-оксадиазол-3-ил)-1-этил-7-{[(3S)-3-пиперидинилметил]окси}-1H-имидазо[4,5-c]пиридин-4-ил)-2-метил-3-бутин-2-ола (GSK690693), нового ингибитора AKT-киназы». Журнал медицинской химии . 51 (18): 5663–79. doi :10.1021/jm8004527. PMID  18800763.
  3. ^ Chen WS, Xu PZ, Gottlob K, Chen ML, Sokol K, Shiyanova T, et al. (сентябрь 2001 г.). «Задержка роста и повышенный апоптоз у мышей с гомозиготным нарушением гена Akt1». Genes & Development . 15 (17): 2203–8. doi :10.1101/gad.913901. PMC 312770. PMID  11544177 . 
  4. ^ Nitulescu GM, Van De Venter M, Nitulescu G, Ungurianu A, Juzenas P, Peng Q и др. (декабрь 2018 г.). «Путь Akt в терапии онкологии и за ее пределами (обзор)». International Journal of Oncology . 53 (6): 2319–2331. doi :10.3892/ijo.2018.4597. PMC 6203150 . PMID  30334567. 
  5. ^ abc Pal DS, Banerjee T, Lin Y, de Trogoff F, Borleis J, Iglesias PA и др. (июль 2023 г.). «Активация отдельных нисходящих узлов в сети факторов роста управляет миграцией иммунных клеток». Developmental Cell . 58 (13): 1170–1188.e7. doi :10.1016/j.devcel.2023.04.019. PMC 10524337 . PMID  37220748. 
  6. ^ Staal SP, Hartley JW, Rowe WP (июль 1977 г.). «Выделение трансформирующих вирусов мышиного лейкоза из мышей с высокой частотой спонтанной лимфомы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 74 (7): 3065–7. Bibcode : 1977PNAS...74.3065S. doi : 10.1073/pnas.74.7.3065 . PMC 431413. PMID  197531 . 
  7. ^ Garofalo RS, Orena SJ, Rafidi K, Torchia AJ, Stock JL, Hildebrandt AL и др. (июль 2003 г.). «Тяжелый диабет, возрастная потеря жировой ткани и умеренный дефицит роста у мышей, лишенных Akt2/PKB beta». Журнал клинических исследований . 112 (2): 197–208. doi :10.1172/JCI16885. PMC 164287. PMID  12843127 . 
  8. ^ Yang ZZ, Tschopp O, Baudry A, Dümmler B, Hynx D, Hemmings BA (апрель 2004 г.). «Физиологические функции протеинкиназы B/Akt». Труды биохимического общества . 32 (ч. 2): 350–4. doi :10.1042/BST0320350. PMID  15046607.
  9. ^ Хилл ММ, Хеммингс БА (2002). «Ингибирование протеинкиназы B/Akt. Последствия для терапии рака». Фармакология и терапия . 93 (2–3): 243–51. doi :10.1016/S0163-7258(02)00193-6. PMID  12191616.
  10. ^ Митсиадес CS, Митсиадес N, Кутсилиерис M (май 2004 г.). «Путь Akt: молекулярные мишени для разработки противораковых препаратов». Current Cancer Drug Targets . 4 (3): 235–56. doi :10.2174/1568009043333032. PMID  15134532.
  11. ^ Xie J, Weiskirchen R (2020). «Что означает «AKT» в названии «AKT Kinase»? Некоторые исторические комментарии». Frontiers in Oncology . 10 : 1329. doi : 10.3389 /fonc.2020.01329 . PMC 7431881. PMID  32850422. 
  12. ^ Franke TF, Kaplan DR, Cantley LC, Toker A (январь 1997). «Прямая регуляция продукта протоонкогена Akt фосфатидилинозитол-3,4-бисфосфатом». Science . 275 (5300): 665–8. doi :10.1126/science.275.5300.665. PMID  9005852. S2CID  31186873.
  13. ^ Sarbassov DD, Guertin DA, Ali SM, Sabatini DM (февраль 2005 г.). «Фосфорилирование и регуляция Akt/PKB комплексом rictor-mTOR». Science . 307 (5712): 1098–101. Bibcode :2005Sci...307.1098S. doi :10.1126/science.1106148. PMID  15718470. S2CID  45837814.
  14. ^ Jacinto E, Facchinetti V, Liu D, Soto N, Wei S, Jung SY и др. (октябрь 2006 г.). «SIN1/MIP1 поддерживает целостность комплекса rictor-mTOR и регулирует фосфорилирование Akt и субстратную специфичность». Cell . 127 (1): 125–37. doi : 10.1016/j.cell.2006.08.033 . PMID  16962653. S2CID  230319.
  15. ^ ab Mahajan K, Coppola D, Challa S, Fang B, Chen YA, Zhu W и др. (март 2010 г.). "Ack1-опосредованное фосфорилирование тирозина 176 AKT/PKB регулирует его активацию". PLOS ONE . ​​5 (3): e9646. Bibcode :2010PLoSO...5.9646M. doi : 10.1371/journal.pone.0009646 . PMC 2841635 . PMID  20333297. 
  16. ^ Stuenaes JT, Bolling A, Ingvaldsen A, Rommundstad C, Sudar E, Lin FC и др. (май 2010 г.). «Стимуляция бета-адренорецепторов усиливает стимулированное инсулином фосфорилирование PKB в кардиомиоцитах крыс через цАМФ и PKA». British Journal of Pharmacology . 160 (1): 116–29. doi :10.1111/j.1476-5381.2010.00677.x. PMC 2860212 . PMID  20412069. 
  17. ^ Yang X, Ongusaha PP, Miles PD, Havstad JC, Zhang F, So WV и др. (февраль 2008 г.). «Сигнализация фосфоинозитида связывает O-GlcNAc трансферазу с резистентностью к инсулину». Nature . 451 (7181): 964–9. Bibcode :2008Natur.451..964Y. doi :10.1038/nature06668. PMID  18288188. S2CID  18459576.
  18. ^ Fan CD, Lum MA, Xu C, Black JD, Wang X (январь 2013 г.). «Убиквитин-зависимая регуляция динамики фосфо-AKT лигазой убиквитина E3, NEDD4-1, в ответе инсулиноподобного фактора роста-1». Журнал биологической химии . 288 (3): 1674–84. doi : 10.1074/jbc.M112.416339 . PMC 3548477. PMID  23195959 . 
  19. ^ Cooper GM (2000). "Рисунок 15.37: PTEN и PI3K". Клетка: молекулярный подход. Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press. ISBN 978-0-87893-106-4.
  20. ^ Song G, Ouyang G, Bao S (2005). «Активация сигнального пути Akt/PKB и выживание клеток». Журнал клеточной и молекулярной медицины . 9 (1): 59–71. doi :10.1111/j.1582-4934.2005.tb00337.x. PMC 6741304. PMID  15784165 . 
  21. ^ Альбертс Б., Джонсон А., Льюис Дж., Рафф М., Робертс К., Уолтер П. (2002). "Рисунок 15-60: фосфорилирование BAD с помощью Akt". Молекулярная биология клетки. Нью-Йорк: Garland Science. ISBN 978-0-8153-3218-3.
  22. ^ Lodish H, Berk A, Zipursky LS, Matsudaira P, Baltimore D, Darnell J (1999). "Рисунок 23-50: BAD-взаимодействие с Bcl-2". Молекулярная клеточная биология. Нью-Йорк: Scientific American Books. ISBN 978-0-7167-3136-8.
  23. ^ Faissner A, Heck N, Dobbertin A, Garwood J (2006). "DSD-1-протеогликан/фосфакан и рецепторные изоформы тирозинфосфатазы-бета во время развития и регенерации нервных тканей". Восстановление мозга. Достижения экспериментальной медицины и биологии. Том 557. стр. 25–53, рисунок 2: регуляция NF–κB. doi :10.1007/0-387-30128-3_3. ISBN 978-0-306-47859-8. PMID  16955703.
  24. ^ Ramaswamy S, Nakamura N, Vazquez F, Batt DB, Perera S, Roberts TM и др. (март 1999 г.). «Регуляция прогрессирования G1 белком-супрессором опухолей PTEN связана с ингибированием пути фосфатидилинозитол 3-киназы/Akt». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 96 (5): 2110–5. Bibcode : 1999PNAS...96.2110R. doi : 10.1073 /pnas.96.5.2110 . PMC 26745. PMID  10051603. 
  25. ^ Кандель Э.С., Скин Дж., Маевски Н., Ди Кристофано А., Пандольфи П.П., Фелисиано К.С. и др. (ноябрь 2002 г.). «Активация Akt/протеинкиназы B преодолевает контрольную точку клеточного цикла G (2) / m, вызванную повреждением ДНК». Молекулярная и клеточная биология . 22 (22): 7831–41. дои : 10.1128/MCB.22.22.7831-7841.2002. ПМЦ 134727 . ПМИД  12391152. 
  26. ^ Sardiello M, Palmieri M, di Ronza A, Medina DL, Valenza M, Gennarino VA и др. (Июль 2009 г.). «Сеть генов, регулирующая лизосомальный биогенез и функцию». Science . 325 (5939): 473–7. Bibcode :2009Sci...325..473S. doi : 10.1126/science.1174447 . PMID  19556463. S2CID  20353685.
  27. ^ abc Palmieri M, Pal R, Nelvagal HR, Lotfi P, Stinnett GR, Seymour ML и др. (февраль 2017 г.). "mTORC1-независимая активация TFEB посредством ингибирования Akt способствует клеточному клиренсу при нейродегенеративных болезнях накопления". Nature Communications . 8 : 14338. Bibcode :2017NatCo...814338P. doi :10.1038/ncomms14338. PMC 5303831 . PMID  28165011. 
  28. ^ Chen J, Somanath PR, Razorenova O, Chen WS, Hay N, Bornstein P и др. (ноябрь 2005 г.). «Akt1 регулирует патологический ангиогенез, созревание сосудов и проницаемость in vivo». Nature Medicine . 11 (11): 1188–96. doi :10.1038/nm1307. PMC 2277080 . PMID  16227992. 
  29. ^ Somanath PR, Razorenova OV, Chen J, Byzova TV (март 2006). "Akt1 в эндотелиальных клетках и ангиогенезе". Cell Cycle . 5 (5): 512–8. doi :10.4161/cc.5.5.2538. PMC 1569947 . PMID  16552185. 
  30. ^ "Генетика опухолей; Функция AKT и онкогенная активность" (PDF) . Научный отчет . Fox Chase Cancer Center. 2005. Архивировано из оригинала (PDF) 2010-06-04 . Получено 2013-01-23 .
  31. ^ Lindhurst MJ, Sapp JC, Teer JK, Johnston JJ, Finn EM, Peters K и др. (август 2011 г.). «Мозаичная активирующая мутация в AKT1, связанная с синдромом Протея». The New England Journal of Medicine . 365 (7): 611–9. doi :10.1056/NEJMoa1104017. PMC 3170413. PMID  21793738 . 
  32. ^ "VioQuest Pharmaceuticals объявляет о фазе I/IIa испытаний ингибитора Akt VQD-002". Апрель 2007 г.
  33. ^ Ghobrial IM, Roccaro A, Hong F, Weller E, Rubin N, Leduc R и др. (февраль 2010 г.). «Клинические и трансляционные исследования фазы II испытания нового перорального ингибитора Akt перифозина при рецидивирующей или рецидивирующей/рефрактерной макроглобулинемии Вальденстрема». Clinical Cancer Research . 16 (3): 1033–41. doi :10.1158/1078-0432.CCR-09-1837. PMC 2885252 . PMID  20103671. 
  34. ^ Чешенко Н., Трепанье Дж. Б., Стефаниду М., Бакли Н., Гонсалес П., Джейкобс В. и др. (июль 2013 г.). «HSV активирует Akt, чтобы вызвать высвобождение кальция и способствовать проникновению вируса: новая потенциальная цель для лечения и подавления». FASEB Journal . 27 (7): 2584–99. doi : 10.1096/fj.12-220285 . PMC 3688744 . PMID  23507869. 
    • «Ученые раскрывают новую стратегию остановки герпеса». Science News . 5 апреля 2013 г.
  35. ^ Яп Т.А., Ян Л., Патнаик А., Фирен И., Олмос Д., Пападопулос К. и др. (декабрь 2011 г.). «Первое клиническое исследование перорального ингибитора пан-АКТ МК-2206 у пациентов с распространенными солидными опухолями». Журнал клинической онкологии . 29 (35): 4688–95. дои : 10.1200/JCO.2011.35.5263. ПМИД  22025163.
  36. ^ Испытания фазы 2 MK-2206
  37. ^ Ингибитор AKT AZD5363 хорошо переносится, дает частичный ответ у пациентов с запущенными солидными опухолями
  38. ^ "Комбинация ингибиторов PARP/AKT активна при множественных типах опухолей. Апрель 2016". Архивировано из оригинала 2016-05-07 . Получено 2016-04-20 .
  39. ^ Jabbarzadeh Kaboli P, Salimian F, Aghapour S, Xiang S, Zhao Q, Li M и др. (июнь 2020 г.). «Akt-таргетная терапия как многообещающая стратегия преодоления лекарственной устойчивости при раке груди — всесторонний обзор от химиотерапии до иммунотерапии». Pharmacological Research . 156 : 104806. doi : 10.1016/j.phrs.2020.104806. PMID  32294525. S2CID  215793444.
  40. ^ Sykes SM, Lane SW, Bullinger L, Kalaitzidis D, Yusuf R, Saez B, et al. (сентябрь 2011 г.). «Сигнализация AKT/FOXO вызывает обратимую блокаду дифференциации при миелоидных лейкозах». Cell . 146 (5): 697–708. doi :10.1016/j.cell.2011.07.032. PMC 3826540 . PMID  21884932. 
  41. ^ Bessière L, Todeschini AL, Auguste A, Sarnacki S, Flatters D, Legois B и др. (май 2015 г.). «Горячая точка внутрирамочных дупликаций активирует онкопротеин AKT1 в ювенильных гранулезоклеточных опухолях». eBioMedicine . 2 (5): 421–31. doi :10.1016/j.ebiom.2015.03.002. PMC 4485906 . PMID  26137586. 
  42. ^ Auguste A, Bessière L, Todeschini AL, Caburet S, Sarnacki S, Prat J, et al. (декабрь 2015 г.). «Молекулярный анализ ювенильных гранулезоклеточных опухолей с мутациями AKT1 дает представление о биологии опухоли и терапевтических подходах». Human Molecular Genetics . 24 (23): 6687–98. doi :10.1093/hmg/ddv373. PMID  26362254.

Дальнейшее чтение

  • Лос М., Маддика С., Эрб Б., Шульце-Остхофф К. (май 2009 г.). «Переключение Akt: от сигнализации выживания к смертельному ответу». BioEssays . 31 (5): 492–5. doi :10.1002/bies.200900005. PMC  2954189 . PMID  19319914.
  • Quaresma AJ, Sievert R, Nickerson JA (апрель 2013 г.). «Регуляция экспорта мРНК путем передачи сигнала PI3 киназы/AKT». Молекулярная биология клетки . 24 (8): 1208–21. doi :10.1091/mbc.E12-06-0450. PMC  3623641. PMID  23427269 .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Протеинкиназа_B&oldid=1241353475"