МУТИХ
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
МУТИХ
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыMUTYH , MYH, mutY ДНК-гликозилаза, гомолог mutY (E. coli)
Внешние идентификаторыОМИМ : 604933; МГИ : 1917853; Гомологен : 8156; GeneCards : МУТИХ; ОМА :МУТЫХ - ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

4595

70603

Ансамбль

ENSG00000132781

ENSMUSG00000028687

UniProt

Q9UIF7

Q99P21

РефСек (мРНК)

НМ_001159581
НМ_133250
НМ_001316747

RefSeq (белок)

НП_001153053
НП_001303676
НП_573513

Местоположение (UCSC)Хр 1: 45.33 – 45.34 МбХр 4: 116.66 – 116.68 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

MUTYH ( mutY DNAglycosylase ) — человеческий ген , кодирующий ДНК-гликозилазу , MUTYH-гликозилазу. Он участвует в окислительном восстановлении повреждений ДНК и является частью пути репарации вырезания оснований . Фермент вырезает адениновые основания из остова ДНК в местах, где аденин неправильно соединен с гуанином , цитозином или 8-оксо-7,8-дигидрогуанином, что является распространенной формой окислительного повреждения ДНК.

Белок локализуется в ядре и митохондриях. Мутации в этом гене приводят к наследственной предрасположенности к раку толстой кишки и желудка. Для этого гена были обнаружены множественные варианты транскриптов, кодирующие различные изоформы. [5]

Расположение и структура

Ген MUTYH локализован на коротком (p) плече хромосомы 1 (1p34.1), от пары оснований 45 464 007 до пары оснований 45 475 152 (45 794 835–45 806 142). Ген состоит из 16 экзонов и имеет размер 546 аминокислот [6] и приблизительно 7,1 кб. [7] Наличие дисульфидных сшивок приводит к образованию сложной кристаллической структуры MUTY-ДНК. [8] Белковая структура гена MUTYH имеет свой N-конец на 5' и C-конец на 3'. В пределах N-конца есть спираль-шпилька-спираль и псевдоспираль-шпилька-спираль в дополнение к мотиву железного кластера.

Механизм

Восстановление окислительного повреждения ДНК является результатом совместных усилий MUTYH, OGG1 и MTH1 . MUTYH действует на основание аденина, которое неправильно спарено с 8-oxoG, в то время как OGG1 обнаруживает и действует на 8-oxoG , удаляя его. [9] [10] TP53 транскрипционно регулирует MUTYH и потенциально может действовать как регулятор p53. [11]

Выражение

MUTYH сверхэкспрессируется в клетках CD4-T, простате , толстой кишке, где клетки часто делятся, и прямой кишке. Имеются данные об экспрессии MUTYH в почках, кишечнике, нервной системе и мышечных тканях. [6]

Взаимодействие белков

Было показано, что MUTYH взаимодействует с репликационным белком A1 , [12] PCNA [12] и APEX1 . [12]

Удаление оснований MUTYH и OGG1 приводит к образованию апуриновых/апиримидиновых сайтов ( AP-сайтов ). Эти сайты мутагенные по своей природе и требуют постоянного и немедленного восстановления, которое достигается за счет активного участия белковых комплексов, которые восстанавливают AP-сайт с помощью коротких и длинных путей репарации заплат. Короткий путь репарации заплат использует POLB ( ДНК-полимераза бета ), APE1, XRCC1 , PARP1 с добавлением генов LIG1 или LIG3 . Когда происходит вставка одного нуклеотида, фермент AP-эндонуклеаза (APEX/APE1) вырезает несовпадающие пары оснований в AP-сайте, и это вызывает развитие 5'dRP (5'-дезоксирибозофосфата), терминальной блокирующей группы и 3'-OH (3'-гидроксильный конец). POLB требуется для удаления 5'dRP, и он делает это с помощью ферментативной активности, а именно полимеразы и dRP-лиазы. ДНК-лигаза используется для запечатывания фрагментов после того, как вырезание dRP вызывает образование 5'PO4, который необходим для формирования фосфодиэфирных связей ДНК. Цель PARP1 и XRCC1 в пути репарации одноцепочечных разрывов заключается в стабилизации цепей ДНК, пока они подвергаются репарации, синтезу, заполнению пробелов и лигированию. PARP1 действует как рекрутирующий агент для XRCC1. Запечатывание разрывов цепей осуществляется путем образования LIG1 (ДНК-лигаза 1) и/или комплекса LIG3/XRCCI, которые прикрепляются к обработанному концу исправленных цепей и восстанавливают исходную конформацию цепи. Репарация длинных заплат вступает в игру, когда задействовано больше нуклеотидов, от 2 до 12. Предполагается, что полимераза 𝜹 (POLD) и полимераза 𝛆 (POLE) при содействии PCNA ( пролиферирующий клеточный ядерный антиген ) в сочетании с фактором репликации C (RFC), который действует как стабилизатор и помещает вновь синтезированные нуклеотиды на цепь ДНК. Обе полимеразы восстанавливают ДНК, используя механизм синтеза смещения цепи. Этот механизм происходит ниже по течению цепи ДНК, и 5' трансформируется в «промежуточный лоскут», заставляя его «смещаться». FEN1 ( эндонуклеаза 1, специфичная для структуры лоскута ), нуклеаза, удаляет смещенную цепь, и это приводит к лигируемой цепи ДНК. Репарация длинных заплат, как и репарация коротких заплат, включает использование APE1, PARP1 и LIG1. Путь репарации частично определяется количеством АТФ, присутствующим после удаления конца дезоксирибозофосфата. Длинный путь репарации заплатки предпочтителен в условиях низкой концентрации АТФ, тогда как короткий путь репарации предпочтителен в условиях высокой концентрации АТФ. [13]

Другие заметные взаимодействия включают MUTYH и белок репликации A — это белок, связывающий одну цепь, который предотвращает отжиг ДНК во время репликации, он также играет роль активатора для восстановления повреждений ДНК. Существует гипотетическая связь между взаимодействием белков репарации несоответствий (MMR), таких как MSH 2,3 и 6, MLH1, PMS1 и 2, и MUTYH, в котором предполагаемым результатом их партнерства является повышение восприимчивости к раку. [14]

Химические взаимодействия

Ген взаимодействует со следующими химическими веществами:

а) Четыреххлористый углерод : снижение экспрессии мРНК MUTYH

б) Этанол : При совместном применении с дронабинолом) увеличивается экспрессия мРНК MUTYH. При использовании отдельно он дает противоречивые результаты снижения и повышения мРНК MUTYH.

в) Этинилэстрадиол : при использовании отдельно он приводит к повышению экспрессии мРНК MUTYH. При совместном применении с тетрахлордибензо-п-диоксином наблюдается повышение экспрессии мРНК MUTYH.

г) Тамоксифен : влияет на MUTYH [15]

Таблица ассоциаций генов и фенотипов суммирует заболевания/состояния, возникающие из-за мутаций в MUTYH.

Фенотип/СостояниеСпособ наследования
Семейный аденоматозный полипозАутосомно-рецессивный [16]
ПиломатриксомаСоматическая мутация [17]
Рак желудкаСоматическая мутация [18]
Рак эндометрияБиаллельная мутация зародышевой линии [19]

Мутации в гене MUTYH вызывают аутосомно-рецессивное заболевание, похожее на семейный аденоматозный полипоз (также называемый полипозом, связанным с MUTYH ). Полипы, вызванные мутировавшим MUTYH, не появляются до взрослого возраста и менее многочисленны, чем те, которые обнаруживаются у пациентов с мутациями гена APC . Обе копии гена MUTYH мутируют у людей с аутосомно-рецессивным семейным аденоматозным полипозом, т. е. мутации гена MUTYH являются биаллельными. Мутации в этом гене влияют на способность клеток исправлять ошибки, допущенные во время репликации ДНК . Большинство зарегистрированных мутаций в этом гене вызывают выработку нефункционального или малофункционального фермента гликозилазы . Когда в клетке нарушается репарация эксцизионных оснований , накапливаются мутации в других генах, что приводит к чрезмерному росту клеток и, возможно, образованию опухолей. Две наиболее распространенные мутации у европейцев европеоидной расы — это обмен аминокислотами (строительными блоками белков) в ферменте. Одна мутация заменяет аминокислоту тирозин на цистеин в позиции 179 (также обозначается как p.Tyr179Cys (p.Y179C)) или, при описании изменения нуклеотида, обозначается как c.536A>G). Другая распространенная мутация переключает аминокислоту глицин на аспарагиновую кислоту в позиции 396 (также обозначается как p.Gly396Asp (G396D) или c.1187G>A)). [20]

Связь гена с раком желудка является несколько косвенной и многофакторной. Когда субъект инфицирован Helicobacter pylori ( H. pylori ), бактерии вызывают образование свободных кислородных радикалов, которые присутствуют в слизистой оболочке желудка, и это увеличивает склонность генов к окислительному повреждению. Исследование 95 случаев пациентов, у которых был спорадический рак, инициированный присутствием H. pylori, и у двух из 95 пациентов была биаллельная мутация гена MUTYH. Соматические миссенс-мутации для первого выявленного рака произошли в кодоне 391, в котором было изменение нуклеотидных оснований с CCG (кодон аминокислоты пролин) на TCG (кодон аминокислоты серин), в то время как второй рак имел изменение нуклеотидного основания в кодоне 400 с CAG (кодон аминокислоты глутамин) на GGG (кодон аминокислоты аргинин). Было обнаружено, что мутации высококонсервативны в домене гидролазы Nudix MUTYH. Эти аминокислотные мутации обеспечивают основу для соматических мутаций в желудочной системе. [21]

Пиломатриксома была отмечена в случае, который касался двух братьев и сестер, которые были потомками кровных родителей. У братьев и сестер была гомозиготная вставка из 2 пар оснований в гене MUTYH (экзон 13). Следовательно, произошел сдвиг рамки считывания из-за вставки, и преждевременный стоп-кодон был прочитан в 438 на гене. Пиломатриксома была фенотипическим проявлением этой мутации. У одного из братьев и сестер также была обнаружена аденокарцинома прямой кишки. Стоит отметить, что также был исследован CTNNB1, ген, связанный с пиломатрикомой. Однако никаких мутаций в этом гене обнаружено не было, что исключает его как возможную причину этого случая. [22]

Установлена ​​корреляция между старением и повышением концентрации 8-oxoG, особенно в органах, которые демонстрируют сниженную пролиферацию клеток, таких как почки, печень, мозг и легкие. [23] Присутствие 8-oxoG также наблюдается в больших концентрациях у пациентов с неврологическими заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, Паркинсона и Хантингтона. [24] MUTYH вызывает неумеренное образование одноцепочечных разрывов посредством репарации эксцизии оснований в условиях острого окислительного стресса. [25] [26] Когда виды 8-оксогуанина накапливаются и увеличиваются в концентрации в нейронах, MUTYH реагирует, вызывая их дегенерацию. [27]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000132781 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000028687 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ "Ген Энтреза: гомолог MUTYH mutY (E. coli)".
  6. ^ ab GeneCard для MUTYH
  7. ^ Slupska MM, Baikalov C, Luther WM, Chiang JH, Wei YF, Miller JH (июль 1996 г.). «Клонирование и секвенирование человеческого гомолога (hMYH) гена mutY Escherichia coli, функция которого необходима для восстановления окислительных повреждений ДНК». Журнал бактериологии . 178 (13): 3885–92 . doi :10.1128/jb.178.13.3885-3892.1996. PMC 232650. PMID  8682794. 
  8. ^ Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): MUTYH - 604933
  9. ^ Shinmura K, Yokota J (август 2001 г.). «Ген OGG1 кодирует фермент репарации для окислительно поврежденной ДНК и участвует в канцерогенезе человека». Антиоксиданты и окислительно-восстановительная сигнализация . 3 (4): 597– 609. doi :10.1089/15230860152542952. PMID  11554447.
  10. ^ Kitsera N, Stathis D, Lühnsdorf B, Müller H, Carell T, Epe B, Khobta A (август 2011 г.). «8-оксо-7,8-дигидрогуанин в ДНК не является препятствием для транскрипции, но преобразуется в блокирующее транскрипцию повреждение OGG1». Nucleic Acids Research . 39 (14): 5926– 34. doi :10.1093/nar/gkr163. PMC 3152326. PMID  21441539 . 
  11. ^ Ока С., Леон Дж., Цучимото Д., Сакуми К., Накабеппу Ю. (февраль 2015 г.). «MUTYH, аденин-ДНК-гликозилаза, опосредует подавление опухоли р53 посредством PARP-зависимой гибели клеток». Онкогенез . 4 (2): е142. doi :10.1038/oncsis.2015.4. ПМЦ 4338427 . ПМИД  25706342. 
  12. ^ abc Parker A, Gu Y, Mahoney W, Lee SH, Singh KK, Lu AL (февраль 2001 г.). «Человеческий гомолог белка репарации MutY (hMYH) физически взаимодействует с белками, участвующими в репарации эксцизионной репарации длинных участков ДНК». Журнал биологической химии . 276 (8): 5547– 55. doi : 10.1074/jbc.M008463200 . PMID  11092888.
  13. ^ Kim YJ, Wilson DM (январь 2012 г.). «Обзор биохимии репарации эксцизионных оснований». Current Molecular Pharmacology . 5 (1): 3– 13. doi :10.2174/1874467211205010003. PMC 3459583. PMID  22122461 . 
  14. ^ Ниссен Р.К., Сеймонс Р.Х., Оу Дж., Олтхоф С.Г., Осинга Дж., Лигтенберг М.Дж., Хогерворст Ф.Б., Вайс М.М., Топс СМ, Хес Ф.Дж., де Бок Г.Х., Байс CH, Клейбекер Дж.Х., Хофстра Р.М. (март 2006 г.). «МУТЫХ и система исправления несоответствий: соучастники преступления?» (PDF) . Генетика человека . 119 ( 1–2 ): 206–11 . doi :10.1007/s00439-005-0118-5. PMID  16408224. S2CID  22651739.
  15. ^ "MUTYH". Энтрез Джин .[ постоянная мертвая ссылка ‍ ]
  16. ^ Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): Семейный аденоматозный полипоз 2; FAP2 - 608456
  17. ^ Интернет-менделевское наследование у человека (OMIM): пиломатрикома - 132600
  18. ^ Онлайн Менделевское наследование у человека (OMIM): Рак желудка - 613659
  19. ^ Трикарико Р, Бет П, Чамботти Б, Ди Грегорио С, Гаттески Б, Жисмонди В, Тоски Б, Тонелли Ф, Вареско Л, Дженуарди М (февраль 2009 г.). «Рак эндометрия и соматическая трансверсия G>T KRAS у пациентов с конституциональными биаллельными мутациями MUTYH». Раковые письма . 274 (2): 266–70 . doi :10.1016/j.canlet.2008.09.022. ПМИД  18980800.
  20. ^ Aretz S, Tricarico R, Papi L, Spier I, Pin E, Horpaopan S, Cordisco EL, Pedroni M, Stienen D, Gentile A, Panza A, Piepoli A, de Leon MP, Friedl W, Viel A, Genuardi M (июль 2014 г.). "MUTYH-ассоциированный полипоз (MAP): доказательства происхождения общих европейских мутаций p.Tyr179Cys и p.Gly396Asp по событиям-основателям". European Journal of Human Genetics . 22 (7): 923– 9. doi :10.1038/ejhg.2012.309. PMC 4060104. PMID  23361220 . 
  21. ^ Kim CJ, Cho YG, Park CH, Kim SY, Nam SW, Lee SH, Yoo NJ, Lee JY, Park WS (сентябрь 2004 г.). «Генетические изменения гена MYH при раке желудка». Oncogene . 23 (40): 6820– 2. doi : 10.1038/sj.onc.1207574 . PMID  15273732.
  22. ^ Baglioni S, Melean G, Gensini F, Santucci M, Scatizzi M, Papi L, Genuardi M (апрель 2005 г.). «Родственные связи с полипозом и пиломатрикомами, ассоциированными с MYH». Американский журнал медицинской генетики. Часть A. 134A ( 2): 212– 4. doi : 10.1002/ajmg.a.30585. PMID  15690400. S2CID  21866377.
  23. ^ Møller P, Løhr M, Folkmann JK, Mikkelsen L, Loft S (май 2010). «Старение и окислительно поврежденная ядерная ДНК в органах животных». Free Radical Biology & Medicine . 48 (10): 1275– 85. doi :10.1016/j.freeradbiomed.2010.02.003. PMID  20149865.
  24. ^ Бьёрге МД, Хилдрестранд Г.А., Шеффлер К., Сугантан Р., Ролсет В., Кушнирчик А., Роу А.Д., Вогбо CB, Ветлесен С., Эйде Л., Слупфауг Г., Накабеппу Ю., Бреди Т.В., Клунгланд А., Бьорос М. (декабрь 2015 г.). «Синергическое действие ДНК-гликозилаз Ogg1 и Mutyh модулирует тревожно-подобное поведение у мышей» (PDF) . Отчеты по ячейкам . 13 (12): 2671– 8. doi : 10.1016/j.celrep.2015.12.001 . ПМИД  26711335.
  25. ^ Ока С., Оно М., Цучимото Д., Сакуми К., Фуруичи М., Накабеппу Ю. (2008). «Два различных пути гибели клеток, вызванных окислительным повреждением ядерной и митохондриальной ДНК». Журнал ЭМБО . 27 (2): 421–32 . doi :10.1038/sj.emboj.7601975. ПМЦ 2234344 . ПМИД  18188152. 
  26. ^ Oka S, Nakabeppu Y (2011). «ДНК-гликозилаза, кодируемая MUTYH, функционирует как молекулярный переключатель для запрограммированной гибели клеток при окислительном стрессе для подавления опухолеобразования». Cancer Science . 102 (4): 677– 82. doi : 10.1111/j.1349-7006.2011.01869.x . PMID  21235684.
  27. ^ Шэн З., Ока С., Цучимото Д., Аболхассани Н., Номару Х., Сакуми К., Ямада Х., Накабеппу Ю. (2012). «8-Оксогуанин вызывает нейродегенерацию во время MUTYH-опосредованной репарации оснований ДНК». Журнал клинических исследований . 122 (12): 4344–61 . doi : 10.1172/JCI65053. ПМЦ 3533558 . ПМИД  23143307. 

Дальнейшее чтение

  • Cheadle JP, Sampson JR (октябрь 2003 г.). «Разоблачение мифа об эксцизионной репарации оснований и наследственных заболеваниях человека». Молекулярная генетика человека . 12 Spec No 2 (90002): R159–65. doi : 10.1093/hmg/ddg259 . PMID  12915454.
  • Croitoru ME, Cleary SP, Di Nicola N, Manno M, Selander T, Aronson M, Redston M, Cotterchio M, Knight J, Gryfe R, Gallinger S (ноябрь 2004 г.). «Связь между биаллельными и моноаллельными мутациями гена MYH зародышевой линии и риском колоректального рака». Журнал Национального института рака . 96 (21): 1631– 4. doi : 10.1093/jnci/djh288 . PMID  15523092.
  • Fleischmann C, Peto J, Cheadle J, Shah B, Sampson J, Houlston RS (апрель 2004 г.). «Комплексный анализ вклада вариации гена MYH зародышевой линии в ранний колоректальный рак». International Journal of Cancer . 109 (4): 554– 8. doi : 10.1002/ijc.20020 . PMID  14991577.
  • Jones S, Emmerson P, Maynard J, Best JM, Jordan S, Williams GT, Sampson JR, Cheadle JP (ноябрь 2002 г.). «Диаллельные мутации зародышевой линии в MYH предрасполагают к множественной колоректальной аденоме и соматическим мутациям G:C-->T:A». Human Molecular Genetics . 11 (23): 2961– 7. doi : 10.1093/hmg/11.23.2961 . PMID  12393807.
  • Jones S, Lambert S, Williams GT, Best JM, Sampson JR, Cheadle JP (апрель 2004 г.). «Повышенная частота мутации k-ras G12C при полипозных колоректальных аденомах MYH». British Journal of Cancer . 90 (8): 1591– 3. doi :10.1038/sj.bjc.6601747. PMC 2410274.  PMID 15083190  .
  • Kambara T, Whitehall VL, Spring KJ, Barker MA, Arnold S, Wynter CV, Matsubara N, Tanaka N, Young JP, Leggett BA, Jass JR (май 2004 г.). «Роль наследственных дефектов MYH в развитии спорадического колоректального рака». Genes, Chromosomes & Cancer . 40 (1): 1– 9. doi :10.1002/gcc.20011. PMID  15034862. S2CID  10087815.
  • Lipton L, Halford SE, Johnson V, Novelli MR, Jones A, Cummings C, Barclay E, Sieber O, Sadat A, Bisgaard ML, Hodgson SV, Aaltonen LA, Thomas HJ, Tomlinson IP (ноябрь 2003 г.). «Канцерогенез при полипозе, связанном с MYH, следует определенному генетическому пути». Cancer Research . 63 (22): 7595– 9. PMID  14633673.
  • Sampson JR, Dolwani S, Jones S, Eccles D, Ellis A, Evans DG, Frayling I, Jordan S, Maher ER, Mak T, Maynard J, Pigatto F, Shaw J, Cheadle JP (июль 2003 г.). «Аутосомно-рецессивный колоректальный аденоматозный полипоз, вызванный наследственными мутациями MYH». Lancet . 362 (9377): 39– 41. doi :10.1016/S0140-6736(03)13805-6. PMID  12853198. S2CID  35336308.
  • Sieber OM, Lipton L, Crabtree M, Heinimann K, Fidalgo P, Phillips RK, Bisgaard ML, Orntoft TF, Aaltonen LA, Hodgson SV, Thomas HJ, Tomlinson IP (февраль 2003 г.). «Множественные колоректальные аденомы, классический аденоматозный полипоз и мутации зародышевой линии в MYH». The New England Journal of Medicine . 348 (9): 791– 9. doi : 10.1056/NEJMoa025283 . PMID  12606733.
  • Venesio T, Molatore S, Cattaneo F, Arrigoni A, Risio M, Ranzani GN (июнь 2004 г.). «Высокая частота мутаций гена MYH в подгруппе пациентов с семейным аденоматозным полипозом». Гастроэнтерология . 126 (7): 1681– 5. doi : 10.1053/j.gastro.2004.02.022 . PMID  15188161.
  • Wang L, Baudhuin LM, Boardman LA, Steenblock KJ, Petersen GM, Halling KC, French AJ, Johnson RA, Burgart LJ, Rabe K, Lindor NM, Thibodeau SN (июль 2004 г.). «Мутации MYH у пациентов с ослабленным и классическим полипозом и с колоректальным раком молодого возраста без полипов». Гастроэнтерология . 127 (1): 9– 16. doi : 10.1053/j.gastro.2004.03.070 . PMID  15236166.
  • Нильсен, М.; Линч, Х.; Инфанте, Э.; Брэнд, Р.; Адам, МП; Ардингер, ХХ; Пагон, РА; Уоллес, СЭ; Бин ЛДЖХ; Стивенс, К.; Амемия, А. (2012). "MUTYH-ассоциированный полипоз". GeneReviews . PMID  23035301.
  • Nielsen M, Morreau H, Vasen HF, Hes FJ (июль 2011 г.). "MUTYH-ассоциированный полипоз (MAP)". Критические обзоры в онкологии/гематологии . 79 (1): 1– 16. doi :10.1016/j.critrevonc.2010.05.011. PMID  20663686.
Retrieved from "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MUTYH&oldid=1253601103"