Твердая липидная наночастица
Новая система доставки лекарств
Твердые липидные наночастицы (SLN). Существует только один фосфолипидный слой, поскольку основная часть внутренней части частицы состоит из липофильного вещества. Полезные грузы, такие как modRNA , RNA-вакцина или другие, могут быть встроены внутрь по желанию. При желании, целевые молекулы, такие как антитела , целевые пептиды клеток и/или другие молекулы лекарств могут быть связаны с внешней поверхностью SLN.
Липосомы представляют собой («полые») липидные наночастицы, которые имеют фосфолипидный бислой в качестве оболочки, поскольку основная часть внутренней части частицы состоит из водного вещества. В различных популярных применениях необязательная полезная нагрузка - это, например, ДНК-вакцины , генная терапия , витамины , антибиотики , косметика и многое другое.
Часть серии статей на тему
Наноматериалы
Углеродные нанотрубки
Фуллерены
Другие наночастицы
Наноструктурированные материалы

Липидные наночастицы (ЛНП) представляют собой очень маленькие сферические частицы, состоящие из липидов . Они представляют собой новую фармацевтическую систему доставки лекарств (часть доставки лекарств с помощью наночастиц ) и новую фармацевтическую формулу . [1] [2] Использование ЛНП для доставки лекарств было впервые одобрено в 2018 году для препарата siRNA Onpattro . [3] ЛНП стали более широко известны в конце 2020 года, поскольку некоторые вакцины от COVID-19 , использующие технологию РНК-вакцины, покрывают хрупкие нити мРНК пегилированными липидными наночастицами в качестве средства доставки (включая вакцины Moderna и Pfizer–BioNTech COVID-19 ). [4]

Характеристики

Липидная наночастица обычно имеет сферическую форму со средним диаметром от 10 до 1000 нанометров . Твердые липидные наночастицы (SLN) обладают твердой липидной основной матрицей, которая может растворять липофильные молекулы . Липидное ядро ​​стабилизируется поверхностно-активными веществами (эмульгаторами). Используемый эмульгатор зависит от путей введения и более ограничен для парентеральных введений. [5] Термин «липид» используется здесь в более широком смысле и включает триглицериды (например, тристеарин ), диглицериды (например, глицеролбахенат), моноглицериды (например, глицеролмоностеарат ), жирные кислоты (например, стеариновая кислота ), стероиды (например, холестерин ) и воски (например, цетилпальмитат ). Все классы эмульгаторов (по заряду и молекулярной массе) использовались для стабилизации липидной дисперсии. Было обнаружено, что комбинация эмульгаторов может более эффективно предотвращать агломерацию частиц . [5] [6]

SLN обычно сферический и состоит из твердого липидного ядра, стабилизированного поверхностно-активным веществом. Липидами ядра могут быть жирные кислоты, ацилглицерины, воски и смеси этих поверхностно-активных веществ. Биологические мембранные липиды, такие как фосфолипиды , сфингомиелины , желчные соли ( таурохолат натрия ) и стерины (холестерин), используются в качестве стабилизаторов. Биологические липиды, имеющие минимальную цитотоксичность носителя и твердое состояние липида, позволяют лучше контролировать высвобождение лекарства из-за повышенного сопротивления массопереносу. [7] Шах и др. в своей книге «Липидные наночастицы: производство, характеристика и стабильность» подробно обсуждают их. [8]

LNP, используемые в вакцинах мРНК для SARS-CoV-2 (вируса, вызывающего COVID-19 ), состоят из четырех типов липидов: ионизированный катионный липид (положительный заряд которого связывается с отрицательно заряженной мРНК), ПЭГилированный липид (для стабильности), фосфолипид (для структуры) и холестерин (для структуры). [9] Из-за быстрого очищения иммунной системой положительно заряженного липида были разработаны нейтральные ионизируемые аминолипиды. Новый липид скварамида (то есть частично ароматические четырехчленные кольца, которые могут участвовать во взаимодействиях пи-пи) был предпочтительной частью системы доставки, используемой, например, Moderna. [10]

Синтез

Различные процедуры формулирования включают гомогенизацию с высоким сдвигом и ультразвук, эмульгирование/испарение растворителя или микроэмульсию. Получение распределения размеров в диапазоне 30-180  нм возможно с использованием ультразвука за счет длительного времени обработки ультразвуком. Эмульгирование растворителем подходит для приготовления небольших дисперсий липидных наночастиц однородного размера с преимуществом избегания нагрева. [11]

Полученная формула LNP может быть впоследствии заполнена в стерильные контейнеры и подвергнута окончательному контролю качества. Однако различные меры по контролю и оценке качества продукта интегрированы на каждом этапе производства LNP и включают тестирование полидисперсности, размера частиц, эффективности загрузки лекарственного средства и уровня эндотоксинов. [12]

Приложения

Разработка твердых липидных наночастиц является одной из новых областей липидной нанотехнологии (для обзора липидной нанотехнологии см. [13] ) с несколькими потенциальными приложениями в доставке лекарств, клинической медицине и исследованиях , а также в других дисциплинах. Благодаря своим уникальным свойствам, зависящим от размера, липидные наночастицы предлагают возможность разработки новых терапевтических средств. Возможность включения лекарств в наноносители предлагает новый прототип в доставке лекарств, который может иметь большие перспективы для достижения повышения биодоступности наряду с контролируемой и сайт-специфической доставкой лекарств. SLN также считаются хорошо переносимыми в целом из-за их состава из физиологически схожих липидов. [ необходима цитата ]

Традиционные подходы, такие как использование усилителей проницаемости, модификация поверхности, синтез пролекарств, комплексообразование и стратегии на основе коллоидных липидных носителей, были разработаны для доставки лекарств в лимфатическую систему кишечника. Кроме того, полимерные наночастицы, самоэмульгирующиеся системы доставки, липосомы , микроэмульсии , мицеллярные растворы и недавно твердые липидные наночастицы (SLN) были использованы как вероятные возможности в качестве носителей для пероральной доставки в лимфатическую систему кишечника. [14]

Доставка лекарств

Твердые липидные наночастицы могут функционировать в качестве основы для систем пероральной и парентеральной доставки лекарств . SLN сочетают в себе преимущества систем липидной эмульсии и полимерных наночастиц, преодолевая при этом проблемы временной и in vivo стабильности, которые мешают как традиционным, так и полимерным подходам к доставке лекарств на основе наночастиц. [5] Было высказано предположение, что SLN сочетают в себе многочисленные преимущества по сравнению с другими коллоидными носителями, а именно возможность включения липофильных и гидрофильных лекарств, отсутствие биотоксичности носителя, отсутствие органических растворителей, возможность контролируемого высвобождения лекарств и нацеливания лекарств, повышенную стабильность лекарств и отсутствие проблем с крупномасштабным производством. [5] Кроме того, на их поверхности могут быть иммобилизованы различные функции, такие как молекулы для нацеливания, цепи ПЭГ для скрытых свойств [15] или тиоловые группы для адгезии посредством образования дисульфидных связей [16] . Недавнее исследование продемонстрировало использование твердых липидных наночастиц в качестве платформы для пероральной доставки питательного минерального железа путем включения гидрофильной молекулы сульфата железа (FeSO 4 ) в липидную матрицу, состоящую из стеариновой кислоты . [17] Твердые липидные наночастицы, загруженные карведилолом, были приготовлены с использованием метода горячей гомогенизации для пероральной доставки с использованием компритола и полоксамера 188 в качестве липида и поверхностно-активного вещества соответственно. [18] Другим примером доставки лекарств с использованием SLN будет пероральный твердый SLN, суспендированный в дистиллированной воде, который был синтезирован для улавливания лекарств внутри структуры SLN. При расстройстве пищеварения SLN подвергаются воздействию желудочных и кишечных кислот, которые растворяют SLN и высвобождают лекарства в систему. [19]

Многие наноструктурированные системы использовались для доставки лекарств в глаза и дали некоторые многообещающие результаты. SLN рассматривались как потенциальная система переноса лекарств с 1990-х годов. SLN не проявляют биотоксичности, поскольку они готовятся из физиологических липидов. SLN особенно полезны для доставки лекарств в глаза, поскольку они могут усиливать абсорбцию лекарств роговицей и улучшать биодоступность как гидрофильных , так и липофильных лекарств в глазах. [20] Твердые липидные наночастицы имеют еще одно преимущество, позволяя проводить стерилизацию в автоклаве , что является необходимым шагом на пути к разработке глазных препаратов. [21]

Преимущества SLN включают использование физиологических липидов (что снижает опасность острой и хронической токсичности), избегание органических растворителей, потенциальный широкий спектр применения ( дермально , перорально , внутривенно ) и гомогенизацию под высоким давлением как устоявшийся метод производства. Кроме того, улучшенная биодоступность , защита чувствительных молекул лекарств от внешней среды (воды, света) и даже контролируемые характеристики высвобождения были заявлены путем включения плохо растворимых в воде лекарств в твердую липидную матрицу. Более того, SLN могут переносить как липофильные, так и гидрофильные лекарства и являются более доступными по сравнению с носителями на основе полимеров/поверхностно-активных веществ. [22]

Нуклеиновые кислоты

Существенным препятствием для использования LNP в качестве средства доставки нуклеиновых кислот является то, что в природе и липиды, и нуклеиновые кислоты несут отрицательный электрический заряд , что означает, что они нелегко смешиваются друг с другом. [23] Работая в Syntex в середине 1980-х годов, [24] Филип Фелгнер стал пионером в использовании искусственно созданных катионных липидов (положительно заряженных липидов) для связывания липидов с нуклеиновыми кислотами с целью трансфекции последних в клетки. [25] Однако к концу 1990-х годов из экспериментов in vitro стало известно, что такое использование катионных липидов имеет нежелательные побочные эффекты на клеточные мембраны . [26]

В конце 1990-х и 2000-х годов Питер Куллис из Университета Британской Колумбии разработал ионизируемые катионные липиды, которые «положительно заряжены при кислом pH, но нейтральны в крови». [9] Куллис также руководил разработкой методики, включающей тщательную корректировку pH в процессе смешивания ингредиентов для создания LNP, которые могли бы безопасно проходить через клеточные мембраны живых организмов. [23] [27] По состоянию на 2021 год текущее понимание LNP, сформулированных с такими ионизируемыми катионными липидами, заключается в том, что они проникают в клетки посредством опосредованного рецепторами эндоцитоза и оказываются внутри эндосом . [9] Кислотность внутри эндосом заставляет ионизируемые катионные липиды LNP приобретать положительный заряд, и это, как полагают, позволяет LNP выходить из эндосом и высвобождать свою полезную нагрузку РНК. [9]

С 2005 по начало 2010-х годов LNP исследовались как система доставки лекарств для препаратов на основе малых интерферирующих РНК (siRNA). [9] В 2009 году Куллис стал соучредителем компании Acuitas Therapeutics для коммерциализации своих исследований LNP; Acuitas работал над разработкой LNP для препаратов на основе siRNA компании Alnylam Pharmaceuticals . [28] В 2018 году FDA одобрило препарат на основе siRNA компании Alnylam Onpattro ( патисиран ), первый препарат, в котором LNP использовались в качестве системы доставки лекарств. [3] [9]

К тому времени разработчики лекарств siRNA, такие как Alnylam, уже рассматривали другие варианты для будущих лекарств, такие как химические конъюгированные системы , но в 2010-х годах более ранние исследования по использованию LNP для siRNA стали основой для новых исследований по использованию LNP для мРНК. [9] Липиды, предназначенные для коротких цепей siRNA, не работали хорошо для гораздо более длинных цепей мРНК, что привело к обширным исследованиям в середине 2010-х годов по созданию новых ионизируемых катионных липидов, подходящих для мРНК. [9] По состоянию на конец 2020 года несколько вакцин мРНК для SARS-CoV-2 используют LNP в качестве системы доставки лекарств, включая как вакцину Moderna COVID-19, так и вакцины Pfizer–BioNTech COVID-19. [3] Moderna использует свой собственный запатентованный ионизированный катионный липид под названием SM-102 , в то время как Pfizer и BioNTech лицензировали ионизированный катионный липид под названием ALC-0315 от Acuitas. [9]

Механизм лимфатической абсорбции

Было разработано выяснение механизма кишечной лимфатической абсорбции из твердых липидных наночастиц с использованием клеточной линии Caco-2 в качестве модели in vitro. [29] Несколько исследователей показали повышение пероральной биодоступности плохо растворимых в воде лекарственных средств при инкапсуляции в твердые липидные наночастицы . Эта повышенная биодоступность достигается посредством лимфатической доставки. Для выяснения механизма абсорбции из твердых липидных наночастиц , человеческий вырезанный монослой клеток Caco-2 может быть альтернативной тканью для разработки модели in vitro, которая будет использоваться в качестве инструмента скрининга перед проведением исследований на животных. Результаты, полученные в этой модели, предполагают, что основным механизмом абсорбции твердых липидных наночастиц, нагруженных карведилолом, может быть эндоцитоз и, более конкретно, эндоцитоз , опосредованный клатрином . [18]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Саупе, Энн; Радес, Томас (2006). «Твердые липидные наночастицы». Наноносители Технологии . стр. 41–50. дои : 10.1007/978-1-4020-5041-1_3. ISBN 978-1-4020-5040-4.
  2. ^ Дженнинг, В.; Тюнеманн, А.Ф.; Гохла, С.Х. (2000). «Характеристика новой твердой липидной системы-носителя наночастиц на основе бинарных смесей жидких и твердых липидов». Международный журнал фармацевтики . 199 (2): 167–77. doi :10.1016/S0378-5173(00)00378-1. PMID  10802410.
  3. ^ abc Cooney, Elizabeth (1 декабря 2020 г.). «Как нанотехнологии помогают вакцинам мРНК Covid-19 работать». Статистика . Получено 3 декабря 2020 г.
  4. ^ Парди, Норберт; Хоган, Майкл Дж.; Портер, Фредерик В.; Вайсман, Дрю (апрель 2018 г.). «мРНК-вакцины — новая эра в вакцинологии». Nature Reviews Drug Discovery . 17 (4): 261–279. doi :10.1038/nrd.2017.243. PMC 5906799. PMID  29326426. 
  5. ^ abcd Mehnert, Wolfgang; Mäder, Karsten (2001-04-25). "Твердые липидные наночастицы: производство, характеристика и применение". Advanced Drug Delivery Reviews . Lipid Assemblies for Drug Delivery. 47 (2): 165–196. doi :10.1016/S0169-409X(01)00105-3. ISSN  0169-409X.
  6. ^ Смолл, 1986
  7. ^ Манзунат и др., 2005
  8. ^ Шах, Рохан, ред. (2015). Липидные наночастицы: производство, характеристика и стабильность . Springer Briefs in Pharmaceutical Science & Drug Development. Cham Heidelberg: Springer. ISBN 978-3-319-10710-3.
  9. ^ abcdefghi Cross, Ryan (6 марта 2021 г.). «Без этих липидных оболочек не было бы вакцин мРНК для COVID-19». Новости химии и машиностроения . Американское химическое общество . Получено 6 марта 2021 г. .
  10. ^ Cornebise, Mark; Narayanan, Elisabeth; Xia, Yan (12 ноября 2021 г.). «Открытие нового аминолипида, который улучшает производительность липидных наночастиц посредством специфических взаимодействий с мРНК». Advanced Functional Materials . 32 (8). Wiley: 2106727. doi : 10.1002/adfm.202106727 . S2CID  244085785.
  11. ^ Вольфганг Менерт, Карстен Медер, Твердые липидные наночастицы: производство, характеристика и применение, Advanced Drug Delivery Reviews, том 64, 2012, страницы 83-101, ISSN 0169-409X, https://doi.org/10.1016/j.addr.2012.09.021
  12. ^ Marciniak, Mike (21 июня 2023 г.). «Производство липидных наночастиц (ЛНП): проблемы и решения» . Получено 5 июля 2023 г.
  13. ^ Машаги, С.; Джадиди, Т.; Кендеринк, Г. ; Машаги, А. Липидная нанотехнология. Межд. Дж. Мол. наук. 2013, 14, 4242-4282.[1]
  14. ^ Исследования твердых липидных наночастиц репаглинида на основе бинарной липидной матрицы: оценка in vitro и in vivo . Рават МК, Джейн А и Сингх С, Журнал фармацевтических наук, 2011, том 100, выпуск 6, страницы 2366-2378
  15. ^ Fam, SY; Chee, CF; Yong, CY; Ho, KL; Mariatulqabtiah, AR; Tan, WS (апрель 2020 г.). «Скрытое покрытие наночастиц в системах доставки лекарств». Nanomaterials . 10 (4): 787. doi : 10.3390/nano10040787 . PMC 7221919 . PMID  32325941. 
  16. ^ Хок, Н.; Раканиелло, ГФ; Аспиналл, С.; Денора, Н.; Хуторянский, В.; Бернкоп-Шнурх, А. (2022). «Тиолированные наночастицы для биомедицинских применений: имитация рабочих лошадок нашего тела». Adv Sci (Weinh) . 9 (1): 2102451. doi :10.1002/advs.202102451. PMC 8728822. PMID  34773391 . 
  17. ^ Заривала, МГ (ноябрь 2013 г.). «Новый подход к пероральной доставке железа с использованием твердых липидных наночастиц, загруженных сульфатом железа» (PDF) . Int J Pharm . 456 (2): 400–7. doi :10.1016/j.ijpharm.2013.08.070. PMID  24012860.
  18. ^ ab Shah, Mansi K.; Madan, Parshotam; Lin, Senshang (23 мая 2013 г.). «Подготовка, оценка и статистическая оптимизация твердой липидной наночастицы, загруженной карведилолом, для лимфатической абсорбции посредством перорального введения». Pharmaceutical Development and Technology . 19 (4): 475–485. doi :10.3109/10837450.2013.795169. PMID  23697916. S2CID  42174732.
  19. ^ Пандей, Раджеш; Шарма, Садхна; Хуллер, ГК (2005). «Пероральная противотуберкулезная химиотерапия на основе твердых липидных наночастиц». Туберкулез . 85 (5–6): 415–420. doi :10.1016/j.tube.2005.08.009. PMID  16256437.
  20. ^ Арана, Лиде; Саладо, Клариса; Вега, Сандра; Айзпуруа-Олайсола, Ойер; Арада, Игорь де ла; Суарес, Татьяна; Усобиага, Аресатц; Аррондо, Хосе Луис Р.; Алонсо, Алисия (01 ноября 2015 г.). «Твердые липидные наночастицы для доставки экстракта календулы лекарственной». Коллоиды и поверхности B: Биоинтерфейсы . 135 : 18–26. doi : 10.1016/j.colsurfb.2015.07.020. PMID  26231862. S2CID  41621205.
  21. ^ Сейфоддин, Али; Дж. Шоу; Р. Аль-Кассас (2010). «Твердые липидные наночастицы для доставки лекарств в глаза». Доставка лекарств . 17 (7): 467–489. doi : 10.3109/10717544.2010.483257 . PMID  20491540. S2CID  25357639.
  22. ^ Мукерджи, С. и др. «Твердые липидные наночастицы: современный подход к разработке систем доставки лекарств». Индийский журнал фармацевтических наук, т. 71,4 (2009): 349-58. doi:10.4103/0250-474X.57282
  23. ^ ab Foley, Katherine Ellen (22 декабря 2020 г.). «Первые вакцины от Covid-19 навсегда изменили биотехнологии». Quartz . Quartz Media . Получено 11 января 2021 г. .
  24. ↑ Джонс, Марк (22 июля 1997 г.). «Интервью с Филом Фелгнером – 22 июля 1997 г.». Библиотека Калифорнийского университета в Сан-Диего: Технологический архив Сан-Диего . Регенты Калифорнийского университета.
  25. ^ Byk, Gerardo (2002). «Доставка генов на основе катионных липидов». В Mahato, Ram I.; Kim, Sung Wan (ред.). Фармацевтические перспективы терапии на основе нуклеиновых кислот . Лондон: Taylor & Francis. стр. 273–303. ISBN 9780203300961.
  26. ^ Ласик, Данило Д. (1997). Липосомы в доставке генов. Бока-Ратон: CRC Press. стр. 191. ISBN 9780849331091. Получено 11 января 2021 г. .
  27. ^ Куллис, Питер Р.; Хоуп, Майкл Дж. (5 июля 2017 г.). «Системы липидных наночастиц для обеспечения генной терапии». Молекулярная терапия . 25 (7): 1467–1475. doi : 10.1016/j.ymthe.2017.03.013 . PMC 5498813. PMID  28412170 . 
  28. ^ Шор, Рэнди (17 ноября 2020 г.). «COVID-19: Acuitas Therapeutics из Ванкувера — ключевой участник решения проблемы коронавируса». Vancouver Sun.
  29. ^ Шах, Манси К.; Мадан, Паршотам; Лин, Сеншанг (29 июля 2014 г.). «Выяснение механизма кишечной абсорбции твердой липидной наночастицы, загруженной карведилолом, с использованием линии клеток Caco-2 в качестве модели». Pharmaceutical Development and Technology . 20 (7): 877–885. doi :10.3109/10837450.2014.938857. PMID  25069593. S2CID  40506806.

Дальнейшее чтение

  • Мюллер, Райнер Х.; Медер, Карстен; Гохла, Свен (3 июля 2000 г.). «Твердые липидные наночастицы (SLN) для контролируемой доставки лекарств – обзор современного состояния дел». Европейский журнал фармацевтики и биофармацевтики . 50 (1): 161–177. doi :10.1016/S0939-6411(00)00087-4. PMID  10840199.
  • Шах, Манси К.; Мадан, Паршотам; Лин, Сеншанг (июнь 2014 г.). «Подготовка, оценка in vitro и статистическая оптимизация твердых липидных наночастиц, нагруженных карведилолом, для лимфатической абсорбции посредством перорального введения». Фармацевтическая разработка и технология . 19 (4): 475–485. doi :10.3109/10837450.2013.795169. PMID  23697916. S2CID  42174732.
  • Шах, Манси К.; Мадан, Паршотам; Лин, Сеншанг (3 октября 2015 г.). «Выяснение механизма кишечной абсорбции твердых липидных наночастиц, нагруженных карведилолом, с использованием линии клеток Caco-2 в качестве модели in vitro». Pharmaceutical Development and Technology . 20 (7): 877–885. doi :10.3109/10837450.2014.938857. PMID  25069593. S2CID  40506806.
У Scholia есть профиль для твердых липидных наночастиц (Q7557912).
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Твердая_липидная_наночастица&oldid=1249593266"