Лигандрол
Химическое соединение

Фармацевтическая смесь
Лигандрол
Клинические данные
Другие именаLGD4033; ВК5211; ВК-5211; Лигандрол; Анаболикум
Пути
введения		Через рот [1] [2]
код АТС
  • Никто
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
Период полувыведения24–36 часов [3] [2] [4]
Идентификаторы
  • 4-[(2 R )-2-[(1 R )-2,2,2-трифтор-1-гидроксиэтил]пирролидин-1-ил]-2-(трифторметил)бензонитрил
Номер CAS
  • 1165910-22-4 проверятьИ
CID PubChem
  • 44137686
DrugBank
  • DB13934 проверятьИ
ChemSpider
  • 29364487
УНИИ
  • 1EJT54415A
ChEMBL
  • ChEMBL5170587
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID10657620
Химические и физические данные
ФормулаС14Н12Ф6Н2О​​​​​​​​
Молярная масса338,253  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
  • FC([C@H](O)[C@H]1CCCN1C2=CC(=C(C#N)C=C2)C(F)(F)F)(F)F
  • ИнЧИ=1S/C14H12F6N2O/c15-13(16,17)10-6-9(4-3-8(10)7-21)22-5-1-2 -11(22)12(23)14(18,19)20/ч3-4,6,11-12,23H,1-2,5H2/t11-,12-/м1/с1
  • Ключ: OPSIVAKKLQRWKC-VXGBXAGGSA-N

LGD-4033 , также известный под кодовым названием разработки VK5211 и под названием черного рынка Ligandrol , является селективным модулятором андрогеновых рецепторов (SARM), который находится в стадии разработки для лечения мышечной атрофии у людей с переломом бедра . [5] Он также находился в стадии разработки для лечения кахексии , гипогонадизма и остеопороза , но разработка по этим показаниям была прекращена. [5] Сообщалось, что LGD-4033 дозозависимо улучшает мышечную массу и мышечную силу в предварительных клинических испытаниях , но он все еще находится в стадии разработки и не был одобрен для медицинского применения. [5] [6] [7] [8] Препарат принимается внутрь . [1] [2]

Известные возможные побочные эффекты LGD-4033 включают головную боль , сухость во рту , неблагоприятные изменения липидов , такие как снижение уровня холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) , изменения концентрации половых гормонов , такие как снижение уровня тестостерона , повышение уровня печеночных ферментов и гепатотоксичность . [9] [1] [10] [3] [2] [11] [6] Потенциал LGD-4033 и других SARM для производства маскулинизации в значительной степени не охарактеризован и, следовательно, неизвестен. [3] LGD-4033 является нестероидным SARM, действующим как агонист андрогенового рецептора (AR), биологической мишени андрогенов и анаболических стероидов, таких как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ). [10] Однако в доклинических исследованиях он показывает диссоциацию эффекта между тканями с агонистическим и анаболическим эффектом в мышцах и костях и частично агонистическим или антагонистическим эффектом в предстательной железе . [12] [3] [13]

LGD-4033 был впервые описан в 2010 году. [12] [4] Он менее клинически изучен, чем другие SARM, такие как энобосарм , было проведено и опубликовано всего несколько небольших клинических испытаний . [14] [11] [9] [2] [8] LGD-4033 еще не завершил клиническую разработку и не был одобрен для какого-либо использования. [5] [10] [3] По состоянию на 2023 год он находится на 2-й фазе клинических испытаний для лечения перелома шейки бедра и мышечной атрофии . [5] LGD-4033 был разработан Ligand Pharmaceuticals и в настоящее время разрабатывается Viking Therapeutics. [5]

Помимо разработки в качестве потенциального фармацевтического препарата , LGD-4033 находится в списке запрещенных веществ Всемирного антидопингового агентства [15] и продается в целях улучшения телосложения и производительности поставщиками на черном рынке в Интернете. [3] [9] LGD-4033 часто используется в этих контекстах в дозах, значительно превышающих те, которые были оценены в клинических испытаниях, с неизвестной эффективностью и безопасностью . [3] [9] Многие продукты, продаваемые в Интернете, которые предположительно являются LGD-4033, либо не содержат его, либо содержат другие неродственные вещества. [3] [16] Социальные сети сыграли важную роль в содействии широкому немедицинскому использованию SARMs. [17]

Медицинское применение

LGD-4033 не одобрен для медицинского применения и недоступен в качестве лицензированного фармацевтического препарата по состоянию на 2023 год. [5] [10] [3]

Побочные эффекты

Побочные эффекты LGD-4033 могут включать головную боль и сухость во рту . [9] Было обнаружено, что LGD-4033 дозозависимо снижает уровни общего тестостерона , свободного тестостерона , фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ), холестерина ЛПВП и триглицеридов , не влияя при этом на уровни лютеинизирующего гормона (ЛГ), общего холестерина , холестерина ЛПНП или простат-специфического антигена (ПСА). [3] [2] Из-за сниженного соотношения холестерина ЛПВП к холестерину ЛПНП, LGD-4033 теоретически может увеличить риск сердечного приступа и инсульта . [18]

Повышенные уровни печеночных ферментов , такие как повышенные уровни аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ), не были зарегистрированы при применении LGD-4033 в нескольких проведенных клинических испытаниях. [6] [9] Однако были опубликованы многочисленные сообщения о случаях гепатотоксичности при применении LGD-4033 в условиях немедицинского использования. [11] [6] [9] [19]

LGD-4033 и другие SARM в значительной степени не охарактеризованы с точки зрения их потенциала для маскулинизирующего эффекта, например, у женщин. [3] Кроме того, неизвестны эффекты и безопасность высоких доз LGD-4033 и других SARM, которые часто используются в немедицинских контекстах. [3] Отдельные сообщения о маскулинизации с помощью SARM, продающихся на черном рынке, у женщин существуют на интернет-форумах. [17]

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) утверждает, что «токсичность для печени, неблагоприятное воздействие на уровень липидов в крови и потенциальный риск сердечного приступа и инсульта» являются одними из потенциальных неблагоприятных последствий для здоровья SARMs, включая LGD-4033. [20]

Передозировка

LGD-4033 был оценен в клинических испытаниях в однократных дозах от 0,1 до 22  мг и в повторных дозах от 0,1 до 2  мг/день в течение 3–12  недель. [11] Препарат, продаваемый через интернет-поставщиков на черном рынке и используемый не в медицинских целях, часто принимается в гораздо более высоких дозах, чем те, которые используются в клинических испытаниях с повторными дозами (например, 5–10  мг/день), с неизвестными побочными эффектами и рисками. [3] [9] [11]

Фармакология

Фармакодинамика

LGD-4033 является селективным модулятором андрогеновых рецепторов (SARM) или тканеселективным смешанным агонистом или частичным агонистом андрогенового рецептора (AR). [10] Этот рецептор является биологической мишенью эндогенных андрогенов, таких как тестостерон и дигидротестостерон (DHT), и синтетических анаболических стероидов, таких как нандролон и оксандролон . [21] [22] [23] LGD-4033 демонстрирует высокое сродство и селективность к AR со значением сродства (K i ) 0,9 нМ. [12] [3] [13] Он не взаимодействовал значимо с рецептором прогестерона , глюкокортикоидным рецептором или минералокортикоидным рецептором (все K i > 4000 нМ), тогда как эстрогеновый рецептор α не оценивался. [13] С точки зрения транскрипционной активности in vitro в AR эффективность (E max ) LGD-4033 составляла от 132% до 133%, а его EC 50 составляла от 3,6 до 4,4 нМ. [12] [13] AR широко экспрессируется в тканях по всему телу, включая предстательную железу , семенные пузырьки , гениталии , гонады , кожу , волосяные фолликулы , мышцы , кости , сердце , кору надпочечников , печень , почки и мозг , среди прочих. [22] [23] Было обнаружено, что LGD-4033 обладает различными полными агонистическими и частичными агонистическими AR-опосредованными эффектами в различных тканях, включая мощную агонистическую и анаболическую активность в мышцах и костях и более слабую частичную агонистическую активность в предстательной железе и сальных железах . [12] [3] [13] [24] [25]     

LGD-4033 продемонстрировал надежную селективность для стимуляции мышцы levator ani по сравнению со стимуляцией простаты у крыс. [12] При самой высокой оценочной дозе у кастрированных самцов крыс вес levator ani увеличился примерно до 140% от веса контрольной группы с интактными гонадами, тогда как вес простаты увеличился только примерно до 45% от веса контрольной группы с интактными гонадами. [13] Тканевая селективность LGD-4033 не зависела от локальной концентрации препарата в тканях, что позволяет предположить, что его селективность была внутренней. [12] [13] Мышечно-стимулирующее действие LGD-4033 также было подтверждено у людей в предварительных клинических испытаниях. [10] [26] Данные также позволяют сравнивать различные SARM и другие агонисты AR. [10] [26] В клиническом испытании фазы 1 с участием 76 здоровых молодых мужчин 1  мг/день LGD-4033 увеличил мышечную массу тела на 1,2  кг после 3  недель лечения. [10] [26] [2] Для сравнения, энобосарм , другой SARM, увеличил мышечную массу на 1,3  кг при дозе 3  мг/день через 12  недель у здоровых пожилых мужчин и женщин в постменопаузе. [2] [26] [27] Был сделан вывод, что используемая доза LGD-4033 вызвала аналогичное увеличение мышечной массы по сравнению с энобосармом, несмотря на существенно более короткий период лечения. [2] В клиническом исследовании фазы 2 с участием 108 женщин и мужчин с переломом шейки бедра LGD-4033 увеличил мышечную массу на 4,8% при дозе 0,5  мг/день, на 7,2% при дозе 1  мг/день и на 9,1% при дозе 2  мг/день после 12  недель лечения. [8] Для сравнения, мышечная масса тела при приеме энобосарма 3  мг/день после того же периода времени в 12  недель увеличилась примерно на 0,30% при 0,1  мг/день, 0,40% при 0,3  мг/день, 1,2% при 1  мг/день и 3,1% при 3  мг/день, причем только последнее изменение достигло статистической значимости . [27] По сравнению с SARMs супрафизиологические дозы тестостерона (300–600  мг/неделя внутримышечно тестостерона энантата) в течение аналогичных временных рамок, например, 20  недель, как было обнаружено, приводят к увеличению мышечной массы тела на 5–8  кг у здоровых молодых мужчин. [28] [3] [29]

В дополнение к селективности для мышц и костей по сравнению с предстательной железой, исследователи Ligand Pharmaceuticals также заявили, что LGD-4033 снижает силу в сальных железах . [12] [4] Снижение активности в стимуляции образования сальных желез, примерно до 30-50% от той, которая вырабатывается DHT в дозах с аналогичной анаболической активностью у крыс, также было зарегистрировано для некоторых других SARMs, таких как стероидные агенты TFM-4AS-1 и MK-0773 . [12] Кроме того, сообщалось, что энобосарм и MK-0773 ограниченно стимулируют сальные железы в небольших краткосрочных клинических исследованиях у женщин. [30] [27] [31]

Фармакокинетика

LGD-4033 показал линейную или дозо-пропорциональную фармакокинетику при дозах от 0,1 до 1  мг/день в течение 21  дня приема. [2] Уровни LGD-4033 были в 3 раза выше на 21-й день по сравнению с 1-м днем, что указывает на значительную аккумуляцию при повторном приеме. [2] Средние уровни площади под кривой LGD-4033 на 21-й день составили 19  нг•день/мл при 0,1  мг/день, 85  нг•день/мл при 0,3  мг/день и 238  нг•день/мл при 1  мг/день. [2] Период полувыведения LGD-4033 составляет от 24 до 36  часов. [3] [2] [4] Также были проведены фармакокинетические исследования LGD-4033 с целью обнаружения допинга . [32] [33] [34] [35]

Химия

LGD -4033 — это нестероидный SARM с пирролидинилбензонитриловой основной структурой , его также называют SARM хинолина или хинолинона . [3] [12] LG121071 (LGD-121071), трициклический хинолин, был предшественником LGD -4033. [10] Химическая структура LGD-4033 не была раскрыта до 2013 года. [12] [26] LGD-4033 иногда путают с другими структурно родственными Ligand Pharmaceuticals SARM, включая LGD-2226 , LGD-2941 и LGD-3303 , [10] [5], но это соединение отличается от этих агентов. [12] [10]

LGD-4033 представляет собой низкомолекулярное ( молекулярная масса = 338,3  г/моль) и высоколипофильное ( прогнозируемый log P = 3,6–3,7) соединение . [36] [37]

История

Предшественник LGD-4033, LG121071 (LGD-121071), был открыт Ligand Pharmaceuticals и впервые описан в литературе в январе 1999 года. [10] [38] Это был первый открытый перорально активный нестероидный агонист андрогеновых рецепторов . [39] [38] LG121071 представляет собой трициклическое производное хинолина и структурно отличается от арилпропионамидных SARM, таких как андарин и энобосарм (остарин). [39] LGD-2226 , бициклический хинолиновый SARM, был впоследствии разработан Ligand Pharmaceuticals и TAP Pharmaceuticals в 2001 году. [39] Другие хинолиновые SARM, такие как LGD-2941 и LGD-3303 , также были впоследствии разработаны Ligand Pharmaceuticals до разработки LGD-4033. [12] [40]

LGD-4033 был разработан компанией Ligand Pharmaceuticals и впервые описан в литературе в 2010 году. [5] [12] [4] На основе благоприятного доклинического профиля клинические испытания фазы 1 LGD-4033 начались в 2009 году. [12] Результаты клинического испытания фазы 1 с однократным введением были опубликованы в виде тезисов конференции в 2010 году, а выводы испытания фазы 1 с многократным введением были опубликованы в виде журнальной статьи в 2013 году. [11] [1] [4] [2] Также было проведено третье испытание фазы 1. [6] [14] К 2012 году Ligand Pharmaceuticals подготовила испытание фазы 2 LGD-4033 для лечения мышечной атрофии, связанной с раковой кахексией , острой реабилитацией (например, переломом бедра ) и острым заболеванием . [12] [1] 22 мая 2014 года компания Viking Therapeutics лицензировала права на разработку LGD-4033 у Ligand Pharmaceuticals и намеревалась перевести это соединение на среднюю и позднюю стадию клинических испытаний. [10] Исследование фазы 2 LGD-4033 при мышечной атрофии было окончательно начато в ноябре 2016 года [41] и было завершено с результатами, представленными в 2017 и 2018 годах . [14] [10] [8] По состоянию на март 2023 года LGD-4033 (VK5211) продолжает разрабатываться компанией Viking Therapeutics и продолжает находиться на стадии 2 клинических испытаний для лечения мышечной атрофии и перелома бедра. [5]

Общество и культура

Нормативная информация

В Соединенных Штатах LGD-4033 является новым исследуемым препаратом и не одобрен для медицинского применения. [5]

Немедицинское использование

Хотя LGD-4033 (лигандрол) не является одобренным препаратом, он продается на черном рынке в странах, где он классифицируется как нелегальное вещество. [42] [43] Наряду с энобосармом (остарин; GTx-024, S-22), андарином (GTx-007; S-4) и восиласармом (RAD140; «тестолон»), LGD-4033 является одним из самых популярных и распространенных немедицинских SARM. [9] [44] Многие продукты, продаваемые в Интернете, которые предположительно являются LGD-4033, либо не содержат его, либо содержат другие несвязанные вещества, а дозы также часто не соответствуют маркировке. [3] [16] Социальные сети сыграли важную роль в содействии широкому немедицинскому использованию SARM. [17]

23 октября 2017 года компания по производству пищевых добавок в Миссури под названием Infantry Labs получила предупреждение от FDA о том, что распространение двух ее продуктов нарушает Федеральный закон о пищевых продуктах, лекарственных средствах и косметических средствах . Одним из веществ был LGD-4033. Компания рекламировала преимущества LGD-4033: «увеличение сухой массы тела и уменьшение жировой прослойки» и «увеличение силы, благополучия, а также возможностей исцеления». Компания ошибочно обозначила как « пищевые добавки » то, что должно было быть « новыми препаратами » или « рецептурными препаратами », и получила указание документировать шаги, которые они предпримут для прекращения нарушения. [20]

Также 23 октября 2017 года FDA направило предупредительное письмо компании Panther Sports Nutrition из Нью-Джерси. Маркетинговый подход компании к продукту был похож на тот, что был в случае с Infantry Labs, и продукт рекламировался как «строитель массы» и «средство для улучшения телосложения». [45]

Допинг в спорте

LGD-4033 находится в списке запрещенных препаратов Всемирной антидопинговой ассоциации (WADA) [15] и был обнаружен в образцах для тестирования на наркотики некоторых спортсменов. [46] По крайней мере с июня 2015 года LGD-4033 был доступен в Интернете. В том же месяце немецкие ученые предложили новый тест для обнаружения его метаболитов, присутствующих в моче человека , и предложили расширить режим WADA. [47] LGD-4033 был обнаружен в образцах WADA, а также у скаковых лошадей. [48]

Список случаев применения допинга

15 марта 2014 года велосипедист Христос Воликакис был проинформирован о неблагоприятном аналитическом результате повторного анализа пробы с Олимпиады в Рио-де-Жанейро 2016 года. Спортсмен с тех пор запросил анализ пробы B. [49]

В 2015 году квотербек команды Florida Gators Уилл Грир был отстранен от участия в соревнованиях из-за положительного результата теста на LGD-4033, однако Университет Флориды это утверждение отрицает. [50]

В 2017 году Йоаким Ноа был дисквалифицирован НБА на двадцать игр за положительный результат теста на LGD-4033. [51]

В 2019 году австралийская пловчиха Шайна Джек сдала положительный тест на LGD-4033. Она отрицает, что сознательно принимала это вещество. [52]

В августе 2019 года выяснилось, что канадская каноистка-спринтерка Лоренс Винсент Лапуэнт дала положительный результат на LGD-4033; спортсменка отрицает, что сознательно принимала запрещенное вещество, которое привело к ее отстранению от соревнований. Спортсменка отметила, что Национальный центр подготовки сборной закупал пищевые добавки для своих спортсменов, и отрицала, что покупала или принимала пищевые добавки самостоятельно. [53] 27 января 2020 года с нее сняли все обвинения. Вещество было обнаружено в ее результатах из-за обмена биологическими жидкостями с ее парнем, который принимал LGD-4033. [54]

В январе 2020 года чилийский теннисист ATP Николас Харри сдал положительный тест на LGD-4033 и станозолол . В то время он протестовал, что поливитамины из Бразилии, которые он принимал по совету неназванного врача, были загрязнены. [55]

3 сентября 2022 года спринтерка Нзубечи Грейс Нвокоча была временно отстранена за использование запрещенных веществ энобосарм и LGD-4033 [56] Управлением по обеспечению добросовестности в легкой атлетике (AIU).

23 января 2024 года Тристан Томпсон был отстранён НБА на 25 игр за положительный результат теста на ибутаморен и LGD-4033. [57]

12 марта 2024 года керлингистка Брайн Харрис была временно отстранена на срок до четырех лет после положительного теста на LGD-4033. Она отрицает это после того, как 24 января ее проверили сотрудники допинг-контроля, а 15 февраля ей сообщили о положительном результате теста. Второй образец, называемый образцом B, также подтвердил положительный результат теста. Она планирует обжаловать запрет в Спортивном арбитражном суде, утверждая, что она неосознанно подверглась воздействию этого вещества через телесный контакт. [58]

Исследовать

Пероральное введение LGD-4033 яванским макакам в суточных дозах от 0 до 75  мг/кг в течение 13  недель продемонстрировало значительное увеличение массы тела как у самцов, так и у самок. Через 48  дней тестирование дозы 75  мг/кг было остановлено из-за проблем с токсичностью , но это не оказало отрицательного влияния на разработку препарата, поскольку эта доза значительно выше доз, используемых в клиническом исследовании фазы 2. [59]

Было проведено и опубликовано два клинических испытания фазы 1 LGD-4033. [11] Первое было исследованием с однократным приемом, опубликованным в виде тезисов конференции в 2010 году, а второе было исследованием с множественными приемами, опубликованным в виде журнальной статьи в 2013 году. [11] [4] [2] В исследовании фазы 1 с множественными приемами, опубликованном в 2013 году, сообщалось, что LGD-4033 дозозависимо улучшил мышечную массу и мышечную силу у 76 здоровых молодых мужчин в течение 21 дня. [2] В этом исследовании препарат в целом хорошо переносился, существенных побочных эффектов не сообщалось. [2]  

Фаза 2 клинического исследования, начатая 3 ноября 2016 года, включала 108  женщин и мужчин, восстанавливающихся после операции по поводу перелома шейки бедра. [8] Рандомизированные участники исследования получали либо плацебо, либо различные дозы LGD-4033 в течение 12  недель, при этом основной конечной точкой было улучшение сухой массы тела. [8] Другие конечные точки включали удовлетворительные результаты с точки зрения качества жизни , безопасности и фармакокинетики . [41] Это исследование было завершено, и результаты были представлены в 2017 и 2018 годах. [14] [10] [8] В ходе исследования LGD-4033 дозозависимо улучшал сухую массу тела и мышечную силу и, как сообщалось, был безопасен и хорошо переносился . [6] [7] [8] Скорректированная с помощью плацебо мышечная масса тела увеличилась на 4,8% при дозе 0,5  мг/день, на 7,2% при дозе 1  мг/день и на 9,1% при дозе 2  мг/день через 12  недель. [8]

По состоянию на 2023 год LGD-4033 изучен меньше, чем другие SARM, такие как энобосарм : было проведено и опубликовано всего три небольших клинических исследования фазы 1 и одно исследование фазы 2, то есть в общей сложности четыре клинических исследования. [14] [11] [9] [2] [8]

Ссылки

  1. ^ abcde Choi SM, Lee BM (2015). «Сравнительная оценка безопасности селективных модуляторов андрогеновых рецепторов и анаболических андрогенных стероидов». Expert Opin Drug Saf . 14 (11): 1773– 85. doi :10.1517/14740338.2015.1094052. PMID  26401842. S2CID  8104778.
  2. ^ abcdefghijklmnopqr Basaria S, Collins L, Dillon EL, Orwoll K, Storer TW, Miciek R и др. (январь 2013 г.). «Безопасность, фармакокинетика и эффекты LGD-4033, нового нестероидного перорального селективного модулятора андрогеновых рецепторов, у здоровых молодых мужчин». J Gerontol A Biol Sci Med Sci . 68 (1): 87– 95. doi :10.1093/gerona/gls078. PMC 4111291. PMID  22459616 . 
  3. ^ abcdefghijklmnopqrs Мачек СБ, Кардачи ТД, Уилберн ДТ, Уиллоуби ДС (декабрь 2020 г.). «Соображения, возможные противопоказания и потенциальные механизмы пагубного воздействия при рекреационном и спортивном использовании селективных модуляторов андрогеновых рецепторов (SARMs) вместо анаболических андрогенных стероидов: обзор в виде повествования». Стероиды . 164 : 108753. doi :10.1016/j.steroids.2020.108753. PMID  33148520. S2CID  225049089.
  4. ^ abcdefg Meglasson MD, Kapil R, Leibowitz MT, Peterkin JJ, Chen Y, Lee KJ и др. (2010). "P8-2-7 Phase I clinical trial of LGD-4033, a novel selective androgen receptor modulator (SARM)". Endocrine Journal . 57 (Suppl 2 [14th International Congress of Endocrinology (ICE 2010), March 26-30, 2010, Kyoto, Japan]): S542. doi :10.1507/endocrj.57.S355. ISSN  0918-8959. LGD-4033 является мощным SARM, который связывает человеческий андрогеновый рецептор с Kd = 0,9 нМ. В животных моделях он оказывает анаболическое действие на скелетные мышцы и кости, но не затрагивает простату, сальные железы и женские половые органы. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы I, впервые проведенном на людях, здоровым мужчинам вводили возрастающие однократные пероральные дозы LGD-4033 в диапазоне от 0,1 мг до 22 мг. LGD4033 был безопасен и хорошо переносился вплоть до самой высокой испытанной дозы, при этом не сообщалось о серьезных побочных эффектах. LGD-4033 продемонстрировал пропорциональное дозе, устойчивое системное воздействие (AUC0-48ч: от 24 до 7000 нг. ч/мл для доз 0,1 и 22 мг соответственно). Период полувыведения (t1/2) составил 31 час, что указывает на то, что LGD-4033 подходит для приема один раз в день. Исследования PK-PD проводились на орхиэктомированных (ORDX) крысах, модели действия андрогенов, для определения эффективного уровня воздействия LGD-4033. Подкожные мини-насосы использовались для имитации 10-кратно более длительного t1/2 у людей по сравнению с крысами. Доза, которая давала AUC 80 нг. ч/мл, восстанавливала атрофированную мышечную массу крыс ORDX до эугонадного уровня (увеличение массы мышцы levator ani на 270% при применении LGD-4033 по сравнению с носителем) и снижала повышенный уровень лютеинизирующего гормона у крыс ORDX на 98%. Эффективный диапазон, предсказанный доклинической моделью, будет достигнут при повторных ежедневных дозах около 0,25 мг у людей. Заключение: LGD-4033 — это хорошо переносимое и высокоспецифичное к тканям потенциально новое лечение саркопении (например, раковой кахексии или у немощных пожилых людей) и остеопороза, которое, как прогнозируется, будет эффективным при использовании низких ежедневных пероральных доз. В настоящее время проводится многодозовое исследование фазы I.
  5. ^ abcdefghijk "ВК 5211 - AdisInsight".
  6. ^ abcdef Mohideen H, Hussain H, Dahiya DS, Wehbe H (февраль 2023 г.). «Селективные модуляторы андрогеновых рецепторов: новый токсин печени». J Clin Transl Hepatol . 11 (1): 188– 196. PMC 9647117. PMID  36479151 . 
  7. ^ ab Girgis CM (2019). «Половые стероидные гормоны и остеосаркопения». Остеосаркопения: взаимодействие костей, мышц и жира . Cham: Springer International Publishing. стр.  173–190 . doi :10.1007/978-3-030-25890-0_8. ISBN 978-3-030-25889-4. S2CID  209246318. Были разработаны другие молекулы, включая LGD-4033, которая увеличила мышечную массу и силу у здоровых мужчин через 3 недели (Basaria et al. 2013) [...] Недавно исследование фазы 2 агента VK211 продемонстрировало дозозависимое увеличение сухой массы тела и улучшение физической работоспособности у пациентов, перенесших перелом шейки бедра (Ristic et al. 2018). Хотя SARMs имеют большие перспективы как анаболические агенты, которые могут предложить эффективную терапию остеосаркопении, долгосрочные побочные эффекты этих агентов неизвестны, исследования, как правило, небольшие и непродолжительные. Регулирование этих продуктов создает огромные проблемы из-за их высокого уровня потребления на черном рынке и через Интернет в качестве агентов для повышения производительности и бодибилдинга, что может затмить их потенциальное основное применение при расстройствах старения.
  8. ^ abcdefghij Ristic B, Harhaji V, Sirbu PD, Irizarry-Roman M, Bucs G, Sztanyi I и др. (2018). "1072 VK5211, новый селективный модулятор андрогеновых рецепторов (SARM), значительно улучшает мышечную массу у пациентов с переломом бедра: результаты 12-недельного исследования фазы 2". Journal of Bone and Mineral Research . 33 (Suppl 1 [2018 Annual Meeting of the American Society for Bone and Mineral Research Palais des congrès de Montréal in Montréal, Quebéc, Canada, 28 сентября – 1 октября 2018 г.]): S24. doi : 10.1002/jbmr.3621. PMID  30444937.Введение Переломы шейки бедра являются основной причиной инвалидности и заболеваемости у пожилых людей. После перелома повышенное катаболическое состояние часто приводит к потере мышечной массы, что может нарушить равновесие и выносливость, потенциально увеличивая риск дальнейших травм. Было показано, что анаболические стероиды улучшают мышечную массу в определенных условиях. Селективные модуляторы андрогеновых рецепторов (SARM) могут быть столь же эффективны у пожилых пациентов, которые потеряли мышечную массу после перелома шейки бедра, при этом потенциально избегая нежелательных побочных эффектов, связанных с анаболическими средствами широкого действия. VK5211 — это новый нестероидный SARM для приема внутрь, который, как было показано, улучшает мышечную массу и минеральную плотность костей в моделях на животных. У людей предыдущее исследование фазы 1 продемонстрировало увеличение сухой массы тела после 21 дня приема. Цель Было проведено 12-недельное исследование для оценки безопасности и эффективности VK5211 у пациентов, перенесших перелом шейки бедра. Методы Рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое, многоцентровое, международное исследование фазы 2 было проведено для оценки VK5211 у пациентов, восстанавливающихся после перелома шейки бедра. Пациенты были рандомизированы для получения ежедневных пероральных доз VK5211 0,5 мг, 1,0 мг, 2,0 мг или плацебо в течение 12 недель. Первичная конечная точка оценивала изменение по сравнению с исходным уровнем безжировой массы тела, за исключением головы, у пациентов, получавших VK5211, по сравнению с плацебо. Вторичные и исследовательские конечные точки включали изменения безжировой массы аппендикса, плотности костей и функциональных показателей. Результаты Всего было рандомизировано 108 пациентов (83 Ж, 25 М; средний возраст 77). Пациенты, получавшие VK5211, продемонстрировали значительное увеличение безжировой массы тела, за исключением головы, через 12 недель. Увеличение с поправкой на плацебо составило 4,8% при 0,5 мг, 7,2% при 1,0 мг и 9,1% при 2,0 мг (p < 0,005 для каждого). Доля пациентов, у которых наблюдалось увеличение по крайней мере на 2,0 кг, составила 14% при плацебо, 57% при 0,5 мг, 65% при 1,0 мг и 81% при 2,0 мг (p < 0,01 для каждого). Пациенты, получавшие VK5211, продемонстрировали улучшение некоторых показателей функциональной работоспособности, включая тест на 6-минутную ходьбу и короткую батарею физической работоспособности (эти конечные точки не были рассчитаны на значимость). Показатели побочных эффектов были схожи в когортах, получавших VK5211, по сравнению с плацебо, и у пациентов, получавших VK5211, не наблюдалось никаких связанных с препаратом SAE. Заключение VK5211 хорошо переносился и вызывал улучшение сухой массы тела у пациентов с переломом бедра после 12 недель приема. Дальнейшая оценка в этом случае оправдана.
  9. ^ abcdefghij Hall E, Vrolijk MF (июль 2023 г.). «Андрогеновый рецептор и сердечно-сосудистые заболевания: потенциальный риск злоупотребления добавками, содержащими селективные модуляторы андрогеновых рецепторов». Nutrients . 15 (15): 3330. doi : 10.3390/nu15153330 . PMC 10420890 . PMID  37571268. 
  10. ^ abcdefghijklmno Fonseca GW, Dworatzek E, Ebner N, Von Haehling S (август 2020 г.). «Селективные модуляторы андрогеновых рецепторов (SARMs) как фармакологическое лечение мышечной атрофии в текущих клинических испытаниях». Expert Opin Investig Drugs . 29 (8): 881– 891. doi : 10.1080/13543784.2020.1777275. PMID  32476495. S2CID  219174372.
  11. ^ abcdefghi Vignali JD, Pak KC, Beverley HR, DeLuca JP, Downs JW, Kress AT и др. (Май 2023 г.). «Систематический обзор безопасности селективных модуляторов андрогеновых рецепторов у здоровых взрослых: последствия для рекреационных пользователей». J Xenobiot . 13 (2): 218– 236. doi : 10.3390/jox13020017 . PMC 10204391 . PMID  37218811. 
  12. ^ abcdefghijklmnop Чжан X, Суй Z (февраль 2013 г.). «Расшифровка парадигмы селективных модуляторов андрогеновых рецепторов». Expert Opin Drug Discov . 8 (2): 191– 218. doi :10.1517/17460441.2013.741582. PMID  23231475. S2CID  2584722.
  13. ^ abcdefg Vajda EG, Marschke K, van Oeveren A, Zhi L, Chang WY, López FJ и др. (2009), «LGD-4033 укрепляет мышцы и кости при сниженной активности простаты и может быть полезен при возрастной слабости» (PDF) , Труды 62-го ежегодного заседания Американского общества геронтологии, 11–21 ноября 2009 г., Атланта, Джорджия
  14. ^ abcde "VK5211". Viking Therapeutics .
  15. ^ ab "Запрещенный список". Всемирное антидопинговое агентство . 2014-07-22.
  16. ^ ab Van Wagoner RM, Eichner A, Bhasin S, Deuster PA, Eichner D (ноябрь 2017 г.). «Химический состав и маркировка веществ, продаваемых как селективные модуляторы андрогенных рецепторов и продаваемых через Интернет». JAMA . 318 (20): 2004–2010 . doi :10.1001/jama.2017.17069. PMC 5820696 . PMID  29183075. 
  17. ^ abc Хахамян Х.А., Васиредди Н., Воос Дж.Э., Кальцей Дж.Г. (август 2023 г.). «Влияние социальных сетей на широко распространенное злоупотребление SARM». Физ Спортмед . 51 (4): 291–293 . doi : 10.1080/00913847.2022.2078679 . ПМИД  35574698.
  18. ^ Tauchen J, Jurášek M, Huml L, Rimpelová S (февраль 2021 г.). «Медицинское использование тестостерона и родственных стероидов: новый взгляд». Molecules . 26 (4): 1032. doi : 10.3390/molecules26041032 . PMC 7919692 . PMID  33672087. 
  19. ^ Leciejewska N, Jędrejko K, Gómez-Renaud VM, Manríquez-Núñez J, Muszyńska B, Pokrywka A (декабрь 2023 г.). «Использование селективных модуляторов андрогеновых рецепторов и связанные с ними нежелательные явления, включая лекарственное поражение печени: анализ предполагаемых случаев». Eur J Clin Pharmacol . 80 (2): 185–202 . doi : 10.1007/s00228-023-03592-3 . PMC 10847181. PMID  38059982 . 
  20. ^ ab "ПРЕДУПРЕЖДАЮЩЕЕ ПИСЬМО Infantry Labs LLC MARCS-CMS 535333 — 23 ОКТЯБРЯ 2017 Г.". FDA. 23 октября 2017 г.
  21. ^ Wu C, Kovac JR (октябрь 2016 г.). «Новые способы применения анаболических андрогенных стероидов нандролона и оксандролона в лечении мужского здоровья». Curr Urol Rep . 17 (10): 72. doi :10.1007/s11934-016-0629-8. PMID  27535042. S2CID  43199715.
  22. ^ ab Mohler ML, Nair VA, Hwang DJ, Rakov IM, Patil R, Miller DD (28.10.2005). «Нестероидные селективные модуляторы андрогеновых рецепторов тканей: перспективный класс клинических кандидатов». Экспертное мнение о терапевтических патентах . 15 (11). Informa Healthcare: 1565– 1585. doi : 10.1517/13543776.15.11.1565. ISSN  1354-3776. S2CID  96279138.
  23. ^ ab Kicman AT (июнь 2008 г.). «Фармакология анаболических стероидов». Br J Pharmacol . 154 (3): 502– 21. doi :10.1038/bjp.2008.165. PMC 2439524. PMID 18500378  . 
  24. ^ Roch PJ, Henkies D, Carstens JC, Krischek C, Lehmann W, Komrakova M и др. (2020). «Остарин и лигандрол улучшают мышечную ткань в модели овариэктомированных крыс». Front Endocrinol (Лозанна) . 11 : 556581. doi : 10.3389/fendo.2020.556581 . PMC 7528560. PMID  33042018 . 
  25. ^ Hoffmann DB, Derout C, Müller-Reiter M, Böker KO, Schilling AF, Roch PJ и др. (Ноябрь 2023 г.). «Эффекты лигандрола как селективного модулятора рецепторов андрогенов в модели остеопороза у крыс». J Bone Miner Metab . 41 (6): 741– 751. doi :10.1007/s00774-023-01453-8. PMID  37407738. S2CID  259352099.
  26. ^ abcde Dalton JT, Taylor RP, Mohler ML, Steiner MS (декабрь 2013 г.). «Селективные модуляторы андрогеновых рецепторов для профилактики и лечения мышечной атрофии, связанной с раком». Curr Opin Support Palliat Care . 7 (4): 345–51 . doi :10.1097/SPC.00000000000000015. PMID  24189892. S2CID  35120033.
  27. ^ abc Dalton JT, Barnette KG, Bohl CE, Hancock ML, Rodriguez D, Dodson ST и др. (сентябрь 2011 г.). «Селективный модулятор андрогеновых рецепторов GTx-024 (энобосарм) улучшает мышечную массу и физическую функцию у здоровых пожилых мужчин и женщин в постменопаузе: результаты двойного слепого плацебо-контролируемого исследования II фазы». J Cachexia Sarcopenia Muscle . 2 (3): 153– 161. doi :10.1007/s13539-011-0034-6. PMC 3177038. PMID  22031847 . 
  28. ^ Bhasin S, Jasuja R (май 2009 г.). «Селективные модуляторы андрогеновых рецепторов как терапия, способствующая улучшению функции». Current Opinion in Clinical Nutrition and Metabolic Care . 12 (3): 232– 240. doi :10.1097/MCO.0b013e32832a3d79. PMC 2907129. PMID 19357508.  В испытанных дозах SARM первого поколения вызывают скромный прирост сухой массы тела у здоровых добровольцев, который и близко не идет к гораздо большему приросту скелетной мышечной массы, о котором сообщалось при супрафизиологических дозах тестостерона. Скромный прирост массы без жира в 1,0–1,5 кг при использовании SARM первого поколения в течение 4–6 недель следует сопоставить с приростом массы без жира в 5–7 кг при использовании 300 и 600 мг доз тестостерона энантата. Однако возможно, что молекулы SARM следующего поколения будут обладать большей эффективностью и селективностью, чем SARM первого поколения. 
  29. ^ Бхасин С, Вудхаус Л, Касабури Р, Сингх АБ, Бхасин Д, Берман Н и др. (декабрь 2001 г.). «Зависимость реакции на дозу тестостерона у здоровых молодых мужчин». Американский журнал физиологии. Эндокринология и метаболизм . 281 (6): E1172 – E1181 . doi :10.1152/ajpendo.2001.281.6.E1172. PMID  11701431. S2CID  2344757. Введение агониста ГнРГ плюс градуированные дозы тестостерона привело к средним надирным концентрациям тестостерона 253, 306, 542, 1345 и 2370 нг/дл при дозах 25, 50, 125, 300 и 600 мг соответственно. Масса без жира увеличивалась в зависимости от дозы у мужчин, получавших 125, 300 или 600 мг тестостерона еженедельно (изменение +3,4, 5,2 и 7,9 кг соответственно). Изменения массы без жира сильно зависели от дозы тестостерона (P = 0,0001) и коррелировали с логарифмом концентрации тестостерона (r = 0,73, P = 0,0001).
  30. ^ Coss CC, Jones A, Dalton JT (ноябрь 2014 г.). «Селективные модуляторы андрогеновых рецепторов как улучшенная андрогенная терапия при прогрессирующем раке груди». Steroids . 90 : 94– 100. doi :10.1016/j.steroids.2014.06.010. PMID  24945109. S2CID  23450056.
  31. ^ Schmidt A, Kimmel DB, Bai C, Scafonas A, Rutledge S, Vogel RL и др. (май 2010 г.). «Открытие селективного модулятора андрогеновых рецепторов MK-0773 с использованием рациональной стратегии разработки, основанной на дифференциальных транскрипционных требованиях для андрогенного анаболизма в сравнении с репродуктивной физиологией». J Biol Chem . 285 (22): 17054– 64. doi : 10.1074/jbc.M109.099002 . PMC 2878020. PMID  20356837 . 
  32. ^ Wagener F, Guddat S, Görgens C, Angelis YS, Petrou M, Lagojda A и др. (январь 2022 г.). «Исследования профилей выведения и соотношений метаболитов микродозированного селективного модулятора андрогеновых рецепторов LGD-4033 для целей допинг-контроля». Anal Bioanal Chem . 414 (2): 1151– 1162. doi :10.1007/s00216-021-03740-7. PMC 8724150. PMID  34734312 . 
  33. ^ Фрагкаки А.Г., Сакеллариу П., Киуси П., Киукия-Фугиа Н., Циву М., Петру М. и др. (ноябрь 2018 г.). «Исследование метаболизма LGD-4033 у человека in vivo». Анал с тестом на наркотики . 10 ( 11–12 ): 1635–1645 . doi :10.1002/dta.2512. PMID  30255601. S2CID  263465407.
  34. ^ Гелдоф Л., Посо О.Дж., Лутенс Л., Мортье В., Ван Иноо П., Девентер К. (февраль 2017 г.). «Исследование метаболизма in vitro продукта черного рынка, содержащего SARM LGD-4033». Анал с тестом на наркотики . 9 (2): 168–178 . doi :10.1002/dta.1930. ПМИД  26767942.
  35. ^ Кокс HD, Эйхнер D (январь 2017 г.). «Обнаружение LGD-4033 и его метаболитов в образцах мочи спортсменов». Drug Test Anal . 9 (1): 127– 134. doi :10.1002/dta.1986. PMID  27168428.
  36. ^ "Лигандрол". PubChem . Национальная медицинская библиотека США.
  37. ^ "Лигандрол". DrugBank .
  38. ^ ab Hamann LG, Mani NS, Davis RL, Wang XN, Marschke KB, Jones TK (январь 1999). "Открытие мощного, перорально активного, нестероидного агониста андрогеновых рецепторов: 4-этил-1,2,3,4-тетрагидро-6- (трифторметил)-8-пиридоно[5,6-g]-хинолин (LG121071)". J Med Chem . 42 (2): 210– 2. doi :10.1021/jm9806648. PMID  9925725.
  39. ^ abc Gao W, Kim J, Dalton JT (август 2006 г.). «Фармакокинетика и фармакодинамика лигандов нестероидных андрогеновых рецепторов». Pharm Res . 23 (8): 1641– 58. doi :10.1007/s11095-006-9024-3. PMC 2072875. PMID  16841196 . 
  40. ^ Iasuja R, Zacharov MN, Bhasin S (26 июля 2012 г.). «Современное состояние разработки селективных модуляторов андрогеновых рецепторов». Тестостерон: действие, дефицит, замена . Cambridge University Press. стр.  459– 469. doi :10.1017/cbo9781139003353.022. ISBN 978-1-139-00335-3.
  41. ^ ab "Viking Therapeutics начинает вторую фазу испытаний VK5211 у пациентов, восстанавливающихся после перелома шейки бедра". FierceBiotech . Questex LLC. 21 ноября 2016 г.
  42. ^ Гелдоф Л., Посо О.Дж., Лутенс Л., Мортье В., Ван Иноо П., Девентер К. (февраль 2017 г.). «Исследование метаболизма in vitro продукта черного рынка, содержащего SARM LGD-4033». Тестирование и анализ наркотиков . 9 (2): 168–178 . doi :10.1002/dta.1930. ПМИД  26767942.
  43. ^ Круг О, Томас А, Вальпургис К, Пайпер Т, Зигмунд Г, Шенцер В и др. (Ноябрь 2014 г.). «Идентификация продуктов черного рынка и потенциальных допинговых агентов в Германии в 2010–2013 гг.». Европейский журнал клинической фармакологии . 70 (11): 1303– 1311. doi :10.1007/s00228-014-1743-5. PMID  25168622. S2CID  111542.
  44. ^ Hahamyan H, Gould H, Gregory A, Dodson C, Gausden E, Voos J, et al. (2023-07-01). "Poster 390: Systematic Review of SARMs Abuse in Athletes". Orthopaedic Journal of Sports Medicine . 11 (7_suppl3): 2325967123S00352. doi :10.1177/2325967123S00352. ISSN  2325-9671. PMC 10392554 . 
  45. ^ "ПРЕДУПРЕЖДАЮЩЕЕ ПИСЬМО Panther Sports Nutrition MARCS-CMS 535341 — 23 ОКТЯБРЯ 2017 Г.". FDA. 23 октября 2017 г.
  46. ^ Кокс HD, Эйхнер D (январь 2017). «Обнаружение LGD-4033 и его метаболитов в образцах мочи спортсменов». Тестирование и анализ наркотиков . 9 (1): 127– 134. doi :10.1002/dta.1986. PMID  27168428.
  47. ^ Thevis M, Lagojda A, Kuehne D, Thomas A, Dib J, Hansson A и др. (июнь 2015 г.). «Характеристика не одобренного селективного модулятора андрогеновых рецепторов, кандидата на лекарственный препарат, продаваемого через Интернет, и идентификация метаболитов фазы I, полученных in vitro, для тестирования на наркотики у спортсменов». Rapid Communications in Mass Spectrometry . 29 (11): 991– 999. Bibcode : 2015RCMS...29..991T. doi : 10.1002/rcm.7189. PMID  26044265.
  48. ^ Hansson A, Knych H, Stanley S, Berndtson E, Jackson L, Bondesson U и др. (февраль 2018 г.). «Конские in vivo-производные метаболиты SARM LGD-4033 и сравнение с человеческими и грибковыми метаболитами». Журнал хроматографии. B, Аналитические технологии в биомедицинских и биологических науках . 1074– 1075: 91– 98. doi :10.1016/j.jchromb.2017.12.010. PMID  29334634.
  49. ^ Weislo L (15 марта 2024 г.). «Греческий спринтер на треке дал положительный результат в повторном анализе образцов с Олимпиады 2016 года». Cyclingnews . Получено 18 марта 2024 г.
  50. ^ Trahan K (12 октября 2015 г.). «Стартовый квотербек Флориды Уилл Грир отстранён как минимум на 2015 год после приёма запрещённого вещества». SB Nation . Получено 20 октября 2015 г.
  51. ^ "НБА дисквалифицировала Йоакима Ноа на 20 игр за нарушение правил, связанных с наркотиками". Fox Sports . 25 марта 2017 г. Архивировано из оригинала 26 октября 2019 г.
  52. ^ Maasdorp J (28 июля 2019 г.). «Шейна Джек раскрывает, что за ее отстранением от плавания из-за допинга стояло запрещенное вещество LGD-4033». Australian Broadcasting Corporation . Получено 28 июля 2019 г.
  53. ^ «Винсент Лапуэнт из Канады сообщила, что ее тест на вещество для наращивания мышечной массы дал положительный результат». CBC. 20 августа 2019 г.
  54. ^ «Допинг: Лоуренс Винсент Лапуант blanchie et Soulagée» [Допинг: Лоуренс Винсент Лапуант очищен и освобожден]. Радио Канады (на французском языке). 27 января 2020 г.
  55. ^ Briggs S (15 января 2020 г.). «Чемпион Уимблдона в парном разряде Роберт Фарах провалил тест на наркотики». Telegraph Media Group Limited.
  56. ^ "Золотой призер Содружества Нвокоча временно отстранен за допинг". Reuters . 2022-09-03 . Получено 2023-05-09 .
  57. ^ "Тристан Томпсон из Cavs отстранён от участия в 25 играх без сохранения заработной платы НБА". Национальная баскетбольная ассоциация. 23 января 2024 г. Получено 23 января 2024 г.
  58. ^ Heroux D. «Керлингисту Брайану Харрису грозит 4-летняя дисквалификация после положительного результата теста на запрещённое вещество, он планирует подать апелляцию». CBC Sports . Получено 12 марта 2024 г.
  59. ^ Bautz D (21 ноября 2016 г.). "VKTX: Дополнительные доклинические данные показывают устойчивый и длительный прирост веса у приматов, получавших VK5211". Yahoo . Yahoo, Inc.
  • VK-5211 (LGD-4033) - AdisInsight
  • VK5211 - Викинг Терапевтика
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Лигандрол&oldid=1225657243"