МК-0773
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| Другие имена | PF-05314882; N-(3 H -имидазо(4,5-b)пиридин-2-илметил)-2-фтор-4-метил-3-оксо-4-аза-5α-андрост-1-ен-17β-карбоксамид |
| Пути введения | Через рот |
| Идентификаторы | |
| |
| Номер CAS |
|
| CID PubChem |
|
| ChemSpider |
|
| УНИИ |
|
| Панель инструментов CompTox ( EPA ) |
|
| Химические и физические данные | |
| Формула | С27Н34ФН5О2 |
| Молярная масса | 479.600 г·моль −1 |
| 3D модель ( JSmol ) |
|
| |
| |
MK-0773 , также известный как PF-05314882 , представляет собой стероидный , перорально активный селективный модулятор андрогеновых рецепторов (SARM), который разрабатывался компаниями Merck и GTx для лечения саркопении (потери мышечной массы) у женщин и мужчин. [1] [2] [3] Клинические испытания саркопении начались в конце 2007 года, но сотрудничество между Merck и GTx закончилось в начале 2010 года, и GTx вскоре после этого прекратила разработку MK-0773. [2] MK-0773 был разработан как более продвинутая версия родственного соединения TFM-4AS-1 . [4]
MK-0773 является 4-азастероидом [5] и мощным и селективным агонистом андрогенового рецептора (AR). [1] Он связывается с AR с EC50 6,6 нМ и является частичным агонистом в трансактивационной модуляции AR с IP 25 нМ и Emax 78 % и имеет TRAF2 Emax 29 % и взаимодействие N/C (связанное с вирилизацией) Emax 2 %. [1] То есть, он вызывает активацию промотора, но вызывает взаимодействие N/C практически незначительно. [1] Сообщается, что MK-0773 в четыре раза мощнее тестостерона в качестве агониста AR. [2] Препарат является селективным и не связывается с другими рецепторами стероидных гормонов , такими как рецептор прогестерона или рецептор глюкокортикоидов , и не проявляет значительного ингибирования 5α-редуктазы ( IC50 > 10 мкМ). [1] Кроме того, он неароматизируется и , следовательно, не имеет потенциала для эстрогенных эффектов или побочных эффектов , таких как гинекомастия . [6] MK-0773 оказывал схожее действие на липидный обмен веществ по сравнению с DHT, включая снижение общего холестерина и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) аналогичной величины. [1]
MK-0773 демонстрирует тканеселективные андрогенные эффекты in vivo у животных. [1] Он увеличивает мышечную массу с максимальными анаболическими эффектами, которые составляют примерно 80% от эффектов дигидротестостерона (ДГТ). [1] Однако он оказал менее 5% эффекта ДГТ на вес матки , около 30-50% увеличения площади сальных желез, вызванного ДГТ, и увеличил вес семенных пузырьков на 12% от веса ДГТ при самой высокой оцененной дозировке. [4] [1] Он также оказал сниженное воздействие на предстательную железу . [1] Не наблюдалось значительного увеличения экспрессии генов шести генов- кандидатов, связанных с вирилизацией . [7] Таким образом, MK-0773 демонстрирует профиль анаболического SARM с ограниченным воздействием на сальные железы и репродуктивные ткани у животных и сниженной склонностью к вирилизации. [1]
В клинических исследованиях на людях MK-0773 вызывал анаболизм у женщин и мужчин, не оказывая при этом никакого или очень слабого воздействия на сальные железы, эндометрий или предстательную железу после 12 недель лечения. [1] [7] [8] [9] В клинических исследованиях также наблюдалось снижение общего холестерина и ЛПВП. [1] MK-0773 вызывал значительное увеличение сухой массы тела у пожилых (≥65 лет) женщин с саркопенией и умеренной физической дисфункцией. [10] [11] [12] Он также увеличивал мышечную силу по сравнению с плацебо , но это не достигло статистической значимости . [10] [12] MK-0773 был связан с повышением уровня печеночных ферментов в клинических исследованиях. [10]
Смотрите также
Ссылки
- ^ abcdefghijklm Schmidt A, Kimmel DB, Bai C, Scafonas A, Rutledge S, Vogel RL и др. (май 2010 г.). «Открытие селективного модулятора андрогеновых рецепторов MK-0773 с использованием рациональной стратегии разработки, основанной на дифференциальных транскрипционных требованиях для андрогенного анаболизма в сравнении с репродуктивной физиологией». Журнал биологической химии . 285 (22): 17054– 17064. doi : 10.1074/jbc.M109.099002 . PMC 2878020. PMID 20356837 .
- ^ abc Newton DE (26 ноября 2013 г.). «Проблемы, противоречия и решения». Стероиды и допинг в спорте: справочное руководство: справочное руководство . ABC-CLIO. стр. 85–. ISBN 978-1-61069-314-1.
- ^ "MK 0773". AdisInsight . Springer Nature Switzerland AG.
- ^ ab Zhang X, Sui Z (февраль 2013 г.). «Расшифровка парадигмы селективных модуляторов андрогеновых рецепторов». Expert Opin Drug Discov . 8 (2): 191– 218. doi :10.1517/17460441.2013.741582. PMID 23231475.
- ^ Lagojda A, Kuehne D, Krug O, Thomas A, Wigger T, Karst U и др. (2016). «Идентификация выбранных in vitro сгенерированных метаболитов фазы I стероидного селективного модулятора андрогеновых рецепторов MK-0773 для целей допинг-контроля». European Journal of Mass Spectrometry . 22 (2): 49– 59. doi :10.1255/ejms.1415. PMID 27419898. S2CID 207191784.
- ^ Stoch SA, Friedman EJ, Zhou Y, Zhu H, Larson P, Binkowitz B и др. (июнь 2010 г.). «Биомаркеры костного метаболизма и уровни свободного эстрадиола (E2) в сыворотке у кастрированных мужчин пожилого возраста, получавших MK-0773 (MK), тестостерон (T) или плацебо (PBO) в течение 12 недель». Endocrine Reviews . 31 (3): S48.
- ^ ab Stoch SA (31 января 2011 г.). «Расстройства костей: примеры трансляционной медицины». В Littman BH, Krishna R (ред.). Трансляционная медицина и открытие лекарств . Cambridge University Press. стр. 136–. doi :10.1017/CBO9780511976087.007. ISBN 978-1-139-49872-2.
- ^ Stoch SA, Friedman EJ, Zhu H, Xu Y, Wong P, Chappell DL и др. (2008). 12-недельное фармакокинетическое и фармакодинамическое (PD) исследование MK-0773 у здоровых субъектов в постменопаузе (PMP). 90-е ежегодное собрание Эндокринологического общества, 12–15 июня, Сан-Франциско, Калифорния. Abst. OR35–33.
- ^ Стох С.А. и др. (2009) 91-е ежегодное собрание Эндокринологического общества, Вашингтон, округ Колумбия, Докладчик. S21–24.
- ^ abc Papanicolaou DA, Ather SN, Zhu H, Zhou Y, Lutkiewicz J, Scott BB, Chandler J (2013). «Рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое исследование фазы IIA для изучения эффективности и безопасности селективного модулятора андрогеновых рецепторов (SARM), MK-0773 у женщин-участниц с саркопенией». Журнал питания, здоровья и старения . 17 (6): 533– 543. doi : 10.1007/s12603-013-0335-x . PMID 23732550. S2CID 42439768.
- ^ Basualto-Alarcón C, Varela D, Duran J, Maass R, Estrada M (2014). «Саркопения и андрогены: связь между патологией и лечением». Frontiers in Endocrinology . 5 : 217. doi : 10.3389/fendo.2014.00217 . ISBN 9781771883719. PMC 4270249 . PMID 25566189.
- ^ ab MacDonald N (23 апреля 2015 г.). «Потеря веса и аппетита при раке». В Holland JC, Breitbart WS, Jacobsen PB, Butow PN, Loscalzo MJ, McCorkle R (ред.). Психоонкология . Oxford University Press. стр. 242–. ISBN 978-0-19-936331-5.
