Левофенфлурамин
 | |
 | |
| Клинические данные | |
|---|---|
| код АТС |
|
| Идентификаторы | |
| |
| Номер CAS |
|
| CID PubChem |
|
| ChemSpider |
|
| УНИИ |
|
| Панель инструментов CompTox ( EPA ) |
|
| Информационная карта ECHA | 100.164.235 |
| Химические и физические данные | |
| Формула | С 12 Н 16 Ж 3 Н |
| Молярная масса | 231,262 г·моль −1 |
| 3D модель ( JSmol ) |
|
| |
| |
Левофенфлурамин ( INN ), или (−)-3-трифторметил- N -этиламфетамин , также известный как (−)-фенфлурамин или ( R )-фенфлурамин , является препаратом из семейства амфетаминов , который сам по себе (т. е. в энантиомерной форме ) никогда не продавался. [1] Это левовращающий энантиомер фенфлурамина , рацемической формы соединения, тогда как правовращающий энантиомер - это дексфенфлурамин . [2] И фенфлурамин, и дексфенфлурамин являются анорексигенными средствами , которые использовались клинически при лечении ожирения (и, следовательно, левофенфлурамин также использовался, поскольку он является компонентом фенфлурамина). [2] Однако с тех пор их применение было прекращено из-за сообщений о том, что они вызывают сердечно-сосудистые заболевания , такие как клапанные пороки сердца и легочная гипертензия , [3] побочные эффекты , которые, вероятно, вызваны чрезмерной стимуляцией рецепторов 5-HT 2B, экспрессируемых на сердечных клапанах . [4] [5]
Считается, что дексфенфлурамин несет исключительную ответственность за свойства фенфлурамина подавлять аппетит , [2] из которых, как было показано, он опосредует преимущественно через активацию постсинаптических рецепторов 5-HT 1B и 5-HT 2C [6] посредством комбинации непрямого агента, высвобождающего серотонин , и прямой активности агониста серотониновых рецепторов (последняя из которых полностью опосредована его активным метаболитом декснорфенфлурамином ). [7] [8] [9] Напротив, левофенфлурамин, как полагают, способствует только нежелательным побочным эффектам . [2] Парадоксально, однако, было показано, что левофенфлурамин также действует как относительно мощный высвобождающий серотонин , [10] хотя и с примерно 1/3 эффективности дексфенфлурамина. [10] Таким образом, можно было бы ожидать, что он также будет обладать некоторой степенью свойств подавления аппетита, однако этого не происходит. [2] [11] Потенциальное объяснение того, почему левофенфлурамин не является столь же эффективным анорексигенным средством, заключается в том, что он также ведет себя как антагонист дофаминовых рецепторов , [12] что, поскольку антагонисты дофамина, такие как атипичные антипсихотики, связаны с повышением аппетита и увеличением веса — эффекты, в развитии которых их действие на дофаминовые рецепторы, как предполагается, играет роль, [13] является действием, которое теоретически может отменить гипотетические серотонинергически опосредованные эффекты подавления аппетита этого соединения. Однако это предположение и не было доказано.
Левонорфенфлурамин , активный метаболит левофенфлурамина, также является довольно мощным агентом, высвобождающим серотонин (с эффективностью примерно в 1/2 от норфенфлурамина и в 1/6 от дексфенфлурамина) и, подобно декснорфенфлурамину, является агонистом рецепторов 5-HT 2B и 5-HT 2C , а также несколько менее мощным ингибитором обратного захвата норадреналина (примерно в 1/2 от его эффективности как высвобождающего серотонин вещества). [5] [7] [10] Таким образом, он, вероятно, вносит значительный вклад в биологическую активность — хотя и не обязательно в эффекты подавления аппетита — не только левофенфлурамина, но и рацемического фенфлурамина. В отличие от левонорфенфлурамина, левофенфлурамин практически неактивен в качестве ингибитора обратного захвата или высвобождающего агента норадреналина [10] , и ни одно из соединений не оказывает никакого влияния на обратный захват или высвобождение дофамина [10] .
Смотрите также
Ссылки
- ^ Чепмен и Холл (1996). Словарь органических соединений. CRC Press . стр. 3141. ISBN 978-0-412-54090-5. Получено 12 мая 2012 г.
- ^ abcde Pool R (15 февраля 2001 г.). Жир: борьба с эпидемией ожирения . Oxford University Press . стр. 184. ISBN 978-0-19-511853-7. Получено 12 мая 2012 г.
- ^ Seghatol FF, Rigolin VH (сентябрь 2002 г.). «Средства, подавляющие аппетит, и клапанные заболевания сердца». Current Opinion in Cardiology . 17 (5): 486– 492. doi :10.1097/00001573-200209000-00007. PMID 12357124.
- ^ Elangbam CS (октябрь 2010 г.). «Лекарственно-индуцированная вальвулопатия: обновление». Toxicologic Pathology . 38 (6): 837– 848. CiteSeerX 10.1.1.1000.286 . doi :10.1177/0192623310378027. PMID 20716786. S2CID 20796556.
- ^ ab Rothman RB, Baumann MH, Savage JE, Rauser L, McBride A, Hufeisen SJ, Roth BL (декабрь 2000 г.). «Доказательства возможного участия рецепторов 5-HT(2B) в кардиальной клапанной патологии, связанной с фенфлурамином и другими серотонинергическими препаратами». Circulation . 102 (23): 2836– 2841. doi : 10.1161/01.CIR.102.23.2836 . PMID 11104741.
- ^ Astrup A (июль 2010 г.). «Лекарственное лечение ожирения — эффективность против безопасности». The New England Journal of Medicine . 363 (3): 288– 290. doi :10.1056/NEJMe1004076. PMID 20647205.
- ^ ab Rothman RB, Baumann MH (апрель 2002 г.). «Агенты, высвобождающие серотонин. Нейрохимические, терапевтические и побочные эффекты». Pharmacology, Biochemistry, and Behavior . 71 (4): 825– 836. doi :10.1016/S0091-3057(01)00669-4. PMID 11888573. S2CID 24296122. Архивировано из оригинала 2020-10-31 . Получено 2019-08-02 .
- ^ Miller KJ (октябрь 2005 г.). «Агонисты рецепторов серотонина 5-HT2C: потенциал для лечения ожирения». Molecular Interventions . 5 (5): 282– 291. doi :10.1124/mi.5.5.8. PMID 16249524.
- ^ Ni W, Li MW, Thakali K, Fink GD, Watts SW (май 2004 г.). «Метаболит фенфлурамина (+)-норфенфлурамин вазоактивен». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 309 (2): 845– 852. doi :10.1124/jpet.103.060806. PMID 14752059. S2CID 8056638.
- ^ abcde Rothman RB, Baumann MH (2006). "Терапевтический потенциал субстратов транспортеров моноаминов". Current Topics in Medicinal Chemistry . 6 (17): 1845– 1859. doi :10.2174/156802606778249766. PMID 17017961. Архивировано из оригинала 23.10.2020 . Получено 27.05.2024 .
- ^ О'Доннелл О, Ахуджа Г (30 мая 2005 г.). Травмы, вызванные наркотиками: ответственность, анализ и профилактика. Lawyers & Judges Publishing Company. стр. 306. ISBN 978-0-913875-27-8. Получено 12 мая 2012 г.
- ^ Balcioglu A, Wurtman RJ (ноябрь 1998 г.). «Влияние фенфлурамина и фентермина (фен-фена) на высвобождение дофамина и серотонина в полосатом теле крысы: исследование микродиализа in vivo на сознательных животных». Brain Research . 813 (1): 67– 72. doi :10.1016/S0006-8993(98)01003-8. PMID 9824670. S2CID 34370594.
- ^ Reynolds GP, Kirk SL (январь 2010 г.). «Метаболические побочные эффекты лечения антипсихотическими препаратами — фармакологические механизмы». Pharmacology & Therapeutics . 125 (1): 169– 179. doi :10.1016/j.pharmthera.2009.10.010. PMID 19931306.
