Ипрониазид
Антидепрессант
Фармацевтическая смесь
Ипрониазид
Клинические данные
Торговые наименованияМарсилид, другие
AHFS / Drugs.comМеждународные названия лекарств
код АТС
Фармакокинетические данные
Биодоступность1
Идентификаторы
  • N -изопропилизоникотиногидразид
Номер CAS
  • 54-92-2 проверятьИ
CID PubChem
  • 3748
DrugBank
  • DB04818 проверятьИ
ChemSpider
  • 3617 проверятьИ
УНИИ
  • D892HFI3XA
КЕГГ
  • Д02579 проверятьИ
ChEMBL
  • ChEMBL92401 проверятьИ
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID5023168
Информационная карта ECHA100.000.199
Химические и физические данные
ФормулаС9Н13Н3О​​​​​​
Молярная масса179,223  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Плотность1,084 г/см 3
Точка кипения265,9 °C (510,6 °F)
  • О=С(ННК(С)С)c1ccncc1
  • InChI=1S/C9H13N3O/c1-7(2)11-12-9(13)8-3-5-10-6-4-8/h3-7,11H,1-2H3,(H,12,13 ) проверятьИ
  • Ключ:NYMGNSNKLVNMIA-UHFFFAOYSA-N проверятьИ
  (проверять)

Ипрониазид ( Марсилид , Рививол , Эуфозид , Ипразид , Ипронид , Ипронин ) — неселективный, необратимый ингибитор моноаминоксидазы (ИМАО) класса гидразина . [1] [2] Это ксенобиотик , который изначально был разработан для лечения туберкулеза , но позже стал наиболее широко использоваться в качестве антидепрессанта . Однако он был отозван с рынка из-за своей гепатотоксичности . [3] [4] Медицинское использование ипрониазида было прекращено в большинстве стран мира в 1960-х годах, но оставалось в использовании во Франции до его прекращения в 2015 году.

История

Ипрониазид изначально был разработан для лечения туберкулеза , [1] но в 1952 году были обнаружены его антидепрессивные свойства, когда исследователи заметили, что пациенты становились неадекватно счастливыми, когда им давали изониазид , структурный аналог ипрониазида. [1] [5] Впоследствии добавление N-изопропила привело к разработке антидепрессанта и было одобрено для использования в 1958 году. [1] Он был отозван в большинстве стран мира несколько лет спустя, в 1961 году, из-за высокой заболеваемости гепатитом , и был заменен менее гепатотоксичными препаратами, такими как фенелзин и изокарбоксазид . [1] Канада неожиданно отозвала ипрониазид в июле 1964 года из-за взаимодействия с пищевыми продуктами, содержащими тирамин. [6] [7] Тем не менее, ипрониазид имеет историческую ценность, поскольку он помог установить связь между психическими расстройствами и метаболизмом нейротрансмиттеров. [4]

Хотя ипрониазид был одним из первых антидепрессантов , когда-либо поступивших на рынок, амфетамин (продаваемый как бензедрин с 1935 года, для «легкой депрессии», среди прочих показаний) [8] предшествовал ему; а ладан традиционно продавался на протяжении тысячелетий, среди прочего, для изменения настроения, хотя только в 2012 году было обнаружено, что один из компонентов его дыма обладает антидепрессивным эффектом у мышей. [9] [10] [11]

Структура и реакционная способность

Структура ипрониазида химически, как по структуре, так и по реакционной способности, похожа на изониазид. Ипрониазид представляет собой замещенный гидразин, в котором изопропилгидразиновый фрагмент необходим для ингибирования активности моноаминоксидазы. [12]

Синтез

На этом рисунке показаны множественные пути синтеза ипрониазида.

Существует несколько путей синтеза ипрониазида. Наиболее распространенным предшественником является метилизоникотинат , который образует изоникотиногидразид при реакции с гидразином . [13] Изоникотиногидразид может быть преобразован в ипрониазид различными путями.

Один из путей синтеза включает AcMe, что приводит к образованию N'-(пропан-2-илиден)изоникотиногидразида. Затем связь C=N селективно гидрогенизируется в присутствии платинового катализатора и с водой, спиртом или уксусной кислотой в качестве растворителя. [14] [15]

В другом пути изоникотиногидразид реагирует либо с 2-бромпропаном, либо с 2-хлорпропаном в реакции присоединения N-изопропила к гидразиновому фрагменту. Это напрямую приводит к образованию ипрониазида. [16] [17]

Реакции и механизм действия

Ипрониазид подавляет активность моноаминоксидаз ( МАО) как напрямую, так и путем образования активного метаболита, изопропилгидразина. Образование изопропилгидразина из ипрониазида наблюдалось без присутствия МАО. [12] И ипрониазид, и изопропилгидразин реагируют вблизи активного центра МАО. Реакция является прогрессивной реакцией первого порядка с высокой энергией активации . В присутствии кислорода это необратимая реакция , поскольку происходит дегидрирование ипрониазида в активном центре фермента. Это дегидрирование напоминает первый этап окисления амина . После дегидрирования ипрониазид далее реагирует с ферментом. [18]

Ингибирование МАО ипрониазидом является конкурентным и чувствительным к изменениям pH и температуры, подобно окислению моноаминового субстрата. Ингибирование не может быть отменено добавлением субстрата. [18] Ипрониазид способен вытеснять негидразиновые ингибиторы, но не другие гидразиновые ингибиторы из активного центра фермента. [12]

Для увеличения ингибирования моноаминоксидазы можно использовать цианид . Однако реакция остается кислородозависимой. [18] Ингибирование МАО можно уменьшить добавлением глутатиона , что предполагает неферментативную конъюгацию ипрониазида или изопропилгидразина с глутатионом. [18]

Метаболизм и токсичность

На этом рисунке показан метаболизм ипрониазида. Наиболее важным (предполагаемым) метаболитом является изопропиловый радикал, который, как полагают, отвечает за гепатотоксичность ипрониазида. [3] [19]

Ипрониазид метаболизируется в организме. Ипрониазид превращается в изопропилгидразин и изоникотиновую кислоту в начальной реакции гидролиза . Изопропилгидразин может либо высвобождаться в кровь, либо метаболически активироваться микросомальными ферментами CYP450 . [19] Это окисление изопропилгидразина является реакцией интоксикации , которая в конечном итоге может привести к образованию алкилирующего агента: изопропилового радикала. [3] Некроз печени был обнаружен у крыс при дозах всего 10 мг/кг. [19]

Изопропиловый радикал

Присутствие изопропилового радикала было отмечено другим наблюдаемым продуктом метаболизма ипрониазида: газом пропаном. [3]

Алкилирующие агенты обладают способностью связываться с химическими группами, такими как амино , фосфат-гидроксил , имидазол и сульфгидрильные группы. Образованный изопропиловый радикал способен образовывать S-изопропиловые конъюгаты in vitro . Это уменьшает ковалентное связывание с другими белками, однако это наблюдалось только in vitro . In vivo гепатотоксические дозы изопропилгидразина, предшественника изопропилового радикала, не истощали соединения, содержащие сульфгидрильные группы. [3]

Некроз печени

Изопропиловый радикал, образующийся в результате метаболизма ипрониазида, способен ковалентно связываться с белками и другими макромолекулами в печени. Эти взаимодействия являются причиной гепатотоксичности ипрониазида. Ковалентное связывание приводит к некрозу печени , предположительно изменяя функцию белка, что приводит к стрессу органелл и острой токсичности. [20] [21] Однако точный механизм того, как связывание производных ипрониазида с белками печени может вызвать некроз печени, остается неясным. [3]

Ферменты цитохрома P450 присутствуют в самых высоких концентрациях в печени, вызывая выработку большинства алкилирующих агентов в печени. Это объясняет, почему печень в основном повреждается ковалентным связыванием алкилирующих агентов, таких как изопропиловый радикал. [19] Модели на крысах и другие модели животных показали, что ферменты цитохрома P450 преобразуют изопропилгидразин в алкилирующие соединения, которые вызывают некроз печени. Индуктор класса печеночных микросомальных ферментов цитохрома P450, фенобарбитал , значительно увеличил вероятность некроза. Напротив, соединения хлорид кобальта , пиперонилбутоксид и альфа-нафтилизотиоцианат ингибируют микросомальные ферменты, что приводит к снижению вероятности некроза из-за изопропилгидразина. [19]

Метаболизм в другие формы

Ипрониазид также может метаболизироваться путем O- деалкилирования из ипрониазида в ацетон и изониазид . Изониазид может подвергаться дальнейшему метаболизму через несколько метаболических путей, один из которых в конечном итоге также приводит к образованию алкилирующих агентов. Этот токсичный метаболический путь включает N- ацетилирование . Реакции, включающие ацетилирование, зависят от генетической изменчивости : фенотипа ацетилатора . Поэтому токсикологическая реакция на изониазид (и, следовательно, на ипрониазид) может быть подвержена межиндивидуальным различиям.

Ацетон также может быть получен альтернативным путем как метаболит изопропилгидразина. В конечном итоге он преобразуется в CO2 и выдыхается. [3]

Изоникотиновая кислота

Изоникотиновая кислота , образующаяся при гидролизе ипрониазида, описывается как умеренно токсичное соединение и аллерген с кумулятивным эффектом. [22] Изоникотиновая кислота далее метаболизируется путем конъюгации с глицином или конъюгации с глюкуроновой кислотой. [19] [23]

Другие токсические эффекты

Ипрониазид также может взаимодействовать с продуктами питания, содержащими тирозин, что может иметь токсические эффекты. [6] [7]

Выделение

Выведение может происходить различными путями: через легкие , мочу , желчь и иногда через кожу или грудное молоко . Ипрониазид имеет молекулярную массу 179,219 г/моль, что намного ниже 500 г/моль, и он гидрофильный (например, из-за групп NH в молекуле). Эти два свойства вместе указывают на то, что ипрониазид, вероятно, будет выводиться с мочой через почки. [24]

Ипрониазид также может метаболизироваться и впоследствии выводиться в форме одного из своих метаболитов, которые можно найти на рисунке выше. Изониазид является гидрофильным [24] и имеет молекулярную массу 137,139 г/моль. Поэтому ожидается, что изониазид будет выводиться через мочу, если он не будет далее метаболизироваться в организме. То же самое касается изоникотиновой кислоты и изоникотиноилглицина. Углекислый газ и пропан являются газообразными веществами, которые предположительно выводятся из организма при выдохе через легкие.

Индикация

Ипрониазид изначально производился как противотуберкулезное лекарство , но оказался более эффективным в качестве антидепрессанта . Когда было обнаружено, что ипрониазид гепатотоксичен , его заменили лекарственными ксенобиотиками , которые менее вредны для печени . Примерами антидепрессантов, которые в настоящее время используются вместо ипрониазида, являются изокарбоксазид , фенелзин и транилципромин . [3]

Препараты, наиболее эффективные для лечения туберкулеза, — изониазид , пиразинамид , этамбутол и рифампицин . [25]

Эффективность и побочные эффекты

Эффективность

Ипрониазид был разработан для лечения туберкулеза , но его наиболее значимый положительный эффект заключается в том, что он обладает свойством стимулировать настроение. Поэтому его использовали в качестве антидепрессанта . [7]

Побочные эффекты

Наиболее существенным побочным эффектом использования ипрониазида является гепатотоксичность , вызванная его метаболитами . Более того, использование ипрониазида приводит к нескольким побочным эффектам, таким как головокружение (в положении лежа), сонливость , головные боли , атаксия , онемение ног и рук и мышечные подергивания . Однако эти побочные эффекты исчезают примерно через 10 недель. [26] [27]

Воздействие на животных

Для исследования гепатотоксического (био)химического механизма ипрониазида использовались модели крыс . Было обнаружено, что метаболит ипрониазида, изопропилгидразин, является мощным гепатотоксином у крыс. [3] [19] Некроз печени был обнаружен у крыс при дозах всего 10 мг/кг. [19] С помощью admetSAR [28] было предсказано , что LD50 ипрониазида у крыс составляет 2,6600 моль/кг. [7]

Летальность

См. таблицу экспериментально определенных значений LD50, TDLo и LDLo для различных организмов. [29]

ОрганизмТип тестаМаршрутСообщенная доза (мг/кг)Ссылка
СобакаЛД50устный95Анналы Нью-Йоркской академии наук. Т. 80, стр. 626, 1959.
ЧеловекТДЛоустный2.143 /ДActa Neurologia et Psychiatrica Belgica. Том. 59, стр. 977, 1959.
ЧеловекЛДЛоустный14/2W-IЖурнал Канадской медицинской ассоциации. Том 78, стр. 131, 1958.
ОбезьянаЛД50устный640Анналы Нью-Йоркской академии наук. Т. 80, стр. 626, 1959.
МышьЛД50Внутримышечно615Американский обзор туберкулеза. Т. 65, стр. 376, 1952.
МышьЛД50внутрибрюшинный475Японский журнал фармакологии. Т. 13, стр. 186, 1963.
МышьЛД50внутривенный719Американский обзор туберкулеза. Т. 65, стр. 376, 1952.
МышьЛД50устный440Журнал фармацевтической химии, т. 30, стр. 750, 1996.
МышьЛД50субкатенный730Американский обзор туберкулеза. Т. 65, стр. 376, 1952.
КроликЛД50внутривенный117Американский обзор туберкулеза. Т. 65, стр. 376, 1952.
КроликЛД50устный125Американский обзор туберкулеза. Т. 65, стр. 376, 1952.
КроликЛДЛокожа2000Отчеты исследовательского центра Хантингдона. Т. -, стр. -, 1972.
КрысаЛД50подкожный538Японский журнал фармакологии. Т. 13, стр. 186, 1963.
КрысаЛД50несообщаемый350Природа. Т. 185, стр. 532, 1960.
КрысаЛД50устный365Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. Т. 119, стр. 444, 1957.
КрысаЛД50внутрибрюшинный375Арцнаймиттель-Форшунг. Исследования наркотиков. Том. 20, стр. 363, 1970.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcde Максвелл Р.А., Экхардт С.Б. (1990). «Ипрониазид». Открытие наркотиков . Хумана Пресс. стр. 143–154. ISBN 9780896031807.
  2. ^ Fagervall I, Ross SB (апрель 1986). «Ингибирование моноаминоксидазы в моноаминергических нейронах мозга крысы необратимыми ингибиторами». Биохимическая фармакология . 35 (8): 1381– 1387. doi :10.1016/0006-2952(86)90285-6. PMID  2870717.
  3. ^ abcdefghi Тимбрелл Дж (2008). Группа Тейлор и Фрэнсис . стр.  324–326 . doi : 10.3109/9781420007084. ISBN 978-0-8493-7302-2.
  4. ^ аб Хенн Ф., Сарториус Н., Хельмхен Х., Лаутер Х., ред. (11 ноября 2013 г.). Современная психиатрия. Springer Science & Business Media. п. 109. ИСБН 9783642595196.
  5. ^ Ramachandraih CT, Subramanyam N, Bar KJ, Baker G, Yeragani VK (апрель 2011 г.). «Антидепрессанты: от ИМАО до СИОЗС и других». Indian Journal of Psychiatry . 53 (2): 180– 182. doi : 10.4103/0019-5545.82567 . PMC 3136031. PMID  21772661. 
  6. ^ ab Alex A, Harris CJ, Smith DA (2015-10-26). Истощение в фармацевтической промышленности: причины, последствия и пути вперед. John Wiley & Sons. ISBN 9781118819449.
  7. ^ abcd "Ипрониазид". www.drugbank.ca . Получено 2018-03-27 .
  8. ^ Heal DJ, Smith SL, Gosden J, Nutt DJ (июнь 2013 г.). «Амфетамин, прошлое и настоящее — фармакологическая и клиническая перспектива». Журнал психофармакологии . 27 (6): 479– 496. doi :10.1177/0269881113482532. PMC 3666194. PMID  23539642 . 
  9. ^ Муссайефф А., Риммерман Н., Брегман Т., Стрейкер А., Фелдер К.К., Шохам С. и др. (август 2008 г.). «Ацетат инцензола, компонент ладана, вызывает психоактивность, активируя каналы TRPV3 в мозге». FASEB Journal . 22 (8): 3024–3034 . doi : 10.1096 /fj.07-101865 . PMC 2493463. PMID  18492727. 
  10. ^ Муссайефф А., Гросс М., Нешер Э., Тихонов Т., Ядид Г., Пинхасов А. (декабрь 2012 г.). «Ацетат инцензола снижает депрессивно-подобное поведение и модулирует экспрессию BDNF и CRF в гиппокампе у покорных животных». Журнал психофармакологии . 26 (12): 1584– 1593. doi : 10.1177/0269881112458729. PMID  23015543. S2CID  1675621.
  11. ^ Drahl C (22 декабря 2008 г.). «Ладан и мирра». Chemical & Engineering News . 86 (51): 38. doi :10.1021/cen-v086n051.p038. ISSN  0009-2347.
  12. ^ abc Smith TE, Weissbach H, Udenfriend S (1963). «Исследования моноаминоксидазы: механизм ингибирования моноаминоксидазы ипрониазидом». Биохимия . 2 (4): 746–751 . doi :10.1021/bi00904a021. PMID  14075108.
  13. ^ Pozsgay V, Jennings HJ (1987). «Азидный синтез со стабильными нитрозильными солями». Tetrahedron Letters . 28 (43): 5091– 5092. doi :10.1016/s0040-4039(00)95598-9.
  14. ^ Yale HL, Losee K, Martins J, Holsing M, Perry FM, Bernstein J (1953). «Химиотерапия экспериментального туберкулеза. VIII. Синтез гидразидов кислот, их производных и родственных соединений1,2». Журнал Американского химического общества . 75 (8): 1933–1942 . doi :10.1021/ja01104a046.
  15. ^ Вигорита М.Г., Оттана Р., Маккари Р., Монфорте Ф., Бисиньяно Г., Пиццименти ФК (1998). «Синтез и антимикробный и противоопухолевый скрининг in vitro новых липофильных аналогов изониазида. VI». Боллеттино Химико Фармацевтико . 137 (7): 267–276 . PMID  9795482.
  16. ↑ Журнал Американской фармацевтической ассоциации (1912-1977), 42: 457,463
  17. ^ Società chimica italiana (1997) [ок. 1871]. «Газетта химика Итальяна». Европейский журнал органической химии . 88 : т.393, 398. ISSN  0016-5603.
  18. ^ abcd Davison AN (октябрь 1957 г.). «Механизм необратимого ингибирования моноаминоксидазы печени крысы ипрониазидом (марсилидом)». The Biochemical Journal . 67 (2): 316– 322. doi :10.1042/bj0670316. PMC 1200154 . PMID  13471553. 
  19. ^ abcdefgh Nelson SD, Mitchell JR, Snodgrass WR, Timbrell JA (сентябрь 1978). «Гепатотоксичность и метаболизм ипрониазида и изопропилгидразина». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 206 (3): 574–585 . PMID  702322.
  20. ^ Iorga A, Dara L, Kaplowitz N (май 2017 г.). «Повреждение печени, вызванное лекарственными средствами: каскад событий, приводящих к гибели клеток, апоптозу или некрозу». International Journal of Molecular Sciences . 18 (5): 1018. doi : 10.3390/ijms18051018 . PMC 5454931. PMID  28486401 . 
  21. ^ Mitchell JR, Jollow DJ, Potter WZ, Davis DC, Gillette JR, Brodie BB (октябрь 1973 г.). «Некроз печени, вызванный ацетаминофеном. I. Роль метаболизма лекарств». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии . 187 (1): 185–194 . PMID  4746326.
  22. ^ Цариченко ГВ, Бобров ВИ, Смарков МВ (1977-04-01). "Токсичность изоникотиновой кислоты". Pharmaceutical Chemistry Journal . 11 (4): 481– 483. doi :10.1007/BF01156485. ISSN  0091-150X. S2CID  9309017.
  23. ^ Mahapatra S, Woolhiser LK, Lenaerts AJ, Johnson JL, Eisenach KD, Joloba ML и др. (январь 2012 г.). «Новый метаболит противотуберкулезной терапии демонстрирует активацию хозяином изониазида и образование аддукта изониазид-NAD+». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 56 (1): 28– 35. doi :10.1128/AAC.05486-11. PMC 3256082 . PMID  22037847. 
  24. ^ ab de Sagher RM, De Leenheer AP, Claeys AE (июнь 1976 г.). «Идентификация и количественное определение ипрониазида в моче человека методом ГЖХ». Журнал фармацевтических наук . 65 (6): 878– 882. doi :10.1002/jps.2600650619. PMID  932974.
  25. ^ Te Brake LH, de Knegt GJ, de Steenwinkel JE, van Dam TJ, Burger DM, Russel FG и др. (январь 2018 г.). «Роль эффлюксных насосов в лечении туберкулеза и их перспективность в качестве цели при разработке лекарств: раскрытие черного ящика». Annual Review of Pharmacology and Toxicology . 58 (1): 271– 291. doi : 10.1146/annurev-pharmtox-010617-052438 . PMID  28715978.
  26. ^ Lichtenstein MR, Mizenberg E (май 1954). «Контролируемое исследование изониазида и ипрониазида». Болезни грудной клетки . 25 (5): 573–579 . doi :10.1378/chest.25.5.573. PMID  13151011.
  27. ^ "Побочные эффекты ипрониазида". edudrugs.com . Получено 2018-03-27 .
  28. ^ Cheng F, Li W, Zhou Y, Shen J, Wu Z, Liu G и др. (ноябрь 2012 г.). "admetSAR: всеобъемлющий источник и бесплатный инструмент для оценки химических свойств ADMET". Journal of Chemical Information and Modeling . 52 (11): 3099– 3105. doi :10.1021/ci300367a. PMID  23092397. S2CID  16356154.
  29. ^ lookchem.com/Ипрониазид
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ипрониазид&oldid=1268915830"