Ингибитор протеазы (фармакология)

Класс противовирусных препаратов, используемых для лечения ВИЧ/СПИДа и гепатита С

Ингибиторы протеазы ( ИП ) — это лекарства , которые действуют, вмешиваясь в ферменты, расщепляющие белки . Некоторые из наиболее известных — это противовирусные препараты, широко используемые для лечения ВИЧ/СПИДа , гепатита С и COVID-19 . Эти ингибиторы протеазы предотвращают репликацию вируса, избирательно связываясь с вирусными протеазами (например, протеазой ВИЧ-1 ) и блокируя протеолитическое расщепление предшественников белков, которые необходимы для производства инфекционных вирусных частиц .

Разработанные и в настоящее время используемые в клинической практике ингибиторы протеазы включают:

Антиретровирусные ингибиторы протеазы ВИЧ-1 — класс стволовых клеток –navir ^[1]^{: 23}
Ингибиторы протеазы вируса гепатита С NS3 / 4A — класс stem –previr ^[1]^{: 26}
3-химотрипсиноподобные протеазы (включая, но не ограничиваясь, тяжелым острым респираторным синдромом коронавируса 2 ) ингибиторы — класс основа –трелвир ^[2]

Учитывая специфичность цели этих препаратов, существует риск, как и в случае с антибиотиками , развития мутировавших вирусов, устойчивых к лекарствам. Чтобы снизить этот риск, принято использовать несколько разных препаратов вместе, каждый из которых нацелен на разные цели.

В дополнение к перечисленным выше нечеловеческим протеазам, ингибиторы человеческих протеаз могут использоваться для лечения рака. См. статьи ингибитор матриксной металлопротеиназы (–mastat) и ингибитор протеасомы (–zomib). ^[1]

Ингибиторы антиретровирусной протеазы

Ингибиторы антиретровирусной протеазы действуют путем связывания с каталитическим сайтом протеазы ВИЧ, предотвращая расщепление вирусных полипротеиновых белков-предшественников на функциональные вирусные белки, необходимые для репликации вируса. ^[^4] Большинство ингибиторов ...

Ингибиторы протеазы были вторым классом разработанных антиретровирусных препаратов . Первые представители этого класса, саквинавир , ритонавир и индинавир , были одобрены в конце 1995–1996 гг. В течение 2 лет ежегодная смертность от СПИДа в Соединенных Штатах снизилась с более чем 50 000 до приблизительно 18 000 ^[5] До этого ежегодный уровень смертности увеличивался примерно на 20% каждый год.

Имя	Торговое название	Компания	Патент	Дата одобрения FDA	Примечания
Саквинавир	Инвираза, Фортоваза	Хоффманн–Ля Рош	Патент США 5,196,438	6 декабря 1995 г.	Первый ингибитор протеазы, одобренный Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA).
Ритонавир	Норвир	AbbVie	Патент США 5,541,206	1 марта 1996 г.	AbbVie была частью Abbott Laboratories, когда был выдан патент. Помимо того, что ритонавир является ингибитором протеазы сам по себе, он также ингибирует распад других ингибиторов протеазы. Это свойство делает его очень полезным в лекарственных комбинациях. ^[6]
Индинавир	Криксиван	Мерк и Ко.	Патент США 5,413,999	13 марта 1996 г.	—
Нелфинавир	Вирасепт	Хоффманн–Ля Рош	Патент США 5,484,926	14 марта 1997 г.	—
Ампренавир	Агенераза	GlaxoSmithKline	Патент США 5,585,397	15 апреля 1999 г.	Шестнадцатый антиретровирусный препарат, одобренный FDA. Это был первый ингибитор протеазы, одобренный для приема дважды в день вместо необходимости принимать каждые восемь часов. Удобная дозировка имела свою цену, поскольку требуемая доза составляет 1200 мг, поставляемых в 8 очень больших гелевых капсулах. Производство было прекращено производителем 31 декабря 2004 года, поскольку он был заменен фосампренавиром.
Лопинавир	Калетра	AbbVie	Патент США 5,914,332	15 сентября 2000 г.	Продается только как комбинация фиксированной дозы с ритонавиром (см. лопинавир/ритонавир ). AbbVie была частью Abbott Laboratories, когда был выдан патент.
Атазанавир	Реатаз	Бристоль-Майерс Сквибб	Патент США 5,849,911	20 июня 2003 г.	Атазанавир был первым ИП, одобренным для приема один раз в день. Он, по-видимому, реже вызывает липодистрофию и повышенный уровень холестерина в качестве побочных эффектов. Он также может не обладать перекрестной резистентностью с другими ИП.
Фосампренавир	Лексива, Тельзир	GlaxoSmithKline	—	20 октября 2003 г.	Пролекарство ампренавира. Человеческий организм метаболизирует фосампренавир, чтобы сформировать ампренавир, который является активным ингредиентом. Эта метаболизация увеличивает продолжительность действия ампренавира, делая фосампренавир версией ампренавира с медленным высвобождением и , таким образом, уменьшая количество необходимых таблеток по сравнению со стандартным ампренавиром.
Типранавир	Аптивус	Берингер Ингельхайм	—	22 июня 2005 г.	Также известен как типранавир динатрий.
Дарунавир	Презиста	Янссен Терапевтика	Патент США 6,248,775	23 июня 2006 г.	По состоянию на 2016 год дарунавир является рекомендуемым OARAC вариантом лечения для взрослых и подростков, ранее не проходивших и прошедших лечение. ^[7] Несколько продолжающихся испытаний фазы III показывают высокую эффективность комбинации дарунавир/ритонавир, превосходящую комбинацию лопинавир/ритонавир для терапии первой линии. ^[8] Дарунавир — первый препарат за долгое время, цена на который не выросла. Он обогнал два других одобренных препарата своего типа и соответствует цене третьего. ^[9]^[10]^[11]

Неантиретровирусная противовирусная активность

Комбинация лекарственных препаратов, нацеленная на SARS-CoV-2, Paxlovid , была одобрена в декабре 2021 года для лечения COVID-19. ^[12] Это комбинация нирматрелвира , ингибитора протеазы, нацеленного на 3C-подобную протеазу SARS-CoV-2 , и ритонавира, который ингибирует метаболизм нирматрелвира, тем самым продлевая его действие. ^[13]

Побочные эффекты

Ингибиторы протеазы могут вызывать синдром липодистрофии , гиперлипидемию , сахарный диабет 2 типа и камни в почках . ^[14] Эта липодистрофия в просторечии известна как «Криксовый живот», по названию индинавира (Криксивана). ^[15]

Смотрите также

Ссылки

^ abc "Использование основ при выборе международных непатентованных наименований (МНН) фармацевтических веществ" (PDF) . Всемирная организация здравоохранения . Получено 5 ноября 2016 г. .
^ Программа по международным непатентованным наименованиям (МНН) (февраль 2023 г.). «Предосновы: суффиксы, используемые при выборе МНН — февраль 2023 г.». Всемирная организация здравоохранения.
^ Ахмад Б., Батул М., Айн Кью, Ким М.С., Чой С. (август 2021 г.). «Изучение механизма связывания ингибитора протеазы SARS-CoV-2 PF-07321332 с помощью молекулярной динамики и моделирования свободной энергии связывания». Международный журнал молекулярных наук . 22 (17): 9124. doi : 10.3390/ijms22179124 . PMC 8430524. PMID 34502033 .
^ ab "Ингибиторы протеазы (ВИЧ)", LiverTox: Клиническая и исследовательская информация о лекарственно-индуцированном поражении печени , Бетесда (Мэриленд): Национальный институт диабета, заболеваний пищеварительной системы и почек, 2012, PMID 31644200 , получено 20 июня 2024 г.
^ "HIV Surveillance --- United States, 1981--2008" . Получено 8 ноября 2013 г.
^ British National Formulary 69 (69-е изд.). Pharmaceutical Pr. 31 марта 2015 г. стр. 426. ISBN 9780857111562.
^ "Руководящие принципы по использованию антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков, инфицированных ВИЧ-1" (PDF) . Разработано DHHS Panel on Antiretrovirusal Guidelines for Adults and Adolescents — A Working Group of the Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC). 14 июля 2016 г. Получено 5 ноября 2016 г.
^ Мадруга Дж. В., Бергер Д., МакМурчи М. и др. (июль 2007 г.). «Эффективность и безопасность дарунавира-ритонавира по сравнению с эффективностью лопинавира-ритонавира на 48 неделе у пациентов с ВИЧ, прошедших лечение, в исследовании TITAN: рандомизированное контролируемое исследование фазы III». Lancet . 370 (9581): 49–58. doi :10.1016/S0140-6736(07)61049-6. PMID 17617272. S2CID 26084893.
^ Лиз Хайлиман, Защитники пациентов одобряют цену на новый ИП Дарунавир, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html
^ Дарунавир — первая молекула для лечения лекарственно-устойчивого ВИЧ
^ Борман С. (2006). «Сохранение эффективности против неуловимого ВИЧ: аналог дарунавира для оборотней вируса СПИДа: сопротивление может быть бесполезным». Chemical & Engineering News . 84 (34): 9. doi :10.1021/cen-v084n034.p009.
^ «Первые дозы Paxlovid, новой таблетки от COVID от Pfizer, поступили в штаты». NPR . 23 декабря 2021 г. Получено 23 декабря 2021 г.
^ "Paxlovid: Информация на этикетке препарата". DailyMed, Национальная медицинская библиотека США. 18 октября 2023 г. Получено 14 июня 2024 г.
^ Fantry, LE (2003). «Сахарный диабет, связанный с ингибиторами протеазы: потенциальная причина заболеваемости и смертности». Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита . 32 (3): 243–4. doi : 10.1097/00126334-200303010-00001 . PMID 12626882.
^ Капальдини, Л. (1997). «Побочные эффекты ингибиторов протеазы в метаболизме: холестерин, триглицериды, уровень сахара в крови и «Криксовый живот»»". Новости лечения СПИДа (277): 1–4. PMID 11364559.

Внешние ссылки

Краткая история разработки ингибиторов протеазы компаниями Hoffman La Roche, Abbott и Merck
Рекомендации по лечению ВИЧ/СПИДа Министерства здравоохранения и социальных служб США

[Stem_Book-1] "Использование основ при выборе международных непатентованных наименований (МНН) фармацевтических веществ" (PDF) . Всемирная организация здравоохранения . Получено 5 ноября 2016 г. .

[2] Программа по международным непатентованным наименованиям (МНН) (февраль 2023 г.). «Предосновы: суффиксы, используемые при выборе МНН — февраль 2023 г.». Всемирная организация здравоохранения.

[nirma-3] Ахмад Б., Батул М., Айн Кью, Ким М.С., Чой С. (август 2021 г.). «Изучение механизма связывания ингибитора протеазы SARS-CoV-2 PF-07321332 с помощью молекулярной динамики и моделирования свободной энергии связывания». Международный журнал молекулярных наук . 22 (17): 9124. doi : 10.3390/ijms22179124 . PMC 8430524. PMID 34502033 .

[:0-4] "Ингибиторы протеазы (ВИЧ)", LiverTox: Клиническая и исследовательская информация о лекарственно-индуцированном поражении печени , Бетесда (Мэриленд): Национальный институт диабета, заболеваний пищеварительной системы и почек, 2012, PMID 31644200 , получено 20 июня 2024 г.

[5] "HIV Surveillance --- United States, 1981--2008" . Получено 8 ноября 2013 г.

[BNF69-6] British National Formulary 69 (69-е изд.). Pharmaceutical Pr. 31 марта 2015 г. стр. 426. ISBN 9780857111562.

[OARAC-7] "Руководящие принципы по использованию антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков, инфицированных ВИЧ-1" (PDF) . Разработано DHHS Panel on Antiretrovirusal Guidelines for Adults and Adolescents — A Working Group of the Office of AIDS Research Advisory Council (OARAC). 14 июля 2016 г. Получено 5 ноября 2016 г.

[8] Мадруга Дж. В., Бергер Д., МакМурчи М. и др. (июль 2007 г.). «Эффективность и безопасность дарунавира-ритонавира по сравнению с эффективностью лопинавира-ритонавира на 48 неделе у пациентов с ВИЧ, прошедших лечение, в исследовании TITAN: рандомизированное контролируемое исследование фазы III». Lancet . 370 (9581): 49–58. doi :10.1016/S0140-6736(07)61049-6. PMID 17617272. S2CID 26084893.

[9] Лиз Хайлиман, Защитники пациентов одобряют цену на новый ИП Дарунавир, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html

[10] Дарунавир — первая молекула для лечения лекарственно-устойчивого ВИЧ

[11] Борман С. (2006). «Сохранение эффективности против неуловимого ВИЧ: аналог дарунавира для оборотней вируса СПИДа: сопротивление может быть бесполезным». Chemical & Engineering News . 84 (34): 9. doi :10.1021/cen-v084n034.p009.

[12] «Первые дозы Paxlovid, новой таблетки от COVID от Pfizer, поступили в штаты». NPR . 23 декабря 2021 г. Получено 23 декабря 2021 г.

[13] "Paxlovid: Информация на этикетке препарата". DailyMed, Национальная медицинская библиотека США. 18 октября 2023 г. Получено 14 июня 2024 г.

[14] Fantry, LE (2003). «Сахарный диабет, связанный с ингибиторами протеазы: потенциальная причина заболеваемости и смертности». Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита . 32 (3): 243–4. doi : 10.1097/00126334-200303010-00001 . PMID 12626882.

[15] Капальдини, Л. (1997). «Побочные эффекты ингибиторов протеазы в метаболизме: холестерин, триглицериды, уровень сахара в крови и «Криксовый живот»»". Новости лечения СПИДа (277): 1–4. PMID 11364559.