Нелфинавир
Антиретровирусный препарат

Нелфинавир
Клинические данные
Торговые наименованияВирасепт
Другие именаНФВ
AHFS / Drugs.comМонография
МедлайнПлюса697034
Данные лицензии
Пути
введения		Через рот
код АТС
Правовой статус
Правовой статус
Фармакокинетические данные
БиодоступностьНеопределенно; увеличивается при приеме с пищей [1]
Связывание с белками>98%
МетаболизмПечень по CYP, включая CYP3A4 и CYP2C19
Период полувыведения3,5–5 часов
Выделениекал (87%), моча (1–2%)
Идентификаторы
  • (3 S ,4a S ,8a S )- N-трет -бутил-2-[(2 R ,3 R )-2-гидрокси-3-[(3-гидрокси-2-метилфенил)формамидо]-4-(фенилсульфанил)бутил]-декагидроизохинолин-3-карбоксамид
Номер CAS
  • 159989-64-7 проверятьИ
CID PubChem
  • 64143
DrugBank
  • DB00220 проверятьИ
ChemSpider
  • 57718 проверятьИ
УНИИ
  • HO3OGH5D7I
КЕГГ
  • Д08259 проверятьИ
ХЭБИ
  • ЧЕБИ:7496 ☒Н
ChEMBL
  • ChEMBL1159655 ☒Н
NIAID Химическая база данных
  • 028590
Панель инструментов CompTox ( EPA )
  • DTXSID5035080
Химические и физические данные
ФормулаС32Н45Н3О4С​​​​​​​​
Молярная масса567,79  г·моль −1
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
Температура плавления349,94 °C (661,89 °F)
  • O=C(c1cccc(O)c1C)N[C@@H](Csc2ccccc2)[C@H](O)CN4[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)C [C@@H]3CCCC[C@@H]3C4
  • ИнЧИ=1S/C32H45N3O4S/c1-21-25(15-10-16-28(21)36)30(38)33-26(20-40-24-13-6-5-7-14-24) 29(37)19-35-18-23-12-9-8-11-22(23)17-27(3 5)31(39)34-32(2,3)4/ч5-7,10,13-16,22-23,26-27,29,36-37Н,8-9,11-12,17- 20H2,1-4H3,(H,33,38)(H,34,39)/t22-,23+,26-,27-,29+/м0/с1 проверятьИ
  • Ключ:QAGYKUNXZHXKMR-HKWSIXNMSA-N проверятьИ
 ☒НпроверятьИ (что это?) (проверить)  

Нелфинавир , продаваемый под торговой маркой Вирасепт , является антиретровирусным препаратом, используемым при лечении ВИЧ/СПИДа . Нелфинавир относится к классу препаратов, известных как ингибиторы протеазы (ИП), и, как и другие ИП, почти всегда используется в сочетании с другими антиретровирусными препаратами.

Нелфинавир является перорально биодоступным ингибитором протеазы вируса иммунодефицита человека ВИЧ-1 (K i = 2 нМ) и широко назначается в сочетании с ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ для лечения ВИЧ-инфекции. [2]

Он был запатентован в 1992 году и одобрен для медицинского применения в 1997 году. [3]

Токсичность

Распространенные (>1%) побочные эффекты включают резистентность к инсулину , гипергликемию и липодистрофию . [4]

Нелфинавир может вызывать ряд неблагоприятных побочных эффектов. Метеоризм, диарея или боли в животе являются распространенными (т.е. испытываются более чем одним из ста пациентов). Усталость, мочеиспускание, сыпь , язвы во рту или гепатит являются менее частыми эффектами (испытываются от одного из тысячи до одного из ста пациентов). Нефролитиаз , артралгия , лейкопения , панкреатит или аллергические реакции могут возникать, но редки (менее чем у одного из тысячи пациентов).

Другая биологическая активность

Противовирусное средство

Нелфинавир подавляет созревание и экспорт вируса простого герпеса 1 [5] и вируса саркомы Капоши . [6]

Противовирусная активность

Было обнаружено, что нелфинавир и его простые производные подавляют выработку фактора вирулентности стрептолизина S , цитолизина, продуцируемого патогеном человека Streptococcus pyogenes . [7] Нелфинавир и эти родственные молекулы не проявляли обнаруживаемой антибиотической активности, но также подавляли выработку других биологически активных молекул, включая плантазолицин (антибиотик), листериолизин S (цитолизин) и клостридиолизин S (цитолизин), другими бактериями . [7]

Взаимодействия

Профиль взаимодействия нелфинавира аналогичен профилю других ингибиторов протеазы . Большинство взаимодействий происходит на уровне изоферментов цитохрома P450 3A4 и CYP2C19 , посредством которых метаболизируется нелфинавир.

Фармакология

Нелфинавир следует принимать во время еды. Прием препарата во время еды снижает риск диареи как побочного эффекта.

Механизм действия

Нелфинавир является ингибитором протеазы : он ингибирует протеазы ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Протеаза ВИЧ является аспартатной протеазой , которая расщепляет молекулы вирусного белка на более мелкие фрагменты, и она жизненно важна как для репликации вируса внутри клетки, так и для высвобождения зрелых вирусных частиц из инфицированной клетки. Нелфинавир является конкурентным ингибитором [4] (2 нМ), который предназначен для прочного связывания и не расщепляется из-за наличия гидроксильной группы в отличие от кетогруппы в имитаторе среднего аминокислотного остатка, который в противном случае был бы S-фенилцистеином. Все ингибиторы протеазы связываются с протеазой, точный режим связывания определяет, как молекула ингибирует протеазу. Способ, которым Нелфинавир связывает фермент, может быть достаточно уникальным, чтобы снизить перекрестную резистентность [ необходимо разъяснение ] между ним и другими ИП. Кроме того, не все ИП ингибируют как протеазы ВИЧ-1, так и протеазы ВИЧ-2.

История

Нелфинавир был разработан Agouron Pharmaceuticals в рамках совместного предприятия с Eli Lilly and Company. [8] Agouron Pharmaceuticals была приобретена Warner Lambert в 1999 году и в настоящее время является дочерней компанией Pfizer. Он продается в Европе компанией Hoffman-La Roche , а в других местах — компанией ViiV Healthcare . [ требуется ссылка ]

Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) одобрило его для терапевтического использования в марте 1997 года, [ нужна цитата ] сделав его двенадцатым [ нужна цитата ] одобренным антиретровирусным препаратом. Первоначальный выпущенный продукт оказался крупнейшим [ нужна цитата ] «биотехнологическим запуском» в истории фармацевтической промышленности, достигнув первых годовых продаж, превысивших 335 млн долларов США. [ нужна цитата ] Патент Агурона на препарат истек в 2014 году.

В июне 2007 года Агентство по регулированию лекарственных средств и изделий медицинского назначения и Европейское агентство по лекарственным средствам [9] выпустили предупреждение с требованием отозвать все находящиеся в обращении лекарственные препараты, поскольку некоторые партии могли быть загрязнены потенциально канцерогенными химическими веществами.

Исследовать

С 2009 года нелфинавир изучается на предмет потенциального использования в качестве противоракового средства. [10] При применении к раковым клеткам в культуре ( in vitro ) он может подавлять рост различных типов рака и может вызывать гибель клеток ( апоптоз ). [11] Когда нелфинавир давали лабораторным мышам с опухолями простаты или мозга, он мог подавлять рост опухолей у этих животных. [12] [13] На клеточном уровне нелфинавир оказывает множественное действие, ингибируя рост рака; два основных из них, по-видимому, заключаются в ингибировании сигнального пути Akt/PKB и активации стресса эндоплазматического ретикулума с последующим развернутым ответом белка . [14]

В Соединенных Штатах проводится (или уже завершено) около трех десятков клинических испытаний с целью определить, эффективен ли нелфинавир в качестве средства для лечения рака у людей. [15] В некоторых из этих испытаний нелфинавир используется отдельно в виде монотерапии, тогда как в других он сочетается с другими способами лечения рака, такими как хорошо зарекомендовавшие себя химиотерапевтические средства или лучевая терапия . [ необходима цитата ]

По состоянию на апрель 2022 года [обновлять]нелфинавир изучается как радиосенсибилизирующее средство в рамках лечения распространенного рака шейки матки. [16]

Ссылки

  1. ^ "Вирасепт (нелфинавир мезилат) Таблетки и порошок для приема внутрь. Полная информация о назначении препарата" (PDF) . ViiV Healthcare Company. Research Triangle Park, NC 27709 . Получено 23 ноября 2015 г. .
  2. ^ Zhang KE, Wu E, Patick AK, Kerr B, Zorbas M, Lankford A и др. (апрель 2001 г.). «Циркулирующие метаболиты ингибитора протеазы вируса иммунодефицита человека нелфинавира у людей: структурная идентификация, уровни в плазме и противовирусная активность». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 45 (4): 1086–1093. doi :10.1128/AAC.45.4.1086-1093.2001. PMC 90428 . PMID  11257019. 
  3. ^ Фишер Дж., Ганеллин CR (2006). Analogue-based Drug Discovery. John Wiley & Sons. стр. 510. ISBN 9783527607495.
  4. ^ ab Shim JS, Liu JO (2014). «Последние достижения в области перепозиционирования лекарств для открытия новых противораковых препаратов». International Journal of Biological Sciences . 10 (7): 654–663. doi : 10.7150/ijbs.9224. PMC 4081601. PMID  25013375. 
  5. ^ Kalu NN, Desai PJ, Shirley CM, Gibson W, Dennis PA, Ambinder RF (май 2014 г.). «Нелфинавир ингибирует созревание и экспорт вируса простого герпеса 1». Журнал вирусологии . 88 (10): 5455–5461. doi :10.1128/JVI.03790-13. PMC 4019105. PMID 24574416  . 
  6. ^ Gantt S, Carlsson J, Ikoma M, Gachelet E, Gray M, Geballe AP и др. (июнь 2011 г.). «Ингибитор протеазы ВИЧ нелфинавир ингибирует репликацию герпесвируса, связанного с саркомой Капоши, in vitro». Antimicrobial Agents and Chemotherapy . 55 (6): 2696–2703. doi :10.1128/AAC.01295-10. PMC 3101462 . PMID  21402841. 
  7. ^ ab Maxson T, Deane CD, Molloy EM, Cox CL, Markley AL, Lee SW, Mitchell DA (май 2015 г.). «Ингибиторы протеазы ВИЧ блокируют выработку стрептолизина S». ACS Chemical Biology . 10 (5): 1217–1226. doi :10.1021/cb500843r. PMC 4574628 . PMID  25668590. 
  8. ^ Kaldor SW, Kalish VJ, Davies JF, Shetty BV, Fritz JE, Appelt K и др. (ноябрь 1997 г.). «Вирасепт (мезилат нелфинавира, AG1343): мощный перорально биодоступный ингибитор протеазы ВИЧ-1». Journal of Medicinal Chemistry . 40 (24): 3979–3985. doi :10.1021/jm9704098. PMID  9397180.
  9. ^ Пресс-релиз Европейского агентства по лекарственным средствам относительно возможного генотоксичного загрязнения этилмезилатом
  10. ^ Chow WA, Jiang C, Guan M (январь 2009). «Препараты против ВИЧ для лечения рака: назад в будущее?». The Lancet. Онкология . 10 (1): 61–71. doi :10.1016/S1470-2045(08)70334-6. PMID  19111246.
  11. ^ Gills JJ, Lopiccolo J, Tsurutani J, Shoemaker RH, Best CJ, Abu-Asab MS и др. (сентябрь 2007 г.). «Нелфинавир, ведущий ингибитор протеазы ВИЧ, является противораковым средством широкого спектра действия, которое вызывает стресс эндоплазматического ретикулума, аутофагию и апоптоз in vitro и in vivo». Clinical Cancer Research . 13 (17): 5183–5194. doi : 10.1158/1078-0432.CCR-07-0161 . PMID  17785575.
  12. ^ Pyrko P, Kardosh A, Wang W, Xiong W, Schönthal AH, Chen TC (ноябрь 2007 г.). «Ингибиторы протеазы ВИЧ-1 нелфинавир и атазанавир вызывают смерть злокачественной глиомы, вызывая стресс эндоплазматического ретикулума». Cancer Research . 67 (22): 10920–10928. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-07-0796 . PMID  18006837.
  13. ^ Yang Y, Ikezoe T, Takeuchi T, Adachi Y, Ohtsuki Y, Takeuchi S и др. (июль 2005 г.). «Ингибитор протеазы ВИЧ-1 индуцирует остановку роста и апоптоз клеток рака простаты человека LNCaP in vitro и in vivo в сочетании с блокадой андрогенного рецептора STAT3 и сигнальной системы AKT». Cancer Science . 96 (7): 425–433. doi :10.1111/j.1349-7006.2005.00063.x. PMC 11158579 . PMID  16053514. S2CID  44702882. 
  14. ^ Колтай Т (2015). «Нелфинавир и другие ингибиторы протеазы при раке: механизмы, участвующие в противораковой активности». F1000Research . 4 (2): 9. doi : 10.12688 /f1000research.5827.2 . PMC 4457118. PMID  26097685. 
  15. ^ "Поиск: Нелфинавир рак - Список результатов - ClinicalTrials.gov". clinicaltrials.gov .
  16. ^ Номер клинического исследования NCT03256916 для «Рандомизированного клинического исследования фазы III по изучению радиосенсибилизирующего эффекта нелфинавира при местнораспространенной карциноме шейки матки». на ClinicalTrials.gov

Дальнейшее чтение

  • Pai VB, Nahata MC (март 1999). «Мезилат нелфинавира: ингибитор протеазы». Анналы фармакотерапии . 33 (3): 325–339. doi :10.1345/aph.18089. PMID  10200859. S2CID  24066955.
  • Bardsley-Elliot A, Plosker GL (март 2000 г.). «Нелфинавир: обновленная информация о его использовании при ВИЧ-инфекции». Drugs . 59 (3): 581–620. doi : 10.2165/00003495-200059030-00014 . PMID  10776836.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Nelfinavir&oldid=1231118406"