Индинавир

Индинавир

Клинические данные
Торговые наименования	Криксиван
AHFS / Drugs.com	Монография
МедлайнПлюс	а696028
Данные лицензии	ЕС  EMA :  по ИНН  FDA США : Индинавир
Пути введения	Оральный
код АТС	J05AE02 ( ВОЗ )
Фармакокинетические данные
Биодоступность	~65%
Связывание с белками	60%
Метаболизм	Печеночный через CYP3A4
Период полувыведения	1,8 ± 0,4 часа
Идентификаторы
Название ИЮПАК (2 S )-1-[(2 S ,4 R )-4-бензил-2-гидрокси-4-{[(1 S ,2 R )-2-гидрокси-2,3-дигидро-1 H -инден-1-ил]карбамоил}бутил]- N-трет -бутил-4-(пиридин-3-илметил)пиперазин-2-карбоксамид
Номер CAS	150378-17-9 И
CID PubChem	5362440
DrugBank	DB00224 И
ChemSpider	4515036 И
УНИИ	9MG78X43ZT
КЕГГ	С07051 И
ХЭБИ	ЧЕБИ:44032 И
ChEMBL	ChEMBL540914 Н
NIAID Химическая база данных	005824
Лиганд PDB	MK1 ( PDBe , RCSB PDB )
Панель инструментов CompTox ( EPA )	DTXSID4043802
Химические и физические данные
Формула	С36Н47Н5О4​​​​​​​
Молярная масса	613,803  г·моль −1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение
УЛЫБКИ CC(C)(C)NC(=O)[C@@H]1CN(CCN1C[C@H](C[C@@H](Cc2ccccc2)C(=O)N[C@H]3c4ccccc4C[C@H]3O)O)Cc5cccnc5
ИнЧи ИнЧИ=1S/C36H47N5O4/c1-36(2,3)39-35(45)31-24-40(22-26-12-9-15-37-21-26)16-17-41(31) 23-29(42)19-28(18-25-10-5-4-6-11-25)34(44)38 -33-30-14-8-7-13-27(30)20-32(33)43/ч4-15,21,28-29,31-33,42-43H,16-20,22-24H2 ,1-3H3,(H,38,44)(H,39,45)/t28-,29+,31+,32-,33+/м1/с1 И Ключ:CBVCZFGXHXORBI-PXQQMZJSSA-N И
НИ (что это?) (проверить)

Индинавир ( IDV ; торговое название Crixivan , производится компанией Merck ) — ингибитор протеазы, используемый в качестве компонента высокоактивной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ/СПИДа . Это растворимый белый порошок, принимаемый перорально в сочетании с другими противовирусными препаратами. Препарат препятствует нормальному функционированию протеазы. Следовательно, вирусы ВИЧ не могут размножаться, что приводит к снижению вирусной нагрузки. Коммерчески продаваемый индинавир — это безводный индинавир, который представляет собой индинавир с дополнительным амином в гидроксиэтиленовой цепи. Это повышает его растворимость и пероральную биодоступность, что облегчает его прием пользователями. Он был синтетически произведен с целью ингибирования протеазы в вирусе ВИЧ. ^[1]

В настоящее время его не рекомендуют использовать при лечении ВИЧ/СПИДа из-за его побочных эффектов. Кроме того, он является спорным по многим причинам, начиная с его разработки и заканчивая его использованием.

Он был запатентован в 1991 году и одобрен для медицинского применения в 1996 году. ^[2]

Индинавир не лечит ВИЧ/СПИД, но может продлить жизнь человека на несколько лет, замедляя прогрессирование заболевания. Тип, который широко используется и создан компанией Merck, — это сульфат индинавира. Таблетки созданы из сульфатных солей и продаются в дозировках 100, 200, 333 и 400 мг индинавира. Обычно он используется как один из трех препаратов в тройной комбинированной терапии вируса ВИЧ. ^[1]

Капсулы, имеющиеся в продаже, следует хранить при температуре 15–30 °C. Их следует хранить в плотном контейнере, чтобы они не подвергались воздействию влаги. Поэтому пользователям рекомендуется хранить таблетки в бутылке, предоставленной производителем, и не удалять осушитель. ^[1]

Индинавир быстро выветривается после приема. Неусиленный индинавир требует очень точной дозировки 400 мг каждые восемь часов, чтобы помешать ВИЧ формировать мутации, устойчивые к лекарствам, включая устойчивость к другим ингибиторам протеазы. Усиленный индинавир требует две капсулы индинавира по 400 мг с 1-2 капсулами ритонавира по 100 мг два раза в день. В обоих случаях препараты необходимо принимать с большим количеством воды через один или два часа после еды. Рекомендуется, чтобы пользователи выпивали не менее 1,5 литров в день при приеме препарата. Потребители наркотиков должны значительно увеличить потребление воды из-за низкой растворимости индинавира, что может привести к его кристаллизации. Существуют ограничения на то, какие виды пищи можно употреблять одновременно с лечением неусиленным индинавиром. Кроме того, его больше не рекомендуется использовать в Соединенных Штатах для начального лечения из-за нагрузки от приема таблеток и риска образования камней в почках. ^[4]

Многие люди скептически относились к излишним надеждам на индинавир из-за предыдущих событий, которые произошли с AZT . Вирусная резистентность к препарату приводит к тому, что препарат становится бесполезным, поскольку вирус эволюционирует, чтобы иметь клетки, способные противостоять ингибитору протеазы. Чтобы избежать этого, насколько это возможно, пользователям важно постоянно принимать точное количество препарата в назначенное время. Этот страх вирусной резистентности заставил многих пользователей с опаской относиться к препарату. ^[5]

Наиболее распространенные побочные эффекты индинавира включают в себя:

• Желудочно-кишечные расстройства (боли в животе, диарея, тошнота, рвота) ^[4]
• Общее недомогание и усталость ^[4]
• Нефролитиаз/уролитиаз (образование камней в почках ), который иногда может привести к более тяжелому состоянию, включая почечную недостаточность
• Метаболические изменения, включая гиперлипидемию ( повышение уровня холестерина или триглицеридов ) и гипергликемию
• Изменения формы тела ( липодистрофия ), в просторечии известные как «Криксовый живот» ^[6]
• Повышенный уровень билирубина ^[7] , из-за чего кожа и белки глаз желтеют ^[8]
• Подавляет выработку закиси азота в моче и может подавлять выработку оксида азота.
• Почечные аномалии, стерильная лейкоцитурия и сниженный клиренс креатинина . ^[9]
• Нарушает функцию эндотелия у здоровых ВИЧ-отрицательных мужчин и может ускорить развитие атеросклеротических заболеваний. ^[10]

Индинавир — белый кристаллический порошок. Он хорошо растворяется в воде и метаноле. Каждая капсула содержит сульфатную соль в дополнение к безводной лактозе и стеарату магния. Оболочка капсулы изготовлена ​​из желатина и диоксида титана. Его температура плавления или температура разложения составляет 150–153 °C, при которой он начинает выделять токсичные пары, такие как оксиды азота и оксиды серы.

^[4]

Препарат помещается внутрь протеазы, не давая ей нормально функционировать. В результате структурные белки, образующиеся из полипептидных продуктов генов gag и gag-pol, не могут образоваться. Эти структурные белки необходимы для синтеза новых вирионов ВИЧ. В конечном итоге вирусная нагрузка снижается из-за отсутствия воспроизводства. ^[1]

Официальное начало его разработки началось в декабре 1986 года, когда президент Merck Эдвард Сколник объявил, что они начнут всеобъемлющую программу исследований СПИДа. Они открыли лабораторию, посвященную исследованиям СПИДа, в Вест-Пойнте, штат Пенсильвания , и назначили Эмилио Эмини руководителем лаборатории. ^[11] Пару месяцев спустя, в январе 1987 года, группа исследователей, состоящая из Эмилио Эмини, Джоэла Хаффа и Ирвинга Сигала, начала свои исследования, основывая свой проект на более ранних исследованиях фермента протеазы, ренина . ^[5] Именно они начали процесс исследований и разработок ингибиторов протеазы и их связи с вирусом. Более года спустя, в июле 1988 года, Нэнси Коль, Эмилио Эмини и др. опубликовали в Трудах Национальной академии наук идею ингибирования протеазы. ^[11] В феврале 1989 года Мануэла Навиа, Паула Фицджеральд и др. опубликовали статью, в которой была показана трехмерная структура фермента протеазы ВИЧ. ^[5] Другие исследователи утверждают, что это исследование помогло определить будущую траекторию развития ингибитора. После долгих исследований в марте 1990 года исследователи под руководством Рейдера получили патент на синтез части соединения L-689, 502. Они были похожи на существующие ингибиторы. Однако он не прошел оценку безопасности из-за своей токсичности. ^[11]

Видя, что исследования их препарата движутся в направлении его окончательного вывода на рынок, в марте 1991 года компания Merck решила сформировать общественный консультативный совет, состоящий из активистов по борьбе со СПИДом, которые должны были помочь в разработке препарата. ^{[ необходима цитата ]} Позже компания Merck столкнулась с серьезной негативной реакцией со стороны членов сообщества, которым не нравились цены и распространение препарата. ^{[ необходима цитата ]}

В январе 1992 года исследователи синтезировали сульфат индинавира (Crixivan), которому был присвоен номер соединения L-735,524. Они начали тестировать L-735,524 на животных пару месяцев спустя и обнаружили, что он безопасен для животных. Следовательно, компания решила, что можно безопасно начать испытания на людях в сентябре того же года. ^[11] Брюс Д. Дорси, Джеймс П. Гуаре, Джозеф П. Вакка, М. Кэтрин Холлоуэй и Рэндалл В. Хангейт были названы изобретателями года Владельцами интеллектуальной собственности за Crixivan. ^{[12] [13]}

Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) одобрило индинавир в марте 1996 года, сделав его восьмым одобренным антиретровирусным препаратом. Впервые он был одобрен FDA 1 марта, а затем одобрен всего через 42 дня после того, как компания подала заявку на препарат в FDA. Основной причиной такого быстрого одобрения стала презентация Merck комитету с результатами исследования 035 (см. ниже). Тот факт, что они получили быстрое одобрение, вызвал проблемы у таких групп, как Treatment Action Group, которые считали, что ускоренное одобрение препарата не принесло пользы людям, инфицированным ВИЧ/СПИД. ^[5]

С тех пор индинавир, используемый с двойными НИОТ, установил новый стандарт лечения ВИЧ/СПИДа. Ингибиторы протеазы изменили природу СПИДа с терминальной болезни на в некоторой степени управляемую. Он значительно увеличил продолжительность жизни и уменьшил заметные симптомы инфекционных заболеваний, которые были результатом ослабления иммунной системы вирусом. В настоящее время его заменяют более новыми препаратами, которые удобнее принимать, с меньшей вероятностью способствуют устойчивости вируса и менее токсичны, такими как дарунавир или атазанавир . ^[5]

В январе 1996 года компания Merck & Co. доказала, что индинавир является клинически эффективным препаратом на основе данных испытаний на людях. Им удалось показать, что индинавир, при использовании с двумя другими препаратами против ВИЧ, может значительно снизить вирусную нагрузку ВИЧ. ^[5]

Целью исследования было показать различные эффекты различных противовирусных методов лечения. 97 пациентов были случайным образом распределены в одну из трех групп: монотерапия индинавиром, AZT и ламивудином или всеми тремя препаратами. Приемлемыми пациентами были те, кто получал AZT в течение не менее 6 месяцев и имел количество клеток CD4 от 50 до 400, вирусную нагрузку не менее 200 000 копий/мл и не имел предшествующей антиретровирусной терапии ингибитором протеазы или ламивудином. ^[14]

Результаты исследования показали, что наиболее эффективным лечением было лечение тремя препаратами. После 24 недель лечения 24 пациента из 28 пациентов, лечившихся тремя препаратами, смогли достичь уровня вирусной нагрузки менее 500 копий/мл. 12 из 28 пациентов, принимавших монотерапию индинавиром, достигли 500 копий/мл, и ни один из тридцати пациентов в группе АЗТ и ламивудина не опустился ниже 500 копий. ^[14]

В этом исследовании рассматривалась клиническая эффективность различных методов лечения. Пациенты должны были иметь количество клеток CD4 менее 200 и не менее 3 месяцев терапии AZT перед испытаниями. 1156 пациентов со средним количеством клеток CD4 87 и средней вирусной нагрузкой 100 000 копий/мл были рандомизированы в одну из двух групп: AZT плюс ламивудин или AZT плюс ламивудин плюс индинавир. Как и в исследовании 035, пациенты не могли участвовать в исследовании, если они ранее проходили лечение ингибиторами протеазы или ламивудином более одной недели. Конечной точкой исследования была смерть или развитие оппортунистических инфекций. ^[15]

Через 38 недель 6% людей в группе с тремя препаратами умерли, а в группе с двумя препаратами умерли 11% людей. У пациентов, отнесенных к группе с тремя препаратами, наблюдалось более высокое количество клеток CD4 и меньшая вирусная нагрузка, что доказывает, что лечение тремя препаратами более эффективно, чем лечение двумя препаратами. ^[15]

У Merck не было достаточно времени, чтобы подготовить достаточно лекарств для распространения среди всех инфицированных. Вирусом были инфицированы от 650 000 до 900 000 человек, а Merck могла предоставить лекарства только для 25 000–30 000 человек. Кроме того, препарат необходимо принимать постоянно, иначе пользователи подвергаются опасности, а это означает, что компания должна учитывать повторные поставки для пользователей, которые принимают лекарства. Эта ситуация ограниченных поставок вызвала гнев многих активистов из-за того, что они продавали в таких ограниченных количествах. ^[16]

Из-за ограниченных поставок компания Merck решила принять систему единого дистрибьютора, в рамках которой они отправляли индинавир только одной фармацевтической розничной компании. Они продавали его в Stadtalnder's Pharmacy и ограниченные количества в больницы Veteran Administration и некоторые организации управляемого медицинского обслуживания. Это привело к росту цен и ограничило количество людей, которые могли получить доступ к этому, возможно, спасающему жизни препарату. ^[17]

Индинавир стоил около 12 долларов за суточную дозу, что на 24% меньше, чем Инвираза и на 33% меньше, чем Норвир. ^[16] Поскольку компания использовала единую дистрибьюторскую систему для продажи своих препаратов, розничная цена была наценена на 37% аптекой, которая его продавала. В ответ на эту высокую цену Merck заявила, что исследование и разработка препарата стоят дорого, и у них нет достаточного количества запасов, чтобы продавать его через обычную дистрибьюторскую систему. Активисты протестовали против этой цены, потому что она затрудняла людям доступ к препарату. ^[17]