Телапревир

Телапревир
Клинические данные
Торговые наименования	Incivek, Incivo
AHFS / Drugs.com	Информация о лекарственных средствах для потребителей
МедлайнПлюс	а611038
Данные лицензии	FDA США : Телапревир;
Пути ; введения	Устно
код АТС	J05AP02 ( ВОЗ );
Правовой статус
Правовой статус	США : только ℞;
Фармакокинетические данные
Связывание с белками	59–76%
Метаболизм	обширный печеночный
Период полувыведения	9–11 часов
Выделение	90% (желчь), 9% (выдыхаемый воздух), 1% (моча)
Идентификаторы
	Название ИЮПАК (1 S ,3a R ,6a S )-2-[(2 S )-2-[[(2 S )-2-циклогексил-2-(пиразин-2-карбониламино)ацетил]амино]-3,3-диметилбутаноил]- N -[(3 S )-1-(циклопропиламино)-1,2-диоксогексан-3-ил]-3,3a,4,5,6,6a-гексагидро-1 H- циклопента[c]пиррол-1-карбоксамид;
Номер CAS	402957-28-2 Н;
CID PubChem	3010818;
ИУФАР/БПС	7871;
DrugBank	DB05521 Н;
ChemSpider	2279948 И;
УНИИ	655M5O3W0U;
КЕГГ	Д09012 И;
ЧЭБИ	ЧЕБИ:68595 Н;
ChEMBL	ChEMBL231813 И;
NIAID Химическая база данных	213006;
Панель инструментов CompTox ( EPA )	DTXSID40193304;
Информационная карта ECHA	100.129.857
Химические и физические данные
Формула	С36Н53Н7О6
Молярная масса	679,863 г·моль −1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение; Интерактивное изображение;
	УЛЫБКИ CCC[C@@H](C(=O)C(=O)NC1CC1)NC(=O)[C@@H]2[C@H]3CCC[C@H]3CN2C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](C4CCCCC4)NC(=O)c5cnccn5; ; C0CC0NC(=O)C(=O)[C@H](CCC)NC(=O)[C@@H]1[C@H]2CCC[C@H]2CN1C(=O)[C@H ](C(C)(C)C)NC(=O)[C@H](C3CCCCC3)NC(=O)c4nccnc4;
	ИнЧи ИнЧИ=1S/C36H53N7O6/c1-5-10-25(29(44)34(48)39-23-15-16-23)40-33(47)28-24-14-9-13-22( 24)20-43(28)35(49)30(36(2,3)4)42-32(46)27(21-11-7-6-8-12 -21)41-31(45)26-19-37-17-18-38-26/ч17-19,21-25,27-28,30Н,5-16,20Н2,1-4Н3,(Н, 39,48)(H,40,47)(H,41,45)(H,42,46)/t22-,24-,25-,27-,28-,30+/м0/с1 И; Ключ:BBAWEDCPNXPBQM-GDEBMMAJSA-N И;
	НИ (что это?) (проверить)

Химическое соединение

Телапревир ( VX-950 ), продаваемый под торговыми марками Incivek и Incivo , является фармацевтическим препаратом для лечения гепатита C, совместно разработанным Vertex Pharmaceuticals и Johnson & Johnson . Он является членом класса противовирусных препаратов, известных как ингибиторы протеазы . ^[3] В частности, телапревир ингибирует вирусный фермент гепатита C сериновую протеазу NS3/4A . ^[4] Телапревир показан только для использования против вирусных инфекций гепатита C генотипа 1 и не был доказан, что он безопасен или эффективен при использовании для других генотипов вируса. Стандартная терапия пегилированным интерфероном и рибавирином менее эффективна, чем телапревир у лиц с генотипом 1.

Клинические испытания и одобрения

В рандомизированном контролируемом исследовании (PROVE3) пациентов, у которых стандартное лечение пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином не дало результата, повторное лечение с добавлением телапревира с большей вероятностью приводило к устойчивому вирусологическому ответу (УВО), чем повторное лечение только пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином. ^[5] У пациентов, получавших пегинтерферон альфа-2а и рибавирин в течение года, добавление телапревира в течение 24 недель достигло УВО 53% по сравнению с 14% у пациентов, не получавших телапревир. В этом исследовании сокращенное лечение только тремя месяцами телапревира и шестью месяцами лечения пегинтерфероном альфа-2а и рибавирином достигло УВО 51%. Во втором рандомизированном контролируемом исследовании (REALIZE) пациентов, у которых ранее наблюдался рецидив или наблюдался лишь частичный ответ, показатели УВО были выше у пациентов, получавших телапревир (от 83% до 88%) по сравнению с 24% в контрольной группе. ^[6] В третьем исследовании (ADVANCE) у ранее не леченных пациентов ^[7] у пациентов, принимавших телапревир, наблюдался УВО (от 69% до 75%) по сравнению с 44% в контрольной группе.

28 апреля 2011 года Консультативный комитет по противовирусным препаратам FDA проголосовал 18–0 за рекомендацию одобрения телапревира для людей с хроническим гепатитом С генотипа 1. Комитет рассмотрел данные клинических испытаний (включая результаты исследований фазы III ADVANCE, ILLUMINATE и REALIZE), показывающие, что сочетание телапревира с пегилированным интерфероном и рибавирином обеспечивает более высокий уровень излечения — и за меньшее время — чем стандартная терапия в одиночку. Это улучшение наиболее заметно для пациентов, трудно поддающихся лечению, включая пациентов с генотипом 1 ВГС, людей с циррозом печени и тех, кто не отреагировал на предыдущий курс терапии на основе интерферона. Боцепревир компании Merck , также новый препарат против гепатита С, получил положительную рекомендацию от того же комитета накануне. ^[8] Телапревир был полностью одобрен для использования в Соединенных Штатах в мае 2011 года. ^[9]

Гипотеза о том, что генетика хозяина играет существенную роль в способности не только излечивать острую инфекцию гепатита С, но и достигать устойчивого вирусологического ответа (УВО) на терапию на основе интерферона, была доказана недавним открытием двух однонуклеотидных полиморфизмов на хромосоме 19. Варианты в минорном аллеле rs8099917 и проксимальном полиморфизме rs12979860, на 3 кб выше гена интерлейкина (IL)-28B, который кодирует эндогенный противовирусный цитокин IFN-λ, связаны с УВО и естественным вирусным очищением. Разные частоты этих аллелей в этнических группах по всему миру вполне могут объяснить разные показатели УВО среди них. Тест на один из этих полиморфизмов теперь доступен в продаже и может служить мощным предиктором шансов пациента на достижение УВО. Возможно, что еще важнее, тест может помочь врачу индивидуально подобрать продолжительность и даже тип терапии, наиболее подходящий для конкретного пациента, недавно инфицированного или хронически инфицированного вирусом гепатита С. ^{[ необходима цитата ]}

Побочные эффекты

Наиболее распространенным побочным эффектом является сыпь. Нежелательные эффекты 3 степени (в основном анемия и лейкопения / нейтропения ) чаще встречались в группах телапревира, чем в контрольной группе (37% против 22%). После получения сообщений о серьезных кожных реакциях, некоторые из которых были фатальными, у пациентов, принимавших препарат для лечения гепатита С Incivek (телапревир) в сочетании с препаратами пегинтерферон альфа и рибавирин (комбинированное лечение Incivek), Управление по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA) добавило предупреждение в черной рамке на этикетку этого продукта Vertex . 19 декабря 2012 года Vertex объявила, что добавит предупреждение в рамке о возможных побочных эффектах на этикетки телапревира в США после «сообщений о небольшом количестве фатальных кожных реакций у пациентов, которые продолжали получать комбинированную терапию Incivek после того, как была выявлена серьезная кожная реакция». FDA сообщило, что два человека умерли от серьезных кожных реакций, вызванных комбинированным лечением Incivek, а в общей сложности у 112 пациентов развились серьезные кожные реакции двух различных типов. ^[10]

Доступность

Стоимость тройной терапии на основе телапревира при гепатите С составляет 189 000 долларов США за один устойчивый вирусологический ответ. ^[11]

12 августа 2014 года компания Vertex Pharmaceuticals объявила о прекращении производства своего бренда телапревира, Incivek, из-за падения спроса на препарат, вызванного конкуренцией со стороны новых методов лечения гепатита С. ^[12]

Ссылки

^ Ким Дж. Дж., Калли К. М., Мохаммад Р. А. (январь 2012 г.). «Телапревир: пероральный ингибитор протеазы при инфекции вируса гепатита С». Американский журнал фармакологии системы здравоохранения . 69 (1): 19–33. doi : 10.2146/ajhp110123. PMID 22180548.
^ ab Kiser JJ, Burton JR, Anderson PL, Everson GT (май 2012 г.). «Обзор и управление лекарственными взаимодействиями с боцепревиром и телапревиром». Гепатология . 55 (5): 1620–1628. doi :10.1002/hep.25653. PMC 3345276. PMID 22331658 .
^ Ревилл П., Серраделл Н., Болос Дж., Роза Э. (2007). «Телапревир». Наркотики будущего . 32 (9): 788. doi :10.1358/dof.2007.032.09.1138229.
^ Lin C, Kwong AD, Perni RB (март 2006 г.). «Открытие и разработка VX-950, нового, ковалентного и обратимого ингибитора сериновой протеазы вируса гепатита С NS3.4A». Infectious Disorders Drug Targets . 6 (1): 3–16. doi :10.2174/187152606776056706. PMID 16787300.
^ McHutchison JG, Manns MP, Muir AJ, Terrault NA, Jacobson IM, Afdhal NH и др. (апрель 2010 г.). «Телапревир при ранее леченной хронической инфекции HCV». The New England Journal of Medicine . 362 (14): 1292–1303. doi :10.1056/NEJMoa0908014. hdl : 1887/117348 . PMID 20375406. S2CID 2405335.
^ Зейзем С., Андреоне П., Пол С., Ловитц Э., Диаго М., Робертс С. и др. (июнь 2011 г.). «Телапревир для повторного лечения инфекции ВГС». Медицинский журнал Новой Англии . 364 (25): 2417–2428. doi : 10.1056/NEJMoa1013086. hdl : 1854/LU-1850472 . ПМИД 21696308.
^ Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM, Reddy KR, Bzowej NH и др. (июнь 2011 г.). «Телапревир при ранее нелеченной хронической инфекции вируса гепатита С». The New England Journal of Medicine . 364 (25): 2405–2416. doi :10.1056/NEJMoa1012912. hdl : 2318/97842 . PMID 21696307.
^ Highleyman (3 мая 2011 г.). «FDA рекомендует одобрить Телапревир и Боцепревир». hivandhepatitis.com .
^ Hitt E (23 мая 2011 г.). «FDA одобряет Телапревир для лечения ВГС». Medcape .
↑ Сотрудники Boston.com. 19 декабря 2012 г. Vertex обновляет этикетку препарата от гепатита С после сообщений о «небольшом количестве смертельных кожных реакций»
^ Tucker ME (13 ноября 2013 г.). «Стоимость лечения гепатита С резко возросла» . Медицинские новости Medscape .
^ Silverman E (12 августа 2014 г.). «From Riches to Rags: Vertex Discontinues Incivek as Sales Evaporate». Pharmalot (блог). Dow Jones & Company . Получено 13 августа 2014 г.

[1] Ким Дж. Дж., Калли К. М., Мохаммад Р. А. (январь 2012 г.). «Телапревир: пероральный ингибитор протеазы при инфекции вируса гепатита С». Американский журнал фармакологии системы здравоохранения . 69 (1): 19–33. doi : 10.2146/ajhp110123. PMID 22180548.

[PMC3345276-2] Kiser JJ, Burton JR, Anderson PL, Everson GT (май 2012 г.). «Обзор и управление лекарственными взаимодействиями с боцепревиром и телапревиром». Гепатология . 55 (5): 1620–1628. doi :10.1002/hep.25653. PMC 3345276. PMID 22331658 .

[3] Ревилл П., Серраделл Н., Болос Дж., Роза Э. (2007). «Телапревир». Наркотики будущего . 32 (9): 788. doi :10.1358/dof.2007.032.09.1138229.

[pmid16787300-4] Lin C, Kwong AD, Perni RB (март 2006 г.). «Открытие и разработка VX-950, нового, ковалентного и обратимого ингибитора сериновой протеазы вируса гепатита С NS3.4A». Infectious Disorders Drug Targets . 6 (1): 3–16. doi :10.2174/187152606776056706. PMID 16787300.

[5] McHutchison JG, Manns MP, Muir AJ, Terrault NA, Jacobson IM, Afdhal NH и др. (апрель 2010 г.). «Телапревир при ранее леченной хронической инфекции HCV». The New England Journal of Medicine . 362 (14): 1292–1303. doi :10.1056/NEJMoa0908014. hdl : 1887/117348 . PMID 20375406. S2CID 2405335.

[6] Зейзем С., Андреоне П., Пол С., Ловитц Э., Диаго М., Робертс С. и др. (июнь 2011 г.). «Телапревир для повторного лечения инфекции ВГС». Медицинский журнал Новой Англии . 364 (25): 2417–2428. doi : 10.1056/NEJMoa1013086. hdl : 1854/LU-1850472 . ПМИД 21696308.

[7] Jacobson IM, McHutchison JG, Dusheiko G, Di Bisceglie AM, Reddy KR, Bzowej NH и др. (июнь 2011 г.). «Телапревир при ранее нелеченной хронической инфекции вируса гепатита С». The New England Journal of Medicine . 364 (25): 2405–2416. doi :10.1056/NEJMoa1012912. hdl : 2318/97842 . PMID 21696307.

[m11-8] Highleyman (3 мая 2011 г.). «FDA рекомендует одобрить Телапревир и Боцепревир». hivandhepatitis.com .

[9] Hitt E (23 мая 2011 г.). «FDA одобряет Телапревир для лечения ВГС». Medcape .

[10] Сотрудники Boston.com. 19 декабря 2012 г. Vertex обновляет этикетку препарата от гепатита С после сообщений о «небольшом количестве смертельных кожных реакций»

[11] Tucker ME (13 ноября 2013 г.). «Стоимость лечения гепатита С резко возросла» . Медицинские новости Medscape .

[12] Silverman E (12 августа 2014 г.). «From Riches to Rags: Vertex Discontinues Incivek as Sales Evaporate». Pharmalot (блог). Dow Jones & Company . Получено 13 августа 2014 г.