ММП2
Ген, кодирующий белок у человека

ММП2
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыMMP2 , CLG4, CLG4A, MMP-2, MMP-II, MONA, TBE-1, матриксная металлопептидаза 2
Внешние идентификаторыОМИМ : 120360; МГИ : 97009; гомологен : 3329; Генные карты : MMP2; OMA :MMP2 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

4313

17390

Ансамбль

ENSG00000087245

ENSMUSG00000031740

UniProt

Р08253

Р33434

РефСек (мРНК)

NM_004530
NM_001127891
NM_001302508
NM_001302509
NM_001302510

NM_008610

RefSeq (белок)

NP_001121363
NP_001289437
NP_001289438
NP_001289439
NP_004521

NP_032636

Местоположение (UCSC)Хр 16: 55.39 – 55.51 МбХр 8: 93.55 – 93.58 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Коллагеназа типа IV 72 кДа, также известная как матриксная металлопротеиназа-2 (ММП-2) и желатиназа А, представляет собой фермент , который у людей кодируется геном ММП2 . [5] Ген ММП2 расположен на хромосоме 16 в позиции 12.2. [6]

Функция

Белки семейства матриксных металлопротеиназ (ММП) участвуют в разрушении внеклеточного матрикса (ВКМ) в нормальных физиологических процессах, таких как эмбриональное развитие , размножение и ремоделирование тканей, а также в процессах заболеваний, таких как артрит и метастазирование . Большинство ММП секретируются как неактивные пропротеины , которые активируются при расщеплении внеклеточными протеиназами . Этот ген кодирует фермент, который разрушает коллаген IV типа , основной структурный компонент базальных мембран . Фермент играет роль в менструальном разрушении эндометрия, регуляции васкуляризации и воспалительной реакции. [7]

Активация

Активация MMP-2 требует протеолитической обработки. Комплекс мембранного типа MMP 1 (MT1-MMP/MMP14) и тканевого ингибитора металлопротеиназы 2 рекрутирует pro-MMP 2 из внеклеточной среды на поверхность клетки. Затем для активации требуется активная молекула MT1-MMP и автокаталитическое расщепление. Кластеризация цепей интегрина способствует активации MMP-2. Другим фактором, который будет поддерживать активацию MMP-2, является кластеризация клеток. Для активации MMP-2 также требуется активированная молекула адгезии лейкоцитов дикого типа ( ALCAM ).

Клиническое значение

Мутации в гене MMP2 связаны с синдромом Торга-Винчестера , многоцентровым остеолизом , синдромом артрита [8] [9] и, возможно, келоидами.

Роль ММП-2 при хронических заболеваниях

Активность MMP-2 относительно другой желатиназы ( MMP-9 ) была связана с тяжестью хронических заболеваний дыхательных путей, включая идиопатическую интерстициальную пневмонию и бронхоэктазы . При идиопатической интерстициальной пневмонии активность MMP-2 была повышена у пациентов с менее тяжелым фенотипом заболевания, который более восприимчив и обратим при терапии кортикостероидами. [10] При бронхоэктазах без кистозного фиброза концентрация MMP-2 была повышена у пациентов с инфекцией дыхательных путей Haemophilus influenzae по сравнению с инфекцией дыхательных путей Pseudomonas aeruginosa . [11] У пациентов с бронхоэктазами, вызванными инфекцией P. aeruginosa, наблюдается более быстрое снижение функции легких. [12] Болезнетворные мутации в гене MMP2 вызывают редкий тип скелетной дисплазии — синдром мультицентрического остеолиза, нодулеза и артропатии . Аномальные мутации вызывают дефектное ремоделирование коллагена. Проявления заболевания включают разрушение костей, особенно запястий и предплюсны, генерализованный остеопороз и тугоподвижность суставов, а в конечном итоге и их разрушение. [13] [9]

Измененные уровни экспрессии и активности ММП были тесно связаны с прогрессированием и метастазированием многих форм рака. Повышенная активность ММП-2 также была связана с плохим прогнозом при нескольких формах рака, включая колоректальный , меланому , рак молочной железы , легких , яичников и простаты . [14] Кроме того, изменения активности ММП-2 могут быть вызваны изменениями уровней транскрипции , секреции ММП, активации ММП или ингибирования ММП. Продукция ММП при многих видах рака может быть повышена в окружающей стромальной ткани, а не просто в опухолевом поражении. Например, Мук и др. показали, что уровни мРНК ММП-2 поразительно схожи между метастатическими и неметастатическими поражениями при колоректальном раке, но метастатические случаи коррелируют с более высокими уровнями мРНК ММП-2 в окружающей здоровой ткани. [15] По этой причине трудно полностью понять сложную роль ММП в прогрессировании рака.

Роль в инвазии раковых клеток

Одним из основных последствий ММП в прогрессировании рака является их роль в деградации ECM, что позволяет раковым клеткам мигрировать из первичной опухоли для образования метастазов. Более конкретно, ММП-2 (вместе с ММП-9 ) способен деградировать коллаген типа IV , наиболее распространенный компонент базальной мембраны . Базальная мембрана важна для поддержания организации ткани, обеспечения структурной поддержки клеток и влияния на клеточную сигнализацию и полярность. Деградация базальной мембраны является важным шагом для метастатической прогрессии большинства видов рака. [15]

Инвазия раковых клеток, деградация ECM и метастазы тесно связаны с наличием инвадоподий , выступающих и адгезивных структур на раковых клетках. Было показано, что инвадоподии концентрируют ММП (включая MT1-MMP , MMP-2 и MMP-9) для локализованного высвобождения и активации. [16] Кроме того, продукты деградации активности ММП могут дополнительно способствовать образованию инвадоподий и активности ММП. [17] Наконец, было показано, что ММП-2 и несколько других ММП протеолитически активируют TGF-β , который, как было показано, способствует эпителиально-мезенхимальному переходу (EMT), ключевому процессу, участвующему в метастазах рака. [18]

Роль в клеточной сигнализации

Деградация MMP ECM влияет на поведение клеток через изменения в связывании интегрина с клеткой, высвобождая факторы роста, скрытые в ECM, генерируя продукты деградации ECM и выявляя скрытые сайты связывания в молекулах ECM. [19] Например, деградация MMP-2 коллагена типа I может выявить ранее недоступный скрытый сайт связывания, который связывается с α v β 3 интегрином, экспрессируемым клетками меланомы человека. Сигнализация через этот интегрин необходима для жизнеспособности клеток меланомы и роста в коллагеновой матрице и может потенциально спасти клетки от апоптоза . [20] В качестве другого примера, было показано, что расщепление ламинина-5, компонента базальной мембраны, MMP-2 выявляет скрытый сайт, вызывающий миграцию эпителиальных клеток молочной железы. [21]

В более общем плане, разрушая ECM, MMP высвобождают факторы роста, которые ранее были связаны с ECM, что позволяет им связываться с клеточными рецепторами и влиять на клеточную сигнализацию. Кроме того, многие MMP также активируют другие proMMP вместе с факторами роста. [19] Также было показано, что MMP-2 расщепляет другие не-ECM субстраты, включая факторы роста, такие как TGF-β , рецептор FGF-1 , pro TNF , IL-1β и различные хемокины . [22] Например, MMP-2, наряду с MMP-9 , участвует в расщеплении латентного TGF-β, который имеет сложные взаимодействия с раковыми клетками. TGF-β обычно играет роль в поддержании гомеостаза тканей и предотвращении прогрессирования опухоли. Однако генетически нестабильные раковые клетки часто могут уклоняться от регуляции TGF-β, изменяя рецепторы TGF-β в нисходящих сигнальных процессах. Более того, экспрессия TGF-β также коррелирует с иммунной толерантностью и может помочь защитить раковые клетки от иммунной регуляции. [23]

Роль в неоваскуляризации и лимфангиогенезе

MMP-2 также играет важную роль в формировании новых кровеносных сосудов в опухолях, процессе, известном как ангиогенез . Этот процесс необходим для прогрессирования опухоли, поскольку по мере роста опухолям требуется все больше кислорода и питательных веществ. Локализованная активность MMP-2 играет важную роль в миграции эндотелиальных клеток, ключевой особенности ангиогенеза . Кроме того, предполагается, что MMP-9 и другие MMP также играют сложную, косвенную роль в ангиогенезе, способствуя мобилизации VEGF и генерируя антиангиогенные факторы. [15]

Например, при изучении канцерогенеза островков поджелудочной железы у трансгенных мышей Бергерс и др. показали, что ММП-2 и ММП-9 были повышены в ангиогенных поражениях и что повышение регуляции этих ММП запускало высвобождение биоактивного VEGF, мощного стимулятора ангиогенеза. Кроме того, группа определила, что у мышей с нокаутом ММП-2 наблюдались сниженные темпы роста опухолей по сравнению со скоростями роста опухолей у мышей дикого типа. [24] Более того, повышенная экспрессия и активность ММП-2 была связана с повышенной васкуляризацией метастазов карциномы легких в центральной нервной системе, что, вероятно, увеличивает выживаемость этих метастазов. [25]

Наконец, было также показано, что MMP-2 стимулирует лимфангиогенез , который часто является избыточным в опухолевой среде и может обеспечить путь метастазирования для раковых клеток. Detry и др. показали, что подавление mmp2 у данио-рерио предотвращает образование лимфатических сосудов без изменения ангиогенеза, в то время как ингибирование MMP-2 замедляет миграцию лимфатических эндотелиальных клеток и изменяет морфологию новых сосудов. [15] Эти результаты предполагают, что MMP-2 может изменять жизнеспособность и инвазию опухоли, регулируя лимфангиогенез в дополнение к ангиогенезу.

Ингибирование ММП-2 как терапия рака

Клинические испытания методов лечения рака с использованием ингибиторов ММП в целом дали неудачные результаты. Эти плохие результаты, вероятно, связаны с тем, что ММП играют сложную роль в формировании тканей и прогрессировании рака, и действительно, многие ММП обладают как про-, так и противоопухолевыми свойствами. Кроме того, большинство клинических исследований охватывают поздние стадии рака, на которых ингибиторы ММП не особенно эффективны. Наконец, нет надежных биомаркеров, доступных для оценки эффективности ингибиторов ММП, и ММП не являются напрямую цитотоксичными (поэтому они не вызывают уменьшение опухоли), поэтому исследователям трудно определить, успешно ли ингибиторы достигли своих целей. [14]

Однако первоначальные клинические испытания с использованием ингибиторов ММП широкого спектра показали некоторые положительные результаты. Клинические испытания фазы I показали, что ингибиторы ММП в целом безопасны и имеют минимальные побочные эффекты. Кроме того, испытания с маримастатом показали небольшое увеличение выживаемости пациентов с раком желудка или поджелудочной железы. [14]

Различные исследовательские группы уже предложили множество стратегий для повышения эффективности ингибиторов ММП при лечении рака. Во-первых, высокоспецифичные ингибиторы ММП могут быть использованы для воздействия на функции конкретных ММП, что должно позволить врачам увеличить дозировку лечения, минимизируя при этом неблагоприятные побочные эффекты. Ингибиторы ММП также могут быть назначены вместе с цитотоксическими агентами или другими ингибиторами протеиназы. Наконец, ингибиторы ММП могут быть использованы на ранних стадиях рака для предотвращения инвазии и метастазирования. [14]

Кроме того, сверхэкспрессия ММП в опухолях может потенциально использоваться для направления высвобождения химиотерапевтических агентов конкретно в опухолевые участки. Например, цитотоксические агенты или siRNA могут быть инкапсулированы в липосомы или вирусные векторы, которые активируются только при протеолитическом расщеплении целевым ММП. Более того, характеристики ингибиторов ММП, нацеленные на опухоль, обеспечивают многообещающую стратегию для выявления небольших опухолей. Исследователи могли бы связать ингибиторы ММП с агентами визуализации, чтобы облегчить обнаружение опухолей до их распространения. Хотя первоначальные испытания дали неутешительные результаты, ингибиторы ММП обладают значительным потенциалом для улучшения лечения рака за счет замедления процесса инвазии раковых клеток и метастазирования. [14]

Взаимодействия

Было показано, что MMP2 взаимодействует с:

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000087245 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000031740 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Devarajan P, Johnston JJ, Ginsberg SS, et al. (декабрь 1992 г.). «Структура и экспрессия кДНК нейтрофильной желатиназы. Идентичность с коллагеназой типа IV из клеток HT1080». J. Biol. Chem . 267 (35): 25228– 32. doi : 10.1016/S0021-9258(19)74029-0 . PMID  1460022.
  6. ^ "Ген MMP2". Genetics Home Reference . Получено 19 мая 2015 г.
  7. ^ "Ген Entrez: матриксная металлопептидаза MMP2 2 (желатиназа A, желатиназа 72 кДа, коллагеназа типа IV 72 кДа)".
  8. ^ Martignetti JA, Aqeel AA, Sewairi WA и др. (Июль 2001 г.). «Мутация гена матриксной металлопротеиназы 2 (MMP2) вызывает мультицентрический остеолиз и синдром артрита». Nature Genetics . 28 (3): 261– 5. doi :10.1038/90100. PMID  11431697. S2CID  24810941.
  9. ^ ab Elsebaie H, Mansour MA, Elsayed SM и др. (декабрь 2021 г.). «Мультицентрический остеолиз, нодулез и артропатия у двух неродственных детей с вариантами матриксной металлопротеиназы 2: генетические и скелетные корреляции». Bone Reports . 15 : 101106. doi :10.1016/j.bonr.2021.101106. PMC 8283316 . PMID  34307793. 
  10. ^ Suga M, Iyonaga K, Okamoto T и др. (ноябрь 2000 г.). «Характерное повышение активности матриксной металлопротеиназы при идиопатических интерстициальных пневмониях». American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine . 162 (5): 1949–56 . doi :10.1164/ajrccm.162.5.9906096. PMID  11069839.
  11. ^ Taylor SL, Rogers GB, Chen AC и др. (май 2015 г.). «Матричные металлопротеиназы изменяются в зависимости от состава микробиоты дыхательных путей и функции легких при немуковисцидозных бронхоэктазах». Annals of the American Thoracic Society . 12 (5): 701– 7. doi :10.1513/AnnalsATS.201411-513OC. PMID  25679336.
  12. ^ Rogers GB, Zain NM, Bruce KD и др. (май 2014 г.). «Новая система стратификации микробиоты предсказывает будущие обострения при бронхоэктазах». Annals of the American Thoracic Society . 11 (4): 496– 503. doi :10.1513/AnnalsATS.201310-335OC. PMID  24592925.
  13. ^ Bhavani GS, Shah H, Shukla A, et al. (Февраль 2016). «Клинический и мутационный профиль многоцентрового остеолиза нодулеза и артропатии». Американский журнал медицинской генетики. Часть A. 170A ( 2): 410– 417. doi : 10.1002/ajmg.a.37447 . PMID  26601801.
  14. ^ abcde Björklund M, Koivunen E (май 2005 г.). «Миграция и инвазия раковых клеток, опосредованная желатиназой». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Обзоры рака . 1755 (1): 37– 69. doi : 10.1016/j.bbcan.2005.03.001. hdl : 10138/22049 . PMID  15907591.
  15. ^ abcd Mook OR, Frederiks WM, Van Noorden CJ (декабрь 2004 г.). «Роль желатиназ в прогрессировании и метастазировании колоректального рака». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) — Обзоры рака . 1705 (2): 69– 89. doi :10.1016/j.bbcan.2004.09.006. PMID  15588763.
  16. ^ Jacob A, Prekeris R (2015). «Регулирование MMP, нацеленных на инвадоподии во время метастазирования рака». Frontiers in Cell and Developmental Biology . 3 : 4. doi : 10.3389/fcell.2015.00004 . PMC 4313772. PMID  25699257 . 
  17. ^ Clark ES, Whigham AS, Yarbrough WG и др. (май 2007 г.). «Кортактин — важный регулятор секреции матриксной металлопротеиназы и деградации внеклеточного матрикса в инвадоподиях». Cancer Research . 67 (9): 4227– 35. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-3928 . PMID  17483334.
  18. ^ Gialeli C, Theocharis AD, Karamanos NK (январь 2011 г.). «Роль матриксных металлопротеиназ в прогрессировании рака и их фармакологическое нацеливание». Журнал FEBS . 278 (1): 16– 27. doi : 10.1111/j.1742-4658.2010.07919.x . PMID  21087457. S2CID  2260074.
  19. ^ ab McCawley LJ, Matrisian LM (апрель 2000 г.). «Матриксные металлопротеиназы: многофункциональные факторы, способствующие прогрессированию опухолей». Molecular Medicine Today . 6 (4): 149–56 . doi :10.1016/s1357-4310(00)01686-5. PMID  10740253.
  20. ^ Монтгомери AM, Рейсфельд RA, Череш DA (сентябрь 1994 г.). «Интегрин альфа v бета 3 спасает клетки меланомы от апоптоза в трехмерном дермальном коллагене». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (19): 8856– 60. Bibcode : 1994PNAS...91.8856M. doi : 10.1073 /pnas.91.19.8856 . PMC 44705. PMID  7522323. 
  21. ^ Giannelli G, Falk-Marzillier J, Schiraldi O, et al. (Июль 1997). "Индукция миграции клеток расщеплением ламинина-5 матриксной металлопротеазой-2". Science . 277 (5323): 225–28 . doi :10.1126/science.277.5323.225. PMID  9211848.
  22. ^ Detry B, Erpicum C, Paupert J, et al. (Май 2012). «Матричная металлопротеиназа-2 управляет образованием лимфатических сосудов как интерстициальная коллагеназа» (PDF) . Кровь . 119 (21): 5048– 56. doi : 10.1182/blood-2011-12-400267 . PMID  22490679.
  23. ^ Massagué J (июль 2008 г.). "TGFbeta при раке". Cell . 134 (2): 215– 30. doi :10.1016/j.cell.2008.07.001. PMC 3512574. PMID  18662538 . 
  24. ^ Bergers G, Brekken R, McMahon G, et al. (Октябрь 2000). «Матричная металлопротеиназа-9 запускает ангиогенный переключатель во время канцерогенеза». Nature Cell Biology . 2 (10): 737– 44. doi :10.1038/35036374. PMC 2852586 . PMID  11025665. 
  25. ^ Rojiani MV, Alidina J, Esposito N, et al. (2010). «Экспрессия MMP-2 коррелирует с повышенным ангиогенезом при метастазах карциномы легких в ЦНС». Международный журнал клинической и экспериментальной патологии . 3 (8): 775–81 . PMC 2993228. PMID  21151391. 
  26. ^ McQuibban GA, Gong JH, Tam EM и др. (август 2000 г.). «Воспаление, ослабленное расщеплением желатиназой A моноцитарного хемоаттрактантного белка-3». Science . 289 (5482): 1202– 6. Bibcode :2000Sci...289.1202M. doi :10.1126/science.289.5482.1202. PMID  10947989.
  27. ^ ab Bein K, Simons M (октябрь 2000 г.). «Повторяющиеся фрагменты тромбоспондина 1-го типа взаимодействуют с матриксной металлопротеиназой 2. Регулирование активности металлопротеиназы». J. Biol. Chem . 275 (41): 32167– 73. doi : 10.1074/jbc.M003834200 . PMID  10900205.
  28. ^ Morgunova E, Tuuttila A, Bergmann U и др. (май 2002 г.). «Структурное понимание комплексного образования латентной матриксной металлопротеиназы 2 с тканевым ингибитором металлопротеиназы 2». Proc. Natl. Acad. Sci. USA . 99 (11): 7414– 9. Bibcode : 2002PNAS...99.7414M. doi : 10.1073/pnas.102185399 . PMC 124245. PMID  12032297 . 
  29. ^ Overall CM, Tam E, McQuibban GA, et al. (декабрь 2000 г.). «Взаимодействия доменов в комплексе активации желатиназы A.TIMP-2.MT1-MMP. Эктодомен 44-кДа формы матриксной металлопротеиназы мембранного типа 1 не модулирует активацию желатиназы A». J. Biol. Chem . 275 (50): 39497– 506. doi : 10.1074/jbc.M005932200 . PMID  10991943.
  30. ^ ab Bigg HF, Shi YE, Liu YE и др. (июнь 1997 г.). "Специфическое, высокоаффинное связывание тканевого ингибитора металлопротеиназ-4 (TIMP-4) с COOH-терминальным гемопексин-подобным доменом человеческой желатиназы A. TIMP-4 связывает прожелатиназу A и COOH-терминальный домен аналогично TIMP-2". J. Biol. Chem . 272 ​​(24): 15496– 500. doi : 10.1074/jbc.272.24.15496 . PMID  9182583.
  31. ^ ab Kai HS, Butler GS, Morrison CJ, et al. (декабрь 2002 г.). «Использование новой системы экспрессии рекомбинантного белка слияния миоглобина для характеристики тканевого ингибитора металлопротеиназы (TIMP)-4 и С-концевого домена и хвостов TIMP-2 с помощью мутагенеза. Важность кислотных остатков в связывании С-домена гемопексина ММП-2». J. Biol. Chem . 277 (50): 48696– 707. doi : 10.1074/jbc.M209177200 . PMID  12374789.

Дальнейшее чтение

  • Массова И, Котра Л.П., Фридман Р. и др. (1998). «Матричные металлопротеиназы: структуры, эволюция и диверсификация». FASEB J . 12 (25n26): 1075–95 . CiteSeerX  10.1.1.31.3959 . doi :10.1142/S0217984998001256. PMID  9737711.
  • Nagase H, Woessner JF (1999). «Матричные металлопротеиназы». J. Biol. Chem . 274 (31): 21491– 4. doi : 10.1074/jbc.274.31.21491 . PMID  10419448.
  • Goffin F, Frankenne F, Béliard A и др. (2002). «Эпителиальные клетки эндометрия человека модулируют активацию желатиназы a стромальными клетками» (PDF) . Gynecol. Obstet. Invest . 53 (2): 105– 11. doi :10.1159/000053003. PMID  11961384. S2CID  45390394.
  • Hrabec E, Naduk J, Strek M и др. (2007). "[Коллагеназы типа IV (MMP-2 и MMP-9) и их субстраты — внутриклеточные белки, гормоны, цитокины, хемокины и их рецепторы]". Postepy Biochem . 53 (1): 37–45 . PMID  17718386.

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=MMP2&oldid=1262931130"