Флюоксиместерон

Флюоксиместерон

Клинические данные
Торговые наименования	Халотестин, Ора-Тестрил, Ультандрен и другие
Другие имена	Флюоксиместрон; Андрофлуорен; NSC-12165; 9α-фтор-11β-гидрокси-17α-метилтестостерон; 9α-фтор-17α-метиландрост-4-ен-11β,17β-диол-3-он
AHFS / Drugs.com	Монография
МедлайнПлюс	а682690
Категория беременности	Х
Пути введения	Через рот [1]
Класс наркотиков	Андроген ; Анаболический стероид
код АТС	G03BA01 ( ВОЗ )
Правовой статус
Правовой статус	BR : Класс C5 (Анаболические стероиды) [2] CA : Приложение IV США : Приложение III
Фармакокинетические данные
Биодоступность	Перорально : 80% [3]
Метаболизм	Печень (6β- гидроксилирование , 5α- и 5β-восстановление , 3α- и 3β-кетоокисление , 11β-гидроксиокисление ) [4]
Метаболиты	•  5α-дигидрофлуоксиместерон [4] • 11-оксофлуоксиместерон [4]
Период полувыведения	9,2 часа [5] [6]
Выделение	Моча (<5% без изменений) [3] [4]
Идентификаторы
Название ИЮПАК (8 S ,9 R ,10 S ,11 S ,13 S ,14 S ,17 S )-9-фтор-11,17-дигидрокси-10,13,17-триметил-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-декагидроциклопента[ a ]фенантрен-3-он
Номер CAS	76-43-7 И
CID PubChem	6446
ИУФАР/БПС	2861
DrugBank	DB01185 И
ChemSpider	6205 И
УНИИ	9JU12S4YFY
КЕГГ	Д00327 И
ЧЭБИ	ЧЕБИ:5120 И
ChEMBL	ChEMBL1445 И
Панель инструментов CompTox ( EPA )	DTXSID8033512
Информационная карта ECHA	100.000.875
Химические и физические данные
Формула	С20Н29ФО3​​​​​​
Молярная масса	336,447  г·моль −1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение
УЛЫБКИ О=С4\С=С3/[С@]([С@@]2(F)[С@@Н](О)С[С@]1([С@@Н](СС[С@@]1(О)С)[С@@Н]2СС3)С)(С)СС4
ИнЧи InChI=1S/C20H29FO3/c1-17-8-6-13(22)10-12(17)4-5-15-14-7-9-19(3,24)18(14,2)11-16(23)20(15,17)21/ч10,14-16,23-24H,4-9,11H2,1-3H3/t14-,15-,16-,17-,18-,19-,20-/м0/с1 И Ключ:YLRFCQOZQXIBAB-RBZZARIASA-N И
(проверять)

Флюоксиместерон , продаваемый под торговыми марками Халотестин и Ультандрен , среди прочих, является андрогенным и анаболическим стероидным (ААС) препаратом, который используется для лечения низкого уровня тестостерона у мужчин, задержки полового созревания у мальчиков, рака молочной железы у женщин и анемии . ^[1] Он принимается внутрь . ^[1]

Побочные эффекты флюоксиместерона включают симптомы маскулинизации , такие как акне , усиленный рост волос , изменение голоса и повышенное сексуальное желание . ^[1] Он также может вызывать повреждение печени и сердечно-сосудистые побочные эффекты, такие как высокое кровяное давление . ^{[1] [7] [8]} Препарат является синтетическим андрогеном и анаболическим стероидом и, следовательно, является агонистом андрогенового рецептора ( АР), биологической мишени андрогенов, таких как тестостерон и дигидротестостерон (ДГТ). ^{[1] [9]} Он обладает сильным андрогенным действием и умеренным анаболическим действием, что делает его полезным для создания маскулинизации. ^{[1] [10]}

Флюоксиместерон был впервые описан в 1956 году и был представлен для медицинского применения в 1957 году. ^{[1] [11]} Помимо медицинского применения, флюоксиместерон используется для улучшения физических данных и производительности . ^[1] Препарат является контролируемым веществом во многих странах, поэтому его немедицинское использование, как правило, незаконно. ^[1]

Флюоксиместерон используется или использовался для лечения гипогонадизма , задержки полового созревания и анемии у мужчин, а также для лечения рака молочной железы у женщин. ^{[1] [12]} Он специально одобрен в одной или нескольких странах для лечения гипогонадизма у мужчин, задержки полового созревания у мальчиков и рака молочной железы у женщин. ^[13] Текущие руководящие принципы назначения в Соединенных Штатах указывают только лечение дефицита андрогенов у мужчин и рака молочной железы у женщин в качестве показаний. ^[1]

Флюоксиместерон менее эффективен в индуцировании маскулинизации, чем тестостерон, но полезен для поддержания установленной маскулинизации у взрослых. ^[14]

Флюоксиместерон выпускается в форме пероральных таблеток по 2, 5 и 10 мг . ^[15]

Флюоксиместерон используется для улучшения телосложения и производительности спортсменами , бодибилдерами и пауэрлифтерами . ^[1 ]

Побочные эффекты , связанные с флюоксиместероном, включают акне , отек , себорею / себорейный дерматит , алопецию , гирсутизм , огрубение голоса , вирилизацию в целом, приливы , гинекомастию , боль в груди , нарушения менструального цикла , гипогонадизм , атрофию яичек , увеличение клитора , увеличение полового члена , приапизм , повышенную агрессивность , увеличение простаты , сердечно-сосудистую токсичность и гепатотоксичность и другие. ^{[1] [16]}

Как ААС, флюоксиместерон является агонистом андрогенового рецептора (АР), подобно андрогенам, таким как тестостерон и ДГТ. ^{[1] [17]} Он является субстратом для 5α-редуктазы , подобно тестостерону, и поэтому потенцируется в так называемых «андрогенных» тканях, таких как кожа , волосяные фолликулы и предстательная железа , посредством превращения в 5α-дигидрофлуоксиместерон . ^{[1] [17] [4]} Таким образом, флюоксиместерон имеет относительно плохое соотношение анаболической и андрогенной активности, аналогично тестостерону и метилтестостерону . ^{[1] [17]} Однако флюоксиместерон, тем не менее, пропорционально менее андрогенен и более анаболичен, чем метилтестостерон и тестостерон. ^[10]

Сообщалось, что флюоксиместерон неароматизируется из -за стерических препятствий , создаваемых его гидроксильной группой C11β ^[18] , и, следовательно, не считается склонным к возникновению эстрогенных эффектов, таких как гинекомастия или задержка жидкости . ^{[1] [19]} Однако, как это ни парадоксально, существует сообщение о случае тяжелой гинекомастии, вызванной флюоксиместероном, и гинекомастия, связанная с флюоксиместероном, также была описана в других публикациях, хотя это может быть связано не с эстрогенной активностью. ^[20] Считается, что флюоксиместерон обладает незначительной или нулевой прогестагенной активностью. ^{[1] [17]}

Из-за наличия 17α-метильной группы метаболизм флюоксиместерона затруднен, в результате чего он становится активным при приеме внутрь , хотя также гепатотоксичным . ^{[1] [17]}

Было обнаружено, что флюоксиместерон действует как мощный ингибитор 11β-гидроксистероиддегидрогеназы типа 2 (11β-HSD2) ( IC ₅₀Подсказка Полумаксимальная ингибирующая концентрация= 60–630 нМ), с эффективностью, сопоставимой с эффективностью ингибитора 11β-HSD2 глицирретиновой кислоты . ^{[7] [8]} Это действие флюоксиместерона является уникальным среди ААС и, вероятно, связано с его 11β-гидроксильной группой. ^[7] 11β-HSD2 отвечает за инактивацию глюкокортикоидов кортизола и кортикостерона (в кортизон и 11-дегидрокортикостерон соответственно). ^{[7] [8]} Ингибирование 11β-HSD2 флюоксиместероном может привести к сверхактивации минералокортикоидных рецепторов и связанным с ними побочным эффектам , таким как гипертония и задержка жидкости , и было высказано предположение, что оно участвует в сердечно-сосудистых и других неблагоприятных эффектах флюоксиместерона. ^{[7] [8]}

В отличие от других ААС, флюоксиместерон имеет структурные особенности, общие с кортикостероидами , включая его фторогруппы C9α и гидроксильные группы C11β . ^[21] В связи с этим он имеет слабое ( микромолярное ), но потенциально клинически значимое сродство к глюкокортикоидному рецептору . ^[22]

Флюоксиместерон имеет приблизительно 80% пероральной биодоступности , в отличие от тестостерона, так как метильная группа C17α флюоксиместерона ингибирует метаболизм первого прохождения . ^{[3] [1]} Он имеет очень низкое сродство к глобулину, связывающему половые гормоны в сыворотке человека (ГСПГ), менее 5% от такового тестостерона и менее 1% от такового ДГТ. ^[23] Препарат метаболизируется в печени , в основном путем 6β- гидроксилирования , 5α- и 5β-восстановления , 3α- и 3β-кетоокисления и 11β-гидроксиокисления . ^[4] Его известные активные метаболиты включают 5α-дигидрофлуоксиместерон и 11-оксофлуоксиместерон . ^{[4] [7] [24] [10]} Период полувыведения флюоксиместерона составляет приблизительно 9,2 часа, что больше, чем у тестостерона. ^[5] Он выводится с мочой , менее 5% выводится в неизмененном виде. ^{[3] [4]}

Флюоксиместерон, также известный как 9α-фтор-11β-гидрокси-17α-метилтестостерон или как 9α-фтор-17α-метиландрост-4-ен-11β,17β-диол-3-он, является синтетическим андростановым стероидом и 17α -алкилированным производным тестостерона (андрост-4-ен-17β-ол-3-он). ^{[25] [26]} Это, в частности, производное тестостерона с атомом фтора в положении C9α, гидроксильной группой в положении C11β и метильной группой в положении C17α. ^{[25] [26]}

Шаг первый: Первым шагом в синтезе флюоксиместерона является микробиологическое окисление коммерчески доступного андростендиона ( 1.11 ) актиномицетами ; это вводит гидроксильную группу в 11 α -положение ( 1.12 ), которое затем окисляется до кетона с использованием реагента Джонса, давая 3,11,17-трикетон, адреностерон ( 1.13 ). Затем пирролидин реагирует с образованием енамина ( 1.14 ) путем реакции с 3 α -кетогруппой, защищая ее от алкилирования на последующем этапе. Региоселективность пирролидина для реакции в 3 α -положении изначально заложена в структуре адреностерона из-за положения стерически объемных метильных групп. На последующих этапах алкилирование 17-кетогруппы ( 1.14 ) с использованием реактива Гриньяра, добавление гидрида в 11-положение ( 1.15 ) и регенерация защищенной 3-кетогруппы дает исходный материал ( 1.16 ) для конечных этапов синтеза флюоксиместерона. Это включает в себя более стандартные синтетические преобразования.

Шаг второй: 11 α -гидроксил исходного материала ( 1.16 ) сульфонилируется п -толуолсульфонилхлоридом; добавление триметиламина (основание) депротонирует 11 α -углерод, что приводит к (E ₂ ) элиминированию тозилата (pk _a - 5) с получением олефина ( 1.17 ). Стереоспецифичность реакции между олефином и бромноватистой кислотой (HOBr) в основании, N -бромсукцинимиде (NBS), определяется образованием промежуточного соединения бромония; электрофильный катион бромония приближается к менее стерически затрудненной α -грани кольца и подвергается атаке π-электронной плотности алкена. Затем гидроксид-ион атакует сверху кольца ( β -грань) на 11-углерод, что приводит к образованию структуры ( 1.18 ) путем стереоспецифического присоединения гидроксила и брома через двойную связь. Добавление гидроксида натрия приводит к депротонированию 11 α -гидроксила, и последующая структура претерпевает внутримолекулярное образование эпоксидного кольца S _N 2. Эпоксидное кольцо β -эпоксида ( 1.19 ) протонируется, давая промежуточный ион оксирония. В согласованном процессе фторид атакует α -грань кольца снизу, поскольку одна из двух связей кислород-углерод разрывается на противоположной стороне; следовательно, восстанавливая 11 α -гидроксил транс к фторидному заместителю. Полученная структура ( 1.20 ) представляет собой андрогенный стероид, флуоксиместерон.

Обнаружение галотестина и других подобных нелегальных анаболических стероидов в спорте достигается путем идентификации GS-MS выделяемых с мочой анаболических стероидов и их метаболитов. В тесте на галотестин сухой остаток, полученный из образца мочи, растворяется в диметилформамиде и комплексе триоксида серы-пиридина и нагревается с 1% раствором карбоната калия. Галотестин и многие его метаболиты содержат две полярные гидроксильные группы, что приводит к образованию межмолекулярных водородных связей, что повышает их температуру кипения и снижает летучесть. Чтобы получить газообразный образец для GC-MS, продукты гидролиза извлекаются, растворяются в метаноле и дериватизируются с образованием летучих триметилсилиловых (TMS) эфиров путем добавления N -метил- N -триметилсилил-трифторацетамида (MSTFA) и триметилсилилимидазола (TMSImi). ^[27]

Флюоксиместерон был впервые описан в 1956 году и был введен в медицинское использование в Соединенных Штатах в 1957 году. ^{[1] [11]} Со временем использование флюоксиместерона становилось все более спорным и ограниченным. ^[1]

Флюоксиместерон — это общее название препарата и его МНН.Подсказка Международное непатентованное название, USPПодсказка Фармакопея США, БАНПодсказка: одобренное британцами имя, DCITПодсказка: Denominazione Comune Italiana, и ЯНПодсказка Японское принятое имя, в то время как флюоксиместерон является его DCFПодсказка: Наименование: Французская коммуна. ^{[25] [26] [28] [29]}

Торговые марки флюоксиместерона включают Android-F, Androxy, Halotestin, Ora-Testryl и Ultandren среди прочих. ^{[25] [26] [28] [29]}

Флюоксиместерон — один из немногих ААС, который остаётся доступным для медицинского применения в Соединённых Штатах . ^[30] Другими (по состоянию на август 2023 года) являются тестостерон , тестостерона ципионат , тестостерона энантат , тестостерона ундеканоат , метилтестостерон и оксиметолон . ^[30]

Доступность флюоксиместерона за пределами США остается ограниченной, но он продается в некоторых других странах, таких как Мексика , Молдова и Тайвань . ^{[1] [29]}

Флюоксиместерон, наряду с другими ААС, является контролируемым веществом списка III в Соединенных Штатах в соответствии с Законом о контролируемых веществах . ^[31]