Фенфлурамин/фентермин
Комбинация лекарственных препаратов, назначаемых для снижения веса; позднее отозвана с рынка
Фармацевтическая смесь
Фенфлурамин/фентермин
Сочетание
Фенфлураминсеротонинергический
ФентерминАдренергический , дофаминергический , серотонинергический
Клинические данные
Пути
введения		Оральный
код АТС
  • никто
Правовой статус
Правовой статус
  • Изъято
Идентификаторы
Номер CAS
  • 159089-37-9
  (проверять)

Комбинация лекарств фенфлурамин/фентермин , обычно называемая фен-фен , является лекарством от ожирения , которое больше не является широко доступным. Оно было продано в начале 1990-х годов и использовало два аноректика . Фенфлурамин был продан компанией American Home Products (позже известной как Wyeth ) как Pondimin , но было показано, что он вызывает потенциально смертельную легочную гипертензию и проблемы с сердечными клапанами , что в конечном итоге привело к его отзыву в 1997 году и юридическим убыткам в размере более 13 миллиардов долларов. [1] Фентермин не был доказан в качестве вредного воздействия. [1]

Фенфлурамин действует как серотонин-высвобождающий агент , [2] фентермин как в первую очередь норадреналин-высвобождающий агент . Фентермин также вызывает высвобождение серотонина и дофамина, хотя и в гораздо меньшей степени, чем он вызывает высвобождение норадреналина. [3]

История

Фенфлурамин как отдельный препарат был впервые представлен в 1970-х годах, но не пользовался популярностью, поскольку он лишь временно снижал вес. [1] Исследование 1984 года показало потерю веса в среднем на 7,5 кг за 24 недели по сравнению с 4,4 кг при приеме плацебо. [4] Он продавался скромно до 1990-х годов, когда его объединили с фентермином и активно продвигали. [1]

Тестирование на детях в Нью-Йорке

Нью -йоркский психиатрический институт , связанный с Колумбийским университетом , Исследовательским фондом Городского университета Нью-Йорка и Медицинским центром Маунт-Синай , испытали фенфлурамин внутривенно на более чем 100 чернокожих и испаноязычных мальчиках в возрасте от 6 до 10 лет, имеющих старших братьев-правонарушителей, чтобы проверить теорию о том, что правонарушительное поведение можно предсказать по уровню серотонина . Эти исследования были проведены до того, как препарат был изъят с рынка в сентябре 1997 года. В 1998 году CNN сообщил, что эти организации находились под «оценкой» Управления по защите от исследовательских рисков, подразделения Национальных институтов здравоохранения . [5] Статья в Nature сообщает, что эти тесты были опубликованы как исследование в Архивах общей психиатрии в 1997 году и что «Нью-йоркское испытание, финансируемое в основном Фондом Ловенштейна при некоторой поддержке Национального института психического здоровья , было остановлено в 1995 году, за два года до того, как препарат был изъят». [6] В 1999 году газета New York Times сообщила, что Медицинская школа Маунт-Синай и Исследовательский фонд Городского университета Нью-Йорка были официально обвинены федеральными должностными лицами по этике исследований за проведение этих тестов. В статье сообщается, что годовое расследование не выявило никаких нарушений со стороны Психиатрического института штата Нью-Йорк в отношении этих тестов. В статье сообщается, что число детей, участвовавших в исследовании, составило 150, и утверждается, что никто не пострадал. [7]

Вред и судебные разбирательства

Аналогичный препарат, аминорекс , вызвал серьезное повреждение легких и «дал повод для беспокойства, что подобные препараты... могут увеличить риск редкого, но часто фатального заболевания легких, легочной гипертензии». [1] В 1994 году представитель Wyeth Фред Уилсон выразил обеспокоенность по поводу маркировки фенфлурамина, содержащей только четыре случая легочной гипертензии, когда было зафиксировано всего 41 случай, но никаких мер не было предпринято до 1996 года. [1] В 1995 году Wyeth представила дексфенфлурамин ( декстроизомер , продаваемый как Redux ), который, как она надеялась, вызовет меньше побочных эффектов. Однако медицинский сотрудник Управления по контролю за продуктами и лекарствами (FDA) Лео Лютвак настоял на том, чтобы в черной рамке было предупреждение о рисках легочной гипертензии. После того, как Лютвак отказался одобрить препарат, руководство FDA заставило Джеймса Милтона Билстада, старшего эксперта по лекарственным препаратам FDA, подписать его и одобрить препарат без предупреждения в черном ящике для продажи в 1996 году . [1] Европейские регулирующие органы потребовали серьезного предупреждения о рисках легочной гипертензии. [1]

В 1996 году у 30-летней женщины развились проблемы с сердцем после месяца использования фенфлурамина/фентермина; когда она умерла в феврале 1997 года, Boston Herald посвятила ей статью на первой странице. [8] В августе 1997 года в статье в New England Journal of Medicine (NEJM) из Mayo Clinic обсуждались клинические результаты у 24 человек, которые принимали фен-фен. Авторы отметили, что их результаты предполагают возможную связь между дисфункцией митрального клапана и использованием этих анорексигенных средств. [9] FDA предупредило врачей о том, что оно получило девять дополнительных сообщений того же типа, и попросило всех медицинских работников сообщать о любых таких случаях в программу агентства MedWatch или своим соответствующим фармацевтическим производителям. Впоследствии FDA получило более ста дополнительных сообщений о клапанных заболеваниях сердца у людей, принимавших фен-фен, только фенфлурамин или только дексфенфлурамин. [10] FDA потребовало, чтобы производители фенфлурамина и дексфенфлурамина подчеркивали потенциальный риск для сердца в маркировке препаратов и в инструкциях-вкладышах. [11] В 1997 году FDA продолжало получать сообщения о клапанных заболеваниях сердца у людей, принимавших эти препараты. Это заболевание обычно затрагивает аортальный и митральный клапаны.

После сообщений о клапанных заболеваниях сердца и легочной гипертензии, в первую очередь у женщин, проходивших лечение фен-феном или (декс)фенфлурамином, FDA потребовало изъять его с рынка в сентябре 1997 года. [10] [12] Действия были основаны на выводах врачей, которые оценивали людей, принимающих эти два препарата, с помощью эхокардиограмм , процедуры, которая может проверить функционирование сердечных клапанов. Результаты показали, что приблизительно у 30 процентов людей, которые принимали комбинацию в течение 24 месяцев, были аномальные эхокардиограммы, даже если у них не было никаких симптомов. Этот процент аномальных результатов тестов был намного выше, чем можно было бы ожидать от выборки населения, которая не подвергалась воздействию ни фенфлурамина, ни дексфенфлурамина. [9] [13] Последующие исследования показали, что у людей, которые принимали комбинацию в течение 3 месяцев или меньше, уровень осложнений со стороны сердечных клапанов был менее 3%. [13]

Последствия

После публикации информации о сердечных рисках фен-фена Ассоциация судебных адвокатов Америки сформировала большую группу судебных адвокатов, чтобы потребовать возмещения ущерба от American Home Products, дистрибьютора фенфлурамина и дексфенфлурамина. [14]

Fen-phen больше не доступен в широком доступе. В апреле 2005 года журнал American Lawyer опубликовал статью на обложке о волне судебных разбирательств по поводу fen-phen, сообщив, что более 50 000 исков об ответственности за качество продукции были поданы предполагаемыми жертвами fen-phen. Общая ответственность оценивалась в 14 миллиардов долларов. Wyeth все еще вела переговоры с пострадавшими сторонами в феврале 2005 года, предлагая компенсации в размере от 5000 до 200 000 долларов некоторым из тех, кто подал в суд, и заявляя, что они могут предложить больше тем, кто получил наиболее серьезные травмы. [15] Адвокат одного истца сказал, что «выплаты [не будут] достаточно большими, чтобы покрыть медицинские расходы». [16] Тысячи пострадавших отклонили эти предложения. [15] В то время Wyeth объявила, что выделила 21,1 миллиарда долларов (США) на покрытие расходов на судебные иски. [15]

Возможные варианты использования

Ожирение

В 1984 году исследователи из Медицинского центра Университета Рочестера сообщили, что они провели двойное слепое контролируемое клиническое исследование, сравнивающее фентермин отдельно, фенфлурамин отдельно, комбинацию фентермина и фенфлурамина и плацебо для снижения веса у людей. Потеря веса у тех, кто получал комбинацию фен-фен, была значительно больше (8,4 ± 1,1 кг), чем у тех, кто получал плацебо (4,4 ± 0,9 кг), и эквивалентна потере веса у тех, кто получал фенфлурамин (7,5 ± 1,2 кг) или фентермин отдельно (10,0 ± 1,2 кг). Это составляет дополнительную потерю веса в 4 ± 2 кг в течение 24 недель. Побочные эффекты были менее частыми при комбинированном режиме, чем при других активных (не плацебо) методах лечения. Авторы считают, что сочетание фенфлурамина и фентермина позволяет извлечь выгоду из их фармакодинамических различий, что приводит к эквивалентной потере веса, меньшему количеству побочных эффектов и лучшему контролю аппетита. [4]

Ремиссия наркозависимости

Термин фен-фен был определен/назван/маркирован в 1994 году, когда Пьетр Хитциг и Ричард Б. Ротман сообщили, что эта комбинация может предположительно ослабить тягу к алкоголю и кокаину. Авторы предположили, что другие комбинированные агонисты или предшественники дофамина и серотонина могут иметь этот терапевтический потенциал. [17] [18] Последующие эксперименты на крысах подтвердили эти предварительные отчеты. [19] [20] В 2006 году было подтверждено, что комбинация фентермина и предшественника серотонина 5-гидрокситриптофана (5-HTP) вместо фенфлурамина значительно снизила приступы отмены алкоголя у крыс. [21]

В Национальном институте здравоохранения (NIH) были разработаны двойные слепые протоколы для демонстрации эффективности фен-фена при алкогольной и кокаиновой зависимости [22] , но они никогда не применялись.

Побочные эффекты серотонина

Результаты исследований фен-фена, в частности фенфлурамина, вызывающего клапанную болезнь сердца и легочную гипертензию, возобновили интерес к пагубным эффектам системного серотонина. Уже на протяжении десятилетий было известно, что два основных побочных эффекта карциноидного синдрома , при котором избыточный серотонин вырабатывается эндогенно, — это клапанная болезнь и легочная гипертензия. Несколько центров смогли отметить связь с чрезмерной активацией подтипа серотониновых рецепторов 5-HT 2B . [23] [24]

Смотрите также

  • Семаглутид — еще один препарат для похудения, который приобрел массовую популярность

Ссылки

  1. ^ abcdefgh Avorn J. (2004). Сильные лекарства , стр. 71-84. Альфред А. Кнопф.
  2. ^ Нестлер, Эрик Дж. «Молекулярная нейрофармакология: основа клинической нейронауки» McGraw-Hill, 2001.
  3. ^ Rothman RB, Baumann MH, Dersch CM, Romero DV, Rice KC, Carroll FI, Partilla JS (январь 2001 г.). «Стимуляторы центральной нервной системы амфетаминового типа высвобождают норадреналин сильнее, чем дофамин и серотонин». Synapse . 39 (1): 32– 41. doi :10.1002/1098-2396(20010101)39:1<32::AID-SYN5>3.0.CO;2-3. PMID  11071707. S2CID  15573624.
  4. ^ ab Weintraub M, Hasday JD, Mushlin AI, Lockwood DH (июнь 1984 г.). «Двойное слепое клиническое исследование контроля веса. Использование фенфлурамина и фентермина по отдельности и в сочетании». Архивы внутренней медицины . 144 (6): 1143– 8. doi :10.1001/archinte.144.6.1143. PMID  6375610.
  5. ^ «Группы говорят, что дети подвергаются неэтичным медицинским тестам». CNN . 14 апреля 1998 г. Получено 23 сентября 2023 г.
  6. ^ Wadman, Meredith (1 апреля 1998 г.). «Ссора из-за исследования детской агрессии». Nature . Получено 23 сентября 2023 г. .
  7. ^ Бернстайн, Нина (12 июня 1999 г.). «2 учреждения, виновные в тестах на детях». The New York Times . стр. 21. Получено 23 сентября 2023 г.
  8. ↑ Hayward E (6 мая 1997 г.). «Диета до смерти». Boston Herald . стр. 1. Архивировано из оригинала 15 июня 2011 г. Получено 3 сентября 2009 г.
  9. ^ ab Connolly HM, Crary JL, McGoon MD, Hensrud DD, Edwards BS, Edwards WD, Schaff HV (август 1997 г.). «Клапанная болезнь сердца, связанная с фенфлурамином-фентермином». The New England Journal of Medicine . 337 (9): 581– 8. doi : 10.1056/NEJM199708283370901 . PMID  9271479.
  10. ^ ab Центры по контролю и профилактике заболеваний (CDC) (ноябрь 1997 г.). «Сердечная вальвулопатия, связанная с воздействием фенфлурамина или дексфенфлурамина: временные рекомендации Министерства здравоохранения и социальных служб США по общественному здравоохранению, ноябрь 1997 г.». MMWR. Еженедельный отчет о заболеваемости и смертности . 46 (45): 1061– 6. PMID  9385873.
  11. ^ "Обновление "Fen-Phen" (Fenfluramine, Phentermine, Dexfenfluramine)". Управление по контролю за продуктами и лекарствами . 2009-11-04. Архивировано из оригинала 2009-11-04 . Получено 2019-04-19 .
  12. ^ "Пресс-релиз: FDA объявляет об отзыве фенфлурамина и дексфенфлурамина (Fen-Phen)". FDA . 15 сентября 1997 г. Архивировано из оригинала 4 ноября 2009 г.
  13. ^ ab Weigle DS (июнь 2003 г.). «Фармакологическая терапия ожирения: прошлое, настоящее и будущее». Журнал клинической эндокринологии и метаболизма . 88 (6): 2462– 9. doi : 10.1210/jc.2003-030151 . PMID  12788841.
  14. ↑ «После Фен-Фена», Карен Спринген и Джеффри Коули, Newsweek , 29 сентября 1997 г.
  15. ^ abc New York Times: Адвокаты по делу Fen-Phen заявили, что отклонят предложение Wyeth, 17 февраля 2005 г.
  16. ↑ Morrow DJ (8 октября 1999 г.). «Производитель фен-фена заплатит миллиарды в урегулировании дел о вреде, причиненном диетой». The New York Times .
  17. ^ Hitzig P (1994). «Комбинированные непрямые агонисты серотонина и дофамина корректируют тягу к алкоголю и неврозы, связанные с алкоголем» (PDF) . Журнал лечения наркомании . 11 (5): 489– 90. doi :10.1016/0740-5472(94)90103-1. PMID  7869471.[ постоянная мертвая ссылка ‍ ]
  18. ^ Ротман РБ, Гендрон Т, Хитциг П (1994). «Гипотеза о том, что мезолимбический дофамин (ДА) играет ключевую роль в опосредовании подкрепляющих эффектов наркотиков, вызывающих злоупотребление, а также вознаграждающих эффектов пищевого поведения». Журнал лечения наркомании . 11 (3): 273– 5. doi : 10.1016/0740-5472(94)90086-8 . PMID  8072057.
  19. ^ Yu YL, Fisher H, Sekowski A, Wagner GC (1997). «Амфетамин и фенфлурамин подавляют потребление этанола у этанол-зависимых крыс». Alcohol . 14 (1): 45– 8. doi :10.1016/s0741-8329(96)00110-3. PMID  9014023.
  20. ^ Glatz AC, Ehrlich M, Bae RS, Clarke MJ, Quinlan PA, Brown EC и др. (2002). «Ингибирование самостоятельного приема кокаина флуоксетином или D-фенфлурамином в сочетании с фентермином». Фармакология, биохимия и поведение . 71 ( 1– 2): 197– 204. doi : 10.1016/S0091-3057(01)00657-8. PMID  11812523. S2CID  188983.
  21. ^ Halladay AK, Wagner GC, Sekowski A, Rothman RB, Baumann MH, Fisher H (апрель 2006 г.). «Изменения в потреблении алкоголя, приступах отмены и передаче моноаминов у крыс, леченных фентермином и 5-гидрокси-L-триптофаном». Synapse . 59 (5): 277– 89. doi :10.1002/syn.20239. PMID  16416445. S2CID  30453212.
  22. ^ "Google Sites: Sign-in". accounts.google.com . Получено 20 августа 2023 г. .
  23. ^ Rothman RB, Baumann MH, Savage JE, Rauser L, McBride A, Hufeisen SJ, Roth BL (декабрь 2000 г.). «Доказательства возможного участия рецепторов 5-HT(2B) в кардиальной клапанной патологии, связанной с фенфлурамином и другими серотонинергическими препаратами». Circulation . 102 (23): 2836– 41. doi : 10.1161/01.CIR.102.23.2836 . PMID  11104741.
  24. ^ Hutcheson JD, Setola V, Roth BL , Merryman WD (ноябрь 2011 г.). «Серотониновые рецепторы и заболевания клапанов сердца — имелось в виду 2B». Pharmacology & Therapeutics . 132 (2): 146–57 . doi :10.1016/j.pharmthera.2011.03.008. PMC 3179857. PMID  21440001 . 
  • Frontline : Опасные рецепты – Интервью с Лео Лютваком, в котором он обсуждает побочные эффекты фенфлурамина (Пондимин), его преемника дексфенфлурамина (Редукс) и комбинации фен-фен.
  • Информация о FDA США fen-phen
  • Tellier P (ноябрь 2001 г.). «Фенфлурамины, идиопатическая первичная легочная гипертензия и нарушения сердечных клапанов: факты и артефакты». Annales de Médecine Interne . 152 (7): 429–36 . PMID  11965083.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Фенфлурамин/фентермин&oldid=1256724219"