Дебромоаплизиатоксин
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Название ИЮПАК (1 S ,3 R ,4 S ,5 S ,9 R ,13 S ,14 R )-13-Гидрокси-9-[(1 R )-1-гидроксиэтил]-3-[(2 S ,5 S )-5-(3-гидроксифенил)-5-метоксипентан-2-ил]-4,14,16,16-тетраметил-2,6,10,17-тетраоксатрицикло[11.3.1.1 1 , 5 ]октадекан-7,11-дион | |
| Идентификаторы | |
| |
3D модель ( JSmol ) |
|
| 4624539 | |
| ChemSpider |
|
| КЕГГ |
|
CID PubChem |
|
Панель инструментов CompTox ( EPA ) |
|
| |
| |
| Характеристики | |
| С32Н48О10 | |
| Молярная масса | 592,726 г·моль −1 |
| Появление | Белый порошок. |
| Плотность | 1,2±0,1 г/см 3 |
| 0,00911 мг/мл | |
| лог P | 4.2 |
| Давление пара | 0,0±2,7 мм рт. ст. |
| Кислотность ( pK a ) | 9.36 |
| Основность (p K b ) | -3 |
| Опасности | |
| Охрана труда и техника безопасности (OHS/OSH): | |
Основные опасности | Канцерогенность, дерматит, воспаления полости рта и желудочно-кишечного тракта |
| точка возгорания | 239,0±26,4 °С |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Дебромоаплизиатоксин — токсичный агент, вырабатываемый сине-зеленой водорослью Lyngbya majuscula . Эта водоросль обитает в морских водах и вызывает дерматит, вызванный водорослями . Кроме того, это опухолевый стимулятор , обладающий антипролиферативной активностью против различных линий раковых клеток у мышей.
История
Первый зарегистрированный случай дерматита, вызванного водорослями, был зарегистрирован в 1958 году на Гавайях на острове Оаху. Около 125 человек, купавшихся в море, страдали от таких симптомов, как зуд, жжение, волдыри, сыпь и шелушение. Возбудитель этого дерматита, вызванного водорослями, не был известен до 1968 года, когда люди на Окинаве, Япония, страдали от тех же симптомов, что и люди на Гавайях. После того, как исследователи взяли образцы в 1973 году у Lyngbya majuscula , они обнаружили, что это был возбудитель дерматита. [1] [2]
В 1980 году на острове Оаху (Гавайи) произошла новая вспышка дерматита, вызванного водорослями. Образцы L. majuscula показали, что эта сине-зеленая водоросль содержит смесь аплизиатоксина , дебромоаплизиатоксина и лингбиатоксина А. Эти три вещества, по-видимому, являются токсинами, вызывающими дерматит, вызванный водорослями. [2]
Годы спустя, в 1994 году, местные жители Гавайев, Мауи и острова Оаху на Гавайях были отравлены пищей. Местные жители этих островов часто едят различные виды водорослей, включая красную водоросль Gracilaria coronopifolia . После взятия образцов этой красной водоросли выяснилось, что они содержат два токсина, которые были идентичны аплизиатоксину и дебромоаплизиатоксину. Более того, они наблюдали паразитирование сине-зеленой водоросли на поверхности G. coronopifolia . Ввиду того, что некоторые сине-зеленые водоросли, такие как L. majuscula, вырабатывают аплизиатоксин и дебромоаплизиатоксин, вполне вероятно, что они являются истинным источником этого случая пищевого отравления. [3]
Синтез
Из-за стерически сложной и особой молекулярной структуры дебромоаплизиатоксин является привлекательной целью для полного синтеза. Это соединение сочетает спироацетальные, полуацетальные и диолидные функциональные возможности, которые приводят к своеобразной биологической активности. [4] На сегодняшний день только подход Йошиты Киши к синтезу дебромоаплизиатоксина с нуля оказался эффективным. [5]
Сначала образуется определенный сульфон в 22 шага обычной химии. Этот сульфон соединяется с простым эпоксидом , который происходит из оптически активных исходных материалов. [5] Эта реакция соединения наиболее эффективна, когда сульфон преобразуется в дианион с н-бутиллитием , с последующим воздействием эпоксида. Таким образом, образуется диастереомерная смесь сульфонов. После восстановительной десульфуризации и метилирования может быть достигнуто образование боковой группы циклогексилидена. Это промежуточное соединение может быть преобразовано в терминальный эпоксид с использованием классических синтетических операций, таких как введение уксусной кислоты или реакции замещения с тозилатами . Затем дитиановый полученный анион взаимодействует с образованием спирта .
Следующий шаг включает введение кислотной боковой цепи на гидроксильной группе C.9. Эта карбоксильная, кислотная боковая группа состоит из ксилозы и арабидозы. Введение осуществляется путем защиты гидроксильных групп C.29 и C.30 соответственно п-метоксибензилом (MPM) и бензилоксиметилом (BOM), активируя боковую цепь хлорангидридом и затем заменяя защитную группу C.30 на более стабильную, трет-бутилдифенилсилил (TBDPS). После этого карбоновая кислота может успешно присоединяться к основной цепи путем этерификации . Для получения первичного спирта необходимо снова отрегулировать защитную группу C.30, обратно на BOM.
Хотя, казалось бы, логичнее было бы сначала этерифицировать C.29 с помощью реакции Блейза , выход этой идеи оказался недостаточным. Поэтому β-кетотиоэфир образуется из спирта в результате квадруплета реакций с N , N' - дициклогексилкарбодиимидом (DCC), N -хлорсукцинимидом (NCS), хлоритом натрия и 1,1'-карбонилдиимидазолом (CDI) соответственно. При обработке 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохиноном (DDQ) этот β-кетотиоэфир может быть преобразован в нестабильный диол, который является ациклическим предшественником конечного продукта.
Для того, чтобы ввести кольцевую систему, которая характеризует дебромоаплизиотоксин в этой молекуле, необходимо достичь образования полукеталя между кетоном C.7 и гидроксигруппой C.11, после чего образование лактона может закрепить сделку. Это может быть достигнуто методом, называемым макролактонизацией.
Механизм действия
Дебромоаплизиатоксин оказывает два эффекта на рост клеток: он обладает опухоле-стимулирующей активностью, а также антипролиферативной активностью. Поэтому это соединение представляет интерес для изучения: путем нахождения групп, вызывающих опухоле-стимулирующую активность, и их удаления новое соединение будет обладать только антипролиферативной активностью и может использоваться в качестве терапии рака. Установлено, что метокси-группа является причиной опухоле-стимулирующей активности, а удаление метокси-группы приводит к увеличению антипролиферативной активности, не изменяя опухоле-стимулирующей активности. Исследования с аналогами дебромоаплизиатоксина показывают, что полуацетальная гидроксильная группа в положении 3 и/или метокси-группа в положении 15 в дебромоаплизиатоксине будут отвечать за опухоле-стимулирующую активность.
Активация протеинкиназы C (PKC), вероятно, отвечает за антипролиферативную и стимулирующую опухоль активность соединений, связанных с аплизиатоксином. Опухолевые промоторы, такие как PDBu и ATX, сильно связываются с доменами C1 как обычных, так и новых PKC, в то время как антипролиферативные соединения, такие как aplog-1 и bryo-1, проявляют некоторую селективность к новым PKC, отличным от PKCε, то есть PKCδ, PKCη и PKCθ. Сродство DAT к доменам PKC C1 весьма похоже на сродство аплизиатоксина. Введение метильной группы в положение 4 может усилить сродство к обычным PKC, а не к новым PKC, а введение метильной группы в положение 10 усилит сродство как к обычным, так и к новым PKC. Предполагается, что активация PKCα участвует в росте раковых клеток, а PKCδ играет роль супрессора опухолей и участвует в апоптозе. [6]
Доступные формы
Aplog-1, простой и менее гидрофобный аналог аплизиатоксина, является лигандом PKC с небольшой активностью, способствующей развитию опухолей, который продемонстрировал активность, подавляющую рост, против нескольких линий раковых клеток. Несколько производных были оценены на предмет их антипролиферативной активности против нескольких линий раковых клеток человека и связывающей активности для PKCδ, которая играет роль супрессора опухолей и участвует в апоптозе . Результаты показали, что диметиловые группы в положении 6 необходимы для этих видов деятельности, но что гидроксильная группа в положении 18 не является необходимой. Следует отметить, что более гидрофобный 12,12-диметил-aplog-1 не проявил никакой активности, способствующей развитию опухолей in vitro или in vivo. Эти результаты предполагают, что гидрофобность вокруг спирокетальной части aplog-1 усилит антипролиферативную активность, но не активность, способствующую развитию опухолей. Антипролиферативная активность аналогов зависит не только от молекулярной гидрофобности, но и от локальной гидрофобности вокруг позиции 10, которая играет важную роль в усилении антипролиферативной активности. Поскольку аналоги обладают скелетом аплизиатоксина и дебромоаплизиатоксина, способствующих развитию опухоли, побочным эффектом, скорее всего, будет стимулирование роста опухоли. [6]
Токсичность
Дебромоаплизиатоксин обладает активностью против лимфолейкоза мышей P-388 и, как было обнаружено, вызывает дерматит. Было обнаружено, что он активен при концентрации 0,005 нмоль на ухо. Соединение было впервые выделено из пищеварительного тракта морского зайца Stylocheilus longicauda. Случайный контакт кожи с экстрактом токсина морского зайца привел к раздражению кожи. Было показано, что этот фенольный бислактон обладает мощными свойствами, способствующими развитию опухолей. Дебромоаплизиатоксин вызывает эритему, волдыри и некроз.
Дегидратированные ангидротоксины дебромоаплизиатоксина относительно нетоксичны. Исследование соотношения структура-активность (SAR) этой гидрофобной области показало, что отсутствие бромированной молекулы в фрагментах токсинов Lyngbya снижает злокачественную трансформацию и синтез ДНК в клетках. [7]
Воздействие на животных
Реакция животных на дебромоаплизиатоксин различна. Например, реакция мышей с лимфоцитарной лейкемией P-388 на инъекции дебромоаплизиатоксина. Результатом стало то, что мыши показали хорошую реакцию против лейкемии после лечения дебромоаплизиатоксином. Недостатком было то, что эти реакции измерялись только дозой, при которой почти 50 процентов мышей умирали от токсичности ( LD50 ). [8]
Токсичность аплизиатоксина и дебромоаплизиатоксина из G. coronopifolia против мышей также показана в Таблице 1. Аплизиатоксин был в два раза токсичнее для мышей, чем дебромоаплизиатоксин. Характерным симптомом этих токсинов у мышей была диарея, которая обычно возникала через 30 минут после инъекции токсинов. Наблюдались летаргия (состояние усталости, утомления, утомления или отсутствия энергии), мышечные сокращения и иногда паралич задних ног . Смерть наблюдалась при 1,2 г каждой водоросли в анализе токсичности на мышах. [3]
Кроме того, ученые предполагают, что дебромоаплизиатоксин накапливается в морских организмах путем трофического переноса. В частности, был установлен трофический перенос дебромоаплизиатоксина из L. majuscula в Stylocheilus striatus (морской слизняк). [9] Это указывает на то, что соединение не выделяется животными, вызывая более высокий риск смерти, связанный с количеством потребляемой животным пищи и его возрастом.
Кроме того, кожные заболевания в популяции ламантинов, вероятно, вызваны воздействием Lyngbya . Образцы водорослевых матов, собранные со спины ламантинов, содержали в основном Lyngbya spp . Другие водоросли присутствовали в очень малых количествах и различались по составу. Маты, в которых доминировал Lyngbya, также были собраны со стенок резервуаров для содержания ламантинов. Экскременты ламантинов были взяты из анального отверстия, и в нескольких образцах был обнаружен дебромоаплизиатоксин, что доказывает воздействие токсинов Lyngbya на ламантинов . [10] Весьма вероятно, что кожные заболевания в популяции ламантинов связаны с воздействием токсинов Lyngbya. В отличие от людей, которые, вероятно, периодически подвергаются воздействию Lyngbya во время плавания, Lyngbya, растущая на спине ламантинов, вызывает 24-часовое воздействие токсина в сутки. Можно предположить, что постоянное присутствие этих токсинообразующих цианобактерий на коже этих клинически больных животных может способствовать возникновению у них дерматологического заболевания. [10] (5)
У кроликов и бесшерстных мышей местное применение дебромоаплизиатоксина вызвало серьезные кожные воспалительные реакции. DAT вызывает дерматит на ухе мыши при очень низкой дозе. Эта воспалительная реакция и механизм развития опухоли, вероятно, опосредованы активацией кальций-активируемой, фосфолипид-зависимой протеинкиназы C. [11]
В классе аплизиатоксинов дебромоаплизиатоксин, аплизиатоксин и 19-бромоаплизиатоксин были обнаружены как опухолевые промоторы в коже мышей. Также клетки трахеи крыс в культуре являются чувствительными индикаторами присутствия полиацетатов, аплизиатоксина и дебромоаплизиатоксина. Это вызывает увеличение образования колоний и согласуется с пролиферативной активацией («запуском») популяции базальных клеток из обычно покоящегося состояния Go, обнаруженного в неповрежденном эпителии трахеи. [12] [13] Результаты также предполагают, что полиацетаты являются хорошими кандидатами на роль опухолевых промоторов in vivo.
Ссылки
- ^ Хасимото, Ю.; Камия, Х.; Ямазато, К.; Нодзава (1975). «Появление токсичной сине-зеленой водоросли, вызывающей кожный дерматит на Окинаве». Токсикон . 13 (2): 95–96. дои : 10.1016/0041-0101(75)90034-3.
- ^ аб Фуджики, Х.; Икегами, К.; Хакии, Х.; Суганума, М.; Ямаидзуми, З.; Ямазато, К.; Мур, RE; Сугимара, Т. (1985). «Сине-зеленая водоросль с Окинавы содержит аплизиатоксины, третий класс опухолевых промоторов». Японский журнал исследований рака . 76 (4): 257–259.
- ^ ab Nagai, H.; Yasumoto, T.; Hokama, Y. (июль 1996 г.). «Аплизиатоксин и дебромоаплизиатоксин как возбудители отравления красной водорослью Gracilaria coronopifolia на Гавайях». Toxicon . 34 (7): 753–761. doi :10.1016/0041-0101(96)00014-1.
- ^ Окамура, Х.; Курода, С.; Икегами, С.; Томита, К.; Сугимото, Ю.; Сакагути, С.; Ито, Ю.; Кацуки, Т.; Ямагучи, М. (ноябрь 1993 г.). «Формальный синтез аплизиатоксина - энантиоселективный синтез альдегида киши». Тетраэдр . 49 (46): 10531–10554. дои : 10.1016/s0040-4020(01)81547-7.
- ^ ab Apsimon, John (февраль 1992 г.). Полный синтез натуральных продуктов . Wiley-Interscience.
- ^ ab Kikumori, M.; Yanagita, RC; Tokuda, H.; Suzuki, N.; Nagai, H.; Suenaga, K.; Irie, K. (июнь 2012 г.). «Исследования структуры и активности спирокетального фрагмента упрощенного аналога дебромоаплизиатоксина с антипролиферативной активностью». Журнал медицинской химии . 55 (11): 5614–5626. doi :10.1021/jm300566h. PMID 22625994.
- ^ Osborne, NJT; Webb, PM; Shaw, GR (ноябрь 2001 г.). «Токсины Lyngbya majuscula и их воздействие на здоровье человека и окружающую среду». Environment International . 27 (5): 381–392. doi :10.1016/s0160-4120(01)00098-8. PMID 11757852.
- ^ Mynderse, JS; Moore, RE; Kashiwagi, M.; Norton, TR (1977). «Антилейкемическая активность у Oscillatoriaceae: выделение дебромоаплизиатоксина из Lyngbya». Science . 196 (4289): 538–540. doi :10.1126/science.403608.
- ^ Capper, A.; Tibbetts, IR; O'Neil, JM; Shaw, GR (июль 2005 г.). «Судьба токсинов Lyngbya majuscula у трех потенциальных потребителей». Journal of Chemical Ecology . 31 (7): 1595–1606. doi :10.1007/s10886-005-5800-5.
- ^ ab Harr, KE; Szabo, NJ; Cichra, M.; Phlips, EJ (август 2008 г.). «Дебромоаплизиатоксин в матах, в которых доминирует Lyngbya, на ламантинах (Trichechus manatus latirostris) в экосистеме залива Кингс во Флориде». Toxicon . 52 (2): 385–388. doi :10.1016/j.toxicon.2008.05.016. PMID 18585400.
- ^ Соломон, А.Е.; Стоутон, Р.Б. (1978). «Дерматит от очищенного токсина морских водорослей (дебромоаплизиатоксина)». Архивы дерматологии . 114 (9): 1333–1335. doi :10.1001/archderm.114.9.1333.
- ^ Горовиц, AD; Фуджики, H.; Вайнштейн, IB; Джеффри, A.; Окин, E.; Мур, RE; Сугимара, T. (1983). «Сравнительное влияние аплизиатоксина, дебромоаплизиатоксина и телеоцидина на связывание рецепторов и метаболизм фосфолипидов». Cancer Research . 43 (4): 1529–1535.
- ^ Масс, М.Дж.; Ласли, JA; Марр, CM; Арнольд, JT; Стил, VE (январь 1987 г.). «Усиление образования колоний эпителиальных клеток трахеи и носа крысы с помощью полиацетата, индольного алкалоида и форболового эфира в качестве опухолевых промоторов». Канцерогенез . 8 (1): 179–181. doi :10.1093/carcin/8.1.179.
