Бензо(ц)флуорен
![7H-Бензо[c]флуорен](http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/4f/Benzocfluorene.svg/1280px-Benzocfluorene.svg.png) | |
 | |
| Имена | |
|---|---|
| Предпочтительное название ИЮПАК 7 H -Бензо[ c ]флуорен | |
| Другие имена Тетрацикло[8.7.0.0 2,7 .0 12,17 ]гептадека-1,3,5,7,9,12,14,16-октаен [ необходима цитата ] | |
| Идентификаторы | |
| |
| ХЭБИ |
|
| ChemSpider |
|
| Информационная карта ECHA | 100.005.372 |
| Номер ЕС |
|
| КЕГГ |
|
CID PubChem |
|
| УНИИ |
|
Панель инструментов CompTox ( EPA ) |
|
| Характеристики | |
| С 17 Н 12 | |
| Молярная масса | 216,283 г·моль −1 |
| Плотность | 1,185 г/см 3 |
| Температура плавления | 125–127 °C (257–261 °F; 398–400 K) прогнозируется |
| Точка кипения | 398 °C (748 °F; 671 K) прогнозируется |
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа). | |
Бензо[ c ]флуорен — это полициклический ароматический углеводород (ПАУ) с мутагенной активностью. Он является компонентом каменноугольной смолы , сигаретного дыма и смога и считается основным фактором, способствующим его канцерогенным свойствам. [1] Мутагенность бензо[ c ]флуорена в основном объясняется образованием метаболитов , которые являются реактивными и способны образовывать аддукты ДНК . [2] Согласно KEGG, это канцероген группы 3 (не классифицируемый по его канцерогенности для человека). [3] Другие названия бензо[ c ]флуорена — 7 H -бензо[ c ]флуорен, 3,4-бензофлуорен и NSC 89264. [4] [5]
Структура и реакционная способность
Структура бензо[ c ]флуорена изображена в информационном поле справа. Это ароматическая молекула, полученная из флуорена, с дополнительным бензольным кольцом. Это бензольное кольцо присоединено к углероду 3 и 4 молекулы, полученной из флуорена. Трехмерная структура бензо[ c ]флуорена также изображена в информационном поле справа. Она в основном плоская, поскольку состоит из 3 ароматических колец. Только 2 атома водорода на кольце 5 ориентированы в трехмерной плоскости.
Синтез
Бензо[ c ]флуорен встречается в природе в смоле, но также может быть синтезирован вручную в четырехшаговом процессе, который изображен на рисунке ниже. Исходным продуктом является 1-инданон (1). Он бромируется в реакции замещения до 3-бромоинданона (2) с использованием реагента N -бромсукцинимида . Это вещество дегидробромируется до 2 H -инден-1-она (3) с использованием реагента триэтиламина . Бензо[ c ]флуоренон-9 (4) образуется путем самоконденсации 2 H -инден-1-она при нагревании. Заключительным шагом является восстановление этого соединения с помощью гидразингидрата , в результате чего образуется бензо[ c ]флуорен (5). [7]
Метаболизм
В целом канцерогенез ПАУ включает активацию ферментом P-450 метаболитов диолэпоксида с эпоксидным кольцом в области залива или фьорда. Эти метаболиты диолэпоксида являются реактивными и способны образовывать ДНК-аддукты (см. соседнее изображение). Хотя бензо[ c ]флуорен не имеет области залива или фьорда, он претерпевает схожую трансформацию с псевдо-областью залива, которая реагирует вместо этого. Считается, что тип вовлеченного цитохрома P 450 — CYP1A1. [8]
Биотрансформация представлена на рисунке ниже. Сначала бензо[ c ]флуорен (1) трансформируется в транс-3,4-дигидродиол (2). Это вещество трансформируется CYP1A1 в высококанцерогенные метаболиты анти -диолепоксид ( 3) и син -диолепоксид (4). [2]
ADME бензо[с]флуорен и ПАУ в целом
Поглощение
Бензо[ c ]флуорен и ПАУ в целом в основном всасываются через рот, ингаляцию и контакт с кожей. Кроме того, в зависимости от носителя (транспортной среды), в которой находятся ПАУ, проценты всасывания могут различаться. Всасывание бензо[ c ]флуорена делает его очень мощным легочным онкогеном [9] В частности, бензо[ c ]флуорен лучше всасывается в легких. [10]
Распределение
После абсорбции бензо[ c ]флуорен попадает в лимфу, циркулирует в крови и метаболизируется. Распределение ПАУ зависит от их липофильности , и, вероятно, бензо[ c ]флуорен может легко пересекать клеточную мембрану из-за этой липофильности. Это было доказано для подобных веществ, таких как флуорен и флуорантен , но еще не исследовано для бензо[ c ]флуорена. [11]
Метаболизм и выведение
Бензо[ c ]флуорен в основном метаболизируется ферментами CYP в печени . Также есть данные, что большее количество метаболитов образуется в легких, что может объяснить, почему бензо[ c ]флуорен является таким мощным онкогеном легких. Возможно, что бензо[ c ]флуорен может иметь уникальный (и до сих пор неизвестный) механизм активации или транспортировки, что объясняет, почему легкие являются мишенью. [9] Начальные этапы метаболизма, биотрансформация фазы I , описаны выше.
Для многих ПАУ было доказано, что они конъюгированы в фазе II с глюкуронидом , сульфатом или глутатионом . Для бензо[ c ]флуорена необходимы дополнительные исследования по этой теме. Глюкуронидные и сульфатные конъюгаты метаболитов ПАУ обычно выводятся с желчью и мочой . Конъюгаты глутатиона далее метаболизируются в меркаптуровые кислоты в почках и выводятся с мочой. Гидроксилированные метаболиты ПАУ выводятся с мочой человека как в виде свободных гидроксилированных метаболитов, так и в виде гидроксилированных метаболитов, конъюгированных с глюкуроновой кислотой и сульфатом. [8]
Механизм действия
Канцерогенные метаболиты бензо[ c ]флуорена связываются с ДНК, что включает в себя открытие эпоксидного кольца в анти- и син-диолепоксиде бензо[ c ]флуорена. Метаболиты бензо[ c ]флуорена связываются с ДНК пока неизвестным образом.
Когда аддукт ДНК образуется в месте, критическом для регуляции дифференциации или роста клеток, он может вызвать рак. Если аберрация в ДНК не будет должным образом исправлена NER , мутация произойдет во время репликации клеток. Кроме того, известно, что клетки, которые больше всего поражаются, по-видимому, те, которые быстро реплицируются, такие как костный мозг, кожа и легочная ткань, тогда как ткани с более медленной скоростью обновления, такие как печень, менее восприимчивы. [1] [2]
Воздействие бензо[ c ]флуорена in vivo приводит к индукции в основном опухолей легких, где он действует как ДНК-аддуктор. Опухоли легких возникают после местного применения у мышей с каменноугольной смолой, а также при ее приеме внутрь. Наряду с его участием в опухолях легких, бензо[ c ]флуорен и его метаболиты, как ожидается, участвуют в формировании различных опухолей . Образование ДНК-аддуктов в опухолях молочной железы человека, гепатоме и аденокарциноме толстой кишки этими метаболитами было показано in vitro. Эти аддукты и те, которые наблюдались в опухолях легких у мышей, были схожи, что усиливает гипотезу о том, что человеческие клетки способны образовывать мутагенные метаболиты. [9] [12]
Воздействие окружающей среды
Бензо[ c ]флуорен принадлежит к группе соединений, называемых полициклическими ароматическими углеводородами (ПАУ). ПАУ и их производные повсеместно распространены в окружающей среде и производятся в нескольких промышленных и горючих процессах. [13]
Работники отраслей промышленности или торговли, использующих или производящих уголь , сырую нефть или угольные продукты, подвергаются наибольшему риску воздействия ПАУ. В целом, ПАУ образуются во время этих промышленных процессов в результате неполного сгорания или пиролиза органического вещества. Чем выше температура, тем больше образуется ПАУ. [14]
Некоторые из этих ПАУ, такие как бензо[ c ]флуорен, являются канцерогенами и мутагенами и действуют как возможные эндокринные разрушители. Чтобы оценить последствия для здоровья, возникающие при воздействии ПАУ и бензо[ c ]флуорена, необходимо определить концентрацию этих соединений в атмосфере. Это было сделано в исследовании Морисаки и др. 2016 года. Они сравнили концентрации различных ПАУ, включая бензо[ c ]флуорен, в Пекине и Каназаве зимой и летом.
РПФ | Пекин | Каназава | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
зима | лето | зима | лето | ||||||
пг/м 3 | БаПек | пг/м 3 | БаПек | пг/м 3 | БаПек | пг/м 3 | БаПек | ||
Флуорен | 0,08 | 46000±28000 | 3.7 | 550±140 | 0,04 | 160±72 | 0,013 | 57±22 | 0,005 |
Б[ а ]П | 1 | 27000±20000 | 26.9 | 960±320 | 0,96 | 93±49 | 0,093 | 99±18 | 0,099 |
Б[ с ]Ф | 20 | 11000±6100 | 215,5 | 40±12 | 0,79 | 13±5 | 0,254 | 2,7±0,52 | 0,053 |
... | |||||||||
Общий | 360000±23000 | 292.8 | 8500±2100 | 3.05 | 1600±710 | 0,58 | 890±170 | 0,29 | |
Исследователи внесли поправку на относительную мутагенность соединений по сравнению с бензо[ a ]пиреном . [15] Результаты представлены как BaPeq, что равно концентрации соединения, умноженной на силу соединения по сравнению с бензо[ a ]пиреном (RPF). Хотя измеренные концентрации бензо[ c ]флуорена довольно низкие, при внесении поправки на мутагенность бензо[ c ]флуорен является наиболее важным ПАУ из тех, которые были измерены с точки зрения возможных рисков для здоровья. [13]
Безопасность
Канцерогенность
В одном исследовании тест Эймса был проведен на бензо[ c ]флуорене. Использовались два разных штамма, TA100 и TA98. Одна группа каждого штамма имела фракцию печени крысы, а одна группа — нет. Разница между штаммами TA100 и TA98 заключается в том, что штамм TA98 имеет мутацию сдвига рамки считывания, а TA100 имеет мутацию замещения основания. Когда количество бензо[ c ]флуорена увеличивается в штамме дрожжей TA 100, количество ревертантов на чашку не увеличивается. Только в чашке штамма TA98, которая содержала фракцию печени крысы, более высокая доза бензо[ c ]флуорена, по-видимому, соответствует большему количеству ревертантов. Это указывает на то, что бензо[ c ]флуорен метаболизируется ферментами в печени крысы в более мощные мутагенные соединения. Эти соединения повлияли только на штамм TA98. Это указывает на то, что аддукты, образованные метаболитами бензо[ c ]флуорена, вызывают мутации со сдвигом рамки считывания , а не точечные мутации . [16]
 |  |
| Кривая доза-ответ бензо[ c ]флуорена была нанесена на кожу мышей. Данные получены из [17] | Тест Эймса бензо[ c ]флуорена. Данные получены из [16] |
Воздействие на животных
В одном исследовании на животных у мышей, которых кормили каменноугольной смолой, развились опухоли легких. Аддукты ДНК у этих мышей были проанализированы и их можно было отследить до бензо[ c ]флуорена. Это и другое похожее исследование предполагают вклад бензо[ c ]флуорена в канцерогенную активность каменноугольной смолы при пероральном введении. [1] [18]
Другое исследование показало, что бензо[ c ]флуорен также является канцерогенным для мышей при местном применении , вызывая рак легких и кожи. По результатам этого исследования была построена кривая зависимости реакции от дозы , см. изображение выше.
На этом рисунке показан уровень ДНК-аддукта после нанесения определенной дозы бензо[ c ]флуорена на кожу мышей. Этот уровень одинаков в легких и в коже, что говорит о том, что бензо[ c ]флуорен является системным мутагеном . [17]
Эффекты воздействия бензо[ c ]флуорена также исследовались на крысах. В одном из этих исследований было установлено, что печень является основным местом распределения бензо[ c ]флуорена после однократной пероральной дозы независимо от размера дозы. Было обнаружено, что 55-69% меченого бензо[ c ]флуорена выводилось через фекалии , а 8-10% выводилось через мочу. В то время как бензо[ c ]флуорен, обнаруженный в фекалиях, не подвергался биотрансформации, образцы мочи в основном показывали полярные метаболиты бензо[ c ]флуорена. [19]
Смотрите также
Ссылки
- ^ abc Koganti A, Singh R, Rozett K, Modi N, Goldstein LS, Roy TA, Zhang FJ, Harvey RG, Weyand EH (2000). "7H-бензо[c]флуорен: основной компонент каменноугольной смолы, образующий аддукт ДНК". Канцерогенез . 21 (8): 1601–1609. doi : 10.1093/carcin/21.8.1601 . PMID 10910965.
- ^ abc Wang JQ, Weyand EH, Harvey RG (2002). «Синтез предполагаемых канцерогенных метаболитов 7 H -бензо[ c ]флуорена, компонента каменноугольной смолы, участвующего в возникновении опухолей легких». J Org Chem . 67 (17): 6216–6219. doi :10.1021/jo011149b. PMID 12182663.
- ^ "7H-бензо[c]флуорен" . Пубхим . Проверено 7 марта 2016 г.
- ^ "Бензо[c]флуорен на Chemspider". Chemspider . Получено 7 марта 2016 г. .
- ^ "7H-Benzo[c]fluorene". trc-canada.com . Toronto Research Chemicals Toronto Research Chemicals . Получено 7 марта 2016 г. .
- ^ Создано из PDB 1JDG Архивировано 22.09.2008 на Wayback Machine
- ^ Kazlauskas K, Kreiza G, Radiunas E, Adomenas P, Adomeniene O, Karpavicius K, Bucevicius J, Jankauskas V, Jursenas S (2015). "Влияние концентрации на спонтанное и усиленное излучение в бензо[ c ]флуоренах". Physical Chemistry Chemical Physics . 17 (19): 12935–12948. Bibcode : 2015PCCP...1712935K. doi : 10.1039/C5CP01325A. PMID 25912324.
- ^ ab Агентство по регистрации токсичных веществ и заболеваний (ATSDR) (2009). "Токсичность полициклических ароматических углеводородов (ПАУ)" . Получено 10 марта 2016 г.
{{cite journal}}: Цитировать журнал требует|journal=( помощь ) - ^ abc Weyand EH, Parimoo B, Reuhl KR, Goldstein LS, Wang JQ, Harvey RG (2004). "7H-Benzo[C]Fluorene: A Potent Systemic Lung Cancerogen". Полициклические ароматические соединения . 24 (1): 1–20. doi :10.1080/10406630490426942. S2CID 85148344.
- ^ Seto H, Ohkubo T, Kanoh T, Koike M, Nakamura K, Kawahara Y (1993). «Определение полициклических ароматических углеводородов в легких». Arch Environ Contam Toxicol . 24 (4): 498–503. doi :10.1007/bf01146169. PMID 8507106. S2CID 21678586.
- ^ Librando V, Sarpietro MG, Castelli F (2003). «Роль липофильной среды в абсорбции полициклических ароматических соединений биомембранами». Environmental Toxicology and Pharmacology . 14 (1–2): 25–32. doi :10.1016/s1382-6689(03)00007-3. PMID 21782659.
- ^ Goth-Goldstein, Regine; Marion L. Russell; Bhama Parimoo & Eric H. Weyand (2002). "7H-Benzo[c]fluorene DNA adduct formation in different human cells in culture" . Получено 10 марта 2016 г. .
{{cite journal}}: Цитировать журнал требует|journal=( помощь ) - ^ abc Morisaki H, Nakamura S, Tang N, Toriba A, Hayakawa K (2016). «Бензо[c]флуорен в городском воздухе: определение методом ВЭЖХ и мутагенный вклад относительно бензо[a]пирена». Anal Sci . 32 (2): 233–23. doi : 10.2116/analsci.32.233 . hdl : 2297/46773 . PMID 26860571.
- ^ "BaP и PAH из угольных источников" (PDF) . gezondheidsraad.nl . Совет по здравоохранению Нидерландов . Получено 7 марта 2016 г. .[ постоянная мертвая ссылка ]
- ^ "US EPA. Разработка подхода к фактору относительной активности (RPF) для смесей полициклических ароматических углеводородов (ПАУ) (проект внешнего обзора)". epa.gov . Агентство по охране окружающей среды США . Получено 7 марта 2016 г. .
- ^ ab Lavoie EJ, Tulley L, Bedenko V, Hoffmann D (1981). «Мутагенность метилированных флуоренов и бензофлуоренов». Mutat Res . 91 (3): 167–176. doi :10.1016/0165-7992(81)90027-0. PMID 7017394.
- ^ ab Cizmas L; Zhou Gd; Safe SH; McDonald TJ; Zhu L; Donnelly KC (2004). "Сравнительная генотоксичность in vitro и in vivo 7 H -бензо[ c ]флуорена, остатков газовых заводов (MGP) и фракций MGP". Environmental and Molecular Mutagenesis . 43 (3): 159–168. doi :10.1002/em.20011. PMID 15065203. S2CID 7039355.
- ^ Koganti A, Singh R, Ma BL, Weyand EH (2001). «Сравнительный анализ аддуктов ПАУ:ДНК, образованных в легких мышей, подвергшихся воздействию чистой каменноугольной смолы и почв, загрязненных каменноугольной смолой». Environ Sci Technol . 35 (13): 2704–2709. Bibcode : 2001EnST...35.2704K. doi : 10.1021/es001532i. PMID 11452595.
- ^ Chopard-Lallier M, Perdu E, Jamin E, Brochot C, Craved J (2014). «Распределение бензо[c]флуорена у крыс». Toxicology Letters . 229 (дополнение): 4141. doi :10.1016/j.toxlet.2014.06.838 . Получено 7 марта 2016 г.
