CYP1A1
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
CYP1A1
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыCYP1A1 , AHH, AHRR, CP11, CYP1, P1-450, P450-C, P450DX, CYPIA1, цитохром P450 семейство 1 подсемейство A член 1
Внешние идентификаторыОМИМ : 108330; МГИ : 88588; гомологен : 68062; Генные карты : CYP1A1; ОМА :CYP1A1 – ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

1543

13076

Ансамбль

ENSG00000140465

ENSMUSG00000032315

UniProt

P04798

Р00184

RefSeq (мРНК)

НМ_000499
НМ_001319216
НМ_001319217

NM_001136059
NM_009992

RefSeq (белок)

NP_000490
NP_001306145
NP_001306146

NP_001129531
NP_034122

Местоположение (UCSC)Хр 15: 74.72 – 74.73 МбХр 9: 57,6 – 57,61 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Цитохром P450, семейство 1, подсемейство A, полипептид 1 — это белок [5] , который у людей кодируется геном CYP1A1 . [ 6] Белок является членом суперсемейства ферментов цитохрома P450 . [7]

Функция

Метаболизм ксенобиотиков и лекарственных препаратов

CYP1A1 участвует в метаболизме ксенобиотиков и лекарств фазы I (одним из его субстратов является теофиллин ). Он ингибируется гесперетином ( флавоноид, содержащийся в лайме, сладком апельсине), [8] фторхинолонами и макролидами и индуцируется ароматическими углеводородами . [9]

CYP1A1 также известен как AHH (арилгидрокарбонгидроксилаза). Он участвует в метаболической активации ароматических углеводородов ( полициклических ароматических углеводородов , PAH), например, бензо[a]пирена (BaP), преобразуя его в эпоксид . В этой реакции окисление бензо[a]пирена катализируется CYP1A1 с образованием BaP-7,8-эпоксида, который может быть далее окислен эпоксидгидролазой ( EH) с образованием BaP-7,8-дигидродиола. Наконец, CYP1A1 катализирует это промежуточное соединение с образованием BaP-7,8-дигидродиол-9,10-эпоксида , который является канцерогеном . [9]

Однако эксперимент in vivo с мышами с дефицитом генов показал, что гидроксилирование бензо[a]пирена CYP1A1 может оказывать общее защитное действие на ДНК, а не способствовать потенциально канцерогенным модификациям ДНК. Этот эффект, вероятно, обусловлен тем, что CYP1A1 высокоактивен в слизистой оболочке кишечника и, таким образом, ингибирует проникновение канцерогена бензо[a]пирена в системный кровоток. [10]

Метаболизм CYP1A1 различных чужеродных агентов в канцерогены участвует в формировании различных типов рака у человека. [11] [12]

Метаболизм эндогенных агентов

CYP1A1 также метаболизирует полиненасыщенные жирные кислоты в сигнальные молекулы, которые обладают как физиологической, так и патологической активностью. CYP1A1 обладает монооксигеназной активностью, поскольку он метаболизирует арахидоновую кислоту в 19-гидроксиэйкозатетраеновую кислоту (19-HETE) (см. 20-гидроксиэйкозатетраеновая кислота ), но также обладает эпоксигеназной активностью, поскольку он метаболизирует докозагексаеновую кислоту в эпоксиды , в первую очередь 19 R ,20 S -эпоксидокозапентаеновую кислоту и изомеры 19 S ,20 R -эпоксидокозапентаеновой кислоты (называемые 19,20-EDP), а также аналогичным образом метаболизирует эйкозапентаеновую кислоту в эпоксиды, в первую очередь 17 R ,18 S -эйкозатетраеновую кислоту и изомеры 17 S ,18 R -эйкозатетраеновую кислоту (называемые 17,18-EEQ). [13] Также был продемонстрирован синтез 12( S )-HETE с помощью CYP1A1. [14] 19-HETE является ингибитором 20-HETE, широко активной сигнальной молекулы, например, она сужает артериолы , повышает артериальное давление, способствует воспалительным реакциям и стимулирует рост различных типов опухолевых клеток; однако способность и значение 19-HETE in vivo в ингибировании 20-HETE не были продемонстрированы.

Метаболиты EDP ( эпоксидокозапентаеновая кислота ) и EEQ ( эпоксиэйкозатетраеновая кислота ) обладают широким спектром действия. В различных моделях животных и исследованиях in vitro на тканях животных и человека они снижают гипертонию и восприятие боли; подавляют воспаление; ингибируют ангиогенез , миграцию эндотелиальных клеток и пролиферацию эндотелиальных клеток; и ингибируют рост и метастазирование линий клеток рака молочной железы и простаты человека. [15] [16] [17] [18] Предполагается, что метаболиты EDP и EEQ функционируют в организме человека так же, как и в животных моделях, и что, как продукты жирных кислот омега-3 , докозагексаеновой кислоты и эйкозапентаеновой кислоты, метаболиты EDP и EEQ способствуют многим полезным эффектам, приписываемым диетическим жирным кислотам омега-3. [15] [18] [19] Метаболиты EDP и EEQ являются короткоживущими, инактивируются в течение секунд или минут после образования эпоксидгидролазами , в частности растворимой эпоксидгидролазой , и поэтому действуют локально. CYP1A1 является одним из основных внепеченочных ферментов цитохрома P450; он не считается основным участником образования указанных эпоксидов [18], но может действовать локально в определенных тканях, таких как кишечник, и при некоторых видах рака.

Регулирование

Экспрессия гена CYP1A1, наряду с экспрессией генов CYP1A2 / 1B1 , регулируется гетеродимерным фактором транскрипции, который состоит из арильного углеводородного рецептора , лиганд-активируемого фактора транскрипции и ядерного транслокатора арильного углеводородного рецептора . [20] В кишечнике, но не в печени, экспрессия CYP1A1, кроме того, зависит от TOLL-подобного рецептора 2 ( TLR2 ), [21] который распознает бактериальные поверхностные структуры, такие как липотейхоевая кислота . Кроме того, было показано, что супрессор опухолей p53 влияет на экспрессию CYP1A1, тем самым модулируя метаболическую активацию нескольких экологических канцерогенов, таких как ПАУ. [22]

Полиморфизмы

В CYP1A1 было выявлено несколько полиморфизмов , некоторые из которых приводят к более высокоиндуцируемой активности AHH. Полиморфизмы CYP1A1 включают: [23] [24] [25] [26]

Высокоиндуцируемые формы CYP1A1 связаны с повышенным риском рака легких у курильщиков. (Ссылка = Kellerman et al. , New Eng J Med 1973:289;934-937) У малокурящих людей с восприимчивым генотипом CYP1A1 риск развития рака легких в семь раз выше, чем у малокурящих людей с нормальным генотипом.

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000140465 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000032315 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Каваджири К (1999). «CYP1A1». Научные публикации IARC (148): 159–72 . PMID  10493257.
  6. ^ Nelson DR, Zeldin DC, Hoffman SM, Maltais LJ, Wain HM, Nebert DW (январь 2004 г.). «Сравнение генов цитохрома P450 (CYP) из геномов мыши и человека, включая рекомендации по номенклатуре генов, псевдогенов и вариантов альтернативного сплайсинга». Pharmacogenetics . 14 (1): 1– 18. doi :10.1097/00008571-200401000-00001. PMID  15128046.
  7. ^ Смит Г., Стаббинс М.Дж., Харрис Л.В., Вольф К.Р. (декабрь 1998 г.). «Молекулярная генетика суперсемейства монооксигеназы цитохрома Р450 человека». Xenobiotica . 28 (12): 1129–65 . doi :10.1080/004982598238868. PMID  9890157.
  8. ^ Briguglio, M.; Hrelia, S.; Malaguti, M.; Serpe, L.; Canaparo, R.; Dell'Osso, B.; Galentino, R.; De Michele, S.; Dina, CZ; Porta, M.; Banfi, G. (2018). "Биоактивные соединения в пище и их влияние на фармакокинетические/фармакодинамические профили лекарственных средств". Pharmaceutics . 10 (4): 277. doi : 10.3390/pharmaceutics10040277 . PMC 6321138 . PMID  30558213. 
  9. ^ ab Beresford AP (1993). «CYP1A1: друг или враг?». Обзоры метаболизма лекарств . 25 (4): 503–17 . doi :10.3109/03602539308993984. PMID  8313840.
  10. ^ Uno S, Dalton TP, Derkenne S, Curran CP, Miller ML, Shertzer HG, Nebert DW (май 2004 г.). «Пероральное воздействие бензо[а]пирена на мышей: детоксикация индуцируемым цитохромом P450 важнее метаболической активации». Молекулярная фармакология . 65 (5): 1225–37 . doi :10.1124/mol.65.5.1225. PMID  15102951. S2CID  24627183.
  11. ^ Badal S, Delgoda R (июль 2014 г.). «Роль модуляции экспрессии и активности CYP1A1 в химиопрофилактике». Журнал прикладной токсикологии . 34 (7): 743–53 . doi :10.1002/jat.2968. PMID  24532440. S2CID  7634080.
  12. ^ Go RE, Hwang KA, Choi KC (март 2015 г.). «Семейство цитохрома P450 1 и раковые заболевания». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 147 : 24–30 . doi :10.1016/j.jsbmb.2014.11.003. PMID  25448748. S2CID  19395455.
  13. ^ Westphal C, Konkel A, Schunck WH (ноябрь 2011 г.). «CYP-эйкозаноиды — новая связь между жирными кислотами омега-3 и сердечными заболеваниями?». Простагландины и другие липидные медиаторы . 96 ( 1–4 ): 99–108 . doi :10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001. PMID  21945326.
  14. ^ Нгуен, CH; Бреннер, S; Хаттари, N; Атанасов, AG; Дирш, VM (сентябрь 2016 г.). «Взаимодействие AHR/CYP1A1 запускает нарушение лимфатического барьера в сфероидах рака молочной железы, вызывая синтез 12(S)-HETE». Hum Mol Genet . 27 : ddw329. doi : 10.1093/hmg/ddw329 . PMID  27677308.
  15. ^ ab Fleming I (октябрь 2014 г.). «Фармакология оси цитохрома P450 эпоксигеназы/растворимой эпоксидгидролазы в сосудистой системе и сердечно-сосудистых заболеваниях». Pharmacological Reviews . 66 (4): 1106– 40. doi : 10.1124/pr.113.007781 . PMID  25244930.
  16. ^ Zhang G, Kodani S, Hammock BD (январь 2014). «Стабилизированные эпоксигенированные жирные кислоты регулируют воспаление, боль, ангиогенез и рак». Progress in Lipid Research . 53 : 108–23 . doi :10.1016/j.plipres.2013.11.003. PMC 3914417. PMID 24345640  . 
  17. ^ He J, Wang C, Zhu Y, Ai D (декабрь 2015 г.). «Растворимая эпоксидгидролаза: потенциальная цель для метаболических заболеваний». Журнал диабета . 8 (3): 305–13 . doi : 10.1111/1753-0407.12358 . PMID  26621325.
  18. ^ abc Wagner K, Vito S, Inceoglu B, Hammock BD (октябрь 2014 г.). «Роль длинноцепочечных жирных кислот и их эпоксидных метаболитов в ноцицептивной сигнализации». Простагландины и другие липидные медиаторы . 113– 115: 2– 12. doi : 10.1016 /j.prostaglandins.2014.09.001. PMC 4254344. PMID  25240260. 
  19. ^ Fischer R, Konkel A, Mehling H, Blossey K, Gapelyuk A, Wessel N, von Schacky C, Dechend R, Muller DN, Rothe M, Luft FC, Weylandt K, Schunck WH (март 2014 г.). «Пищевые жирные кислоты омега-3 модулируют профиль эйкозаноидов у человека в первую очередь через путь CYP-эпоксигеназы». Journal of Lipid Research . 55 (6): 1150– 1164. doi : 10.1194/jlr.M047357 . PMC 4031946 . PMID  24634501. 
  20. ^ Ma Q, Lu AY (июль 2007 г.). «Индукция CYP1A и оценка человеческого риска: развивающаяся история исследований in vitro и in vivo». Drug Metabolism and Disposition . 35 (7): 1009– 16. doi :10.1124/dmd.107.015826. PMID  17431034. S2CID  7512239.
  21. ^ Do KN, Fink LN, Jensen TE, Gautier L, Parlesak A (2012). "TLR2 контролирует детоксикацию кишечного канцерогена с помощью CYP1A1". PLOS ONE . 7 (3): e32309. Bibcode : 2012PLoSO...732309D. doi : 10.1371/journal.pone.0032309 . PMC 3307708. PMID  22442665 . 
  22. ^ Wohak, LE; Krais, AM; Kucab, JE; Stertmann, J.; Ovrebo, S.; Phillips, DH; Arlt, VM (2016). «Канцерогенные полициклические ароматические углеводороды индуцируют CYP1A1 в клетках человека через p53-зависимый механизм». Arch Toxicol . 90 (2): 291– 304. doi :10.1007/s00204-014-1409-1. PMC 4748000. PMID  25398514 . 
  23. ^ Petersen DD, McKinney CE, Ikeya K, Smith HH, Bale AE, McBride OW, Nebert DW (апрель 1991 г.). «Ген CYP1A1 человека: косегрегация фенотипа индуцируемости фермента и RFLP». American Journal of Human Genetics . 48 (4): 720–5 . PMC 1682951. PMID  1707592 . 
  24. ^ Cosma G, Crofts F, Taioli E, Toniolo P, Garte S (1993). «Связь между генотипом и функцией гена CYP1A1 человека». Журнал токсикологии и охраны окружающей среды . 40 ( 2–3 ): 309–16 . Bibcode : 1993JTEH...40..309C. doi : 10.1080/15287399309531796. PMID  7901425.
  25. ^ Crofts F, Taioli E, Trachman J, Cosma GN, Currie D, Toniolo P, Garte SJ (декабрь 1994 г.). «Функциональное значение различных генотипов человеческого CYP1A1». Carcinogenesis . 15 (12): 2961– 3. doi :10.1093/carcin/15.12.2961. PMID  8001264.
  26. ^ Kiyohara C, Hirohata T, Inutsuka S (январь 1996). «Связь между арилгидрокарбонгидроксилазой и полиморфизмами гена CYP1A1». Японский журнал исследований рака . 87 (1): 18– 24. doi :10.1111 / j.1349-7006.1996.tb00194.x. PMC 5920980. PMID  8609043. 

Дальнейшее чтение

  • Nelson DR, Zeldin DC, Hoffman SM, Maltais LJ, Wain HM, Nebert DW (январь 2004 г.). «Сравнение генов цитохрома P450 (CYP) из геномов мыши и человека, включая рекомендации по номенклатуре генов, псевдогенов и вариантов альтернативного сплайсинга». Pharmacogenetics . 14 (1): 1– 18. doi :10.1097/00008571-200401000-00001. PMID  15128046.
  • Masson LF, Sharp L, Cotton SC, Little J (май 2005 г.). «Полиморфизмы гена цитохрома P-450 1A1 и риск рака груди: огромный обзор». American Journal of Epidemiology . 161 (10): 901– 15. doi : 10.1093/aje/kwi121 . PMID  15870154.
  • Хильдебрандт АГ, Шварц Д, Крузекопф С, Клееберг У, Рутс И (2007). «Отзыв P446. P4501A1 (CYP1A1) выбор клинического применения». Обзоры метаболизма лекарств . 39 ( 2–3 ): 323–41 . doi :10.1080/03602530701498026. PMID  17786624. S2CID  9153325.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=CYP1A1&oldid=1246046672"