Ингибитор ароматазы
Класс наркотиков
Ингибитор ароматазы
Класс наркотиков
Анастрозол — нестероидный ингибитор ароматазы и широко используемый препарат для лечения рака молочной железы .
Идентификаторы классов
СинонимыИнгибиторы синтеза эстрогена; Ингибиторы синтазы эстрогена; Блокаторы эстрогена
ИспользоватьРак молочной железы , бесплодие , преждевременное половое созревание , медицинский аборт , гинекомастия , эндометриоз , низкий рост и другие
код АТСЛ02БГ
Биологическая цельАроматаза
Химический классСтероидный ; Нестероидный
Правовой статус
В Викиданных

Ингибиторы ароматазы ( ИА ) — это класс препаратов, используемых для лечения рака груди у женщин в постменопаузе и у мужчин, [1] [2] и гинекомастии у мужчин. Они также могут использоваться не по назначению для снижения конверсии эстрогена при экзогенном добавлении тестостерона . Они также могут использоваться для химиопрофилактики у женщин с высоким риском рака груди.

Ароматаза — это фермент , катализирующий ключевой этап ароматизации в синтезе эстрогена . Он преобразует еноновое кольцо предшественников андрогенов, таких как тестостерон, в фенол, завершая синтез эстрогена. Таким образом, ИА являются ингибиторами синтеза эстрогена . Поскольку гормонально-положительные раковые опухоли груди и яичников зависят от эстрогена для роста, ИА принимаются либо для блокировки выработки эстрогена, либо для блокировки действия эстрогена на рецепторы.

Медицинское применение

Рак

В отличие от женщин в пременопаузе , у которых большая часть эстрогена вырабатывается в яичниках , у женщин в постменопаузе эстроген в основном вырабатывается в периферических тканях организма. Поскольку некоторые виды рака молочной железы реагируют на эстроген, снижение выработки эстрогена в месте опухоли (т. е. в жировой ткани молочной железы) с помощью ингибиторов ароматазы, как было доказано, является эффективным методом лечения гормонально-чувствительного рака молочной железы у женщин в постменопаузе. [3] Ингибиторы ароматазы, как правило, не используются для лечения рака молочной железы у женщин в пременопаузе, поскольку до наступления менопаузы снижение эстрогена активирует гипоталамус и гипофизарную ось для увеличения секреции гонадотропина , что, в свою очередь, стимулирует яичники для увеличения выработки андрогенов . Повышенные уровни гонадотропина также повышают регуляцию промотора ароматазы, увеличивая выработку ароматазы в условиях повышенного субстрата андрогена . Это нейтрализует действие ингибитора ароматазы у женщин в пременопаузе, поскольку общий уровень эстрогена увеличится.

Текущие области клинических исследований включают оптимизацию адъювантной гормональной терапии у женщин в постменопаузе с раком груди. Тамоксифен ( SERM ) традиционно был лекарственным средством выбора, но исследование ATAC ( A rimidex, T amoxifen, A lone или в комбинации ) показало, что у женщин с локализованным раком груди с положительным эстрогеновым рецептором , женщины, получавшие ИА анастрозол, имели лучшие результаты, чем группа тамоксифена. [4] Исследования ИА, используемых в качестве адъювантной терапии , когда они назначались для предотвращения рецидива после операции по поводу рака груди, показывают, что они связаны с лучшей выживаемостью без признаков заболевания , чем тамоксифен, но несколько клинических исследований с традиционным анализом показали, что ИА имеют общее преимущество в выживании по сравнению с тамоксифеном, и нет убедительных доказательств их лучшей переносимости. [5]

Гинекомастия

Ингибиторы ароматазы были одобрены для лечения гинекомастии у детей и подростков. [6]

Индукция овуляции

Стимуляция яичников ингибитором ароматазы летрозолом была предложена для индукции овуляции с целью лечения необъяснимого женского бесплодия. В многоцентровом исследовании, финансируемом Национальным институтом здоровья и развития ребенка , стимуляция яичников летрозолом привела к значительно более низкой частоте многоплодной беременности (т. е. близнецов или тройняшек), но также и к более низкой частоте живорождения по сравнению с гонадотропином , но не с кломифеном . [7]

Побочные эффекты

У женщин побочные эффекты включают повышенный риск развития остеопороза и заболеваний суставов, таких как артрит , артроз и боль в суставах . У мужчин, по-видимому, не проявляются такие же неблагоприятные эффекты на здоровье костей. [8] Бисфосфонаты иногда назначают для предотвращения остеопороза, вызванного ингибиторами ароматазы, но также имеют другой серьезный побочный эффект — остеонекроз челюсти . Поскольку статины обладают эффектом укрепления костей, сочетание статина с ингибитором ароматазы может помочь предотвратить переломы и предполагаемые сердечно-сосудистые риски, без возможности вызвать остеонекроз челюсти. [9] Более распространенные нежелательные явления, связанные с использованием ингибиторов ароматазы, включают снижение скорости созревания и роста костей, бесплодие , агрессивное поведение, надпочечниковую недостаточность , почечную недостаточность , выпадение волос , [10] [11] и дисфункцию печени. Пациенты с аномалиями печени, почек или надпочечников подвергаются более высокому риску развития нежелательных явлений. [12]

Механизм действия

Часто используемые в качестве лечения рака у женщин в постменопаузе, ИА работают, блокируя превращение андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол соответственно, которые оба имеют решающее значение для роста развивающихся раковых опухолей молочной железы (ИА также эффективны при лечении рака яичников, но реже). На схеме надпочечник (1) выделяет андростендион (3), в то время как яичники (2) секретируют тестостерон (4). Оба гормона перемещаются в периферические ткани или клетки молочной железы (5), где они были бы преобразованы в эстрон (8) или эстрадиол (9), если бы не ИА (7), которые не позволяют ферменту CYP19A1 (также известному как ароматаза или эстрогенсинтаза) (6) катализировать реакцию, которая превращает андростендион и тестостерон в эстрон и эстрадиол. На схеме часть А представляет успешное преобразование андростендиона и тестостерона в эстрон и эстрадиол в печени. Часть В представляет блокирование этого преобразования ингибиторами ароматазы как в периферических тканях, так и в самой опухоли молочной железы.

Ингибиторы ароматазы работают, подавляя действие фермента ароматазы , который превращает андрогены в эстрогены с помощью процесса, называемого ароматизацией. Поскольку ткань молочной железы стимулируется эстрогенами, уменьшение их выработки является способом подавления рецидива ткани опухоли молочной железы. Основным источником эстрогена являются яичники у женщин в пременопаузе , в то время как у женщин в постменопаузе большая часть эстрогена организма вырабатывается в периферических тканях (вне ЦНС ), а также в нескольких участках ЦНС в различных областях мозга . Эстроген вырабатывается и действует локально в этих тканях, но любой циркулирующий эстроген, который оказывает системное эстрогенное действие у мужчин и женщин, является результатом того, что эстроген избегает местного метаболизма и распространяется в кровеносную систему . [13]

Фармакодинамика ингибиторов ароматазы
ПоколениеМедикаментДозировка% ингибирования аКласс БИК 50 с
ПервыйТестолактон250 мг 4 раза в день перорально?Тип I?
100 мг 3 раза в неделю внутримышечно?
Роглетимид200 мг 2 раза в день внутрь
400 мг 2 раза в день внутрь
800 мг 2 раза в день внутрь		50,6%
63,5%
73,8%		Тип II?
Аминоглютетимид250 мг 4 раза в день перорально90,6%Тип II4500 нМ
ВторойФорместан125 мг 1 раз в день внутрь
125 мг 2 раза в день внутрь
250 мг 1 раз в день внутрь		72,3%
70,0%
57,3%		Тип I30 нМ
250 мг 1 раз в 2 недели внутримышечно
500 мг 1 раз в 2 недели внутримышечно
500 мг 1 раз в 1 неделю внутримышечно		84,8%
91,9%
92,5%
Фадрозол1 мг 1 раз в день внутрь
2 мг 2 раза в день внутрь		82,4%
92,6%		Тип II?
ТретийЭкземестан25 мг 1 раз в день перорально97,9%Тип I15 нМ
Анастрозол1 мг 1 раз в день внутрь
10 мг 1 раз в день внутрь		96,7–97,3%
98,1%		Тип II10 нМ
Летрозол0,5 мг 1 раз в день внутрь
2,5 мг 1 раз в день внутрь		98,4%
98,9%–>99,1%		Тип II2,5 нМ
Сноски: a = У женщин в постменопаузе . b = Тип I: Стероидный , необратимый ( сайт связывания субстрата ). Тип II: Нестероидный , обратимый (связывание и взаимодействие с гемовой частью цитохрома P450 ). c = В гомогенатах рака молочной железы . Источники: см. шаблон.

Типы

Существует два типа ингибиторов ароматазы, одобренных для лечения рака молочной железы: [14]

  • Необратимые стероидные ингибиторы, такие как экземестан (Аромазин), образуют постоянную и дезактивирующую связь с ферментом ароматазой.
  • Нестероидные ингибиторы , такие как триазолы анастрозол (Аримидекс) и летрозол (Фемара), подавляют синтез эстрогена посредством обратимой конкуренции.

Участники

Аримидекс ( анастрозол ) 1 мг таблетки

Ингибиторы ароматазы (ИА) включают:

Неселективный

Избирательный

Неизвестный

Помимо фармацевтических ИА, некоторые природные элементы обладают эффектом ингибирования ароматазы , например, листья дамианы . [ необходима цитата ]

История

Разработка ингибиторов ароматазы была впервые начата в работе британского фармаколога Анджелы Броди в Медицинской школе Университета Мэриленда , которая впервые продемонстрировала эффективность Форместана в клинических испытаниях в 1982 году. [15] Препарат впервые появился на рынке в 1994 году. [16]

Были проведены исследования и изыскания для изучения использования ингибиторов ароматазы для стимуляции овуляции, а также для подавления выработки эстрогена. [17] Было показано, что ингибиторы ароматазы обращают вспять возрастное снижение тестостерона, включая первичный гипогонадизм . [18] Было показано, что экстракты некоторых грибов ингибируют ароматазу при оценке с помощью ферментных анализов , при этом белый гриб показал наибольшую способность ингибировать фермент. [19] [20] ИА также использовались экспериментально при лечении подростков с задержкой полового созревания. [21]

Исследовать

Исследования показывают, что обыкновенный столовый гриб обладает антиароматазными [ 22] свойствами и, следовательно, возможной антиэстрогенной активностью. В 2009 году исследование случай-контроль пищевых привычек 2018 женщин на юго-востоке Китая показало, что у женщин, которые потребляли более 10 граммов свежих грибов или более 4 граммов сушеных грибов в день, заболеваемость раком груди была примерно на 50% ниже. У китайских женщин, которые потребляли грибы и зеленый чай , заболеваемость раком груди была на 90% ниже. [23] Однако исследование было относительно небольшим (участвовало 2018 пациентов) и ограничивалось китаянками на юго-востоке Китая.

Было обнаружено, что экстракт из травы дамианы (Turnera diffusa) подавляет активность ароматазы, включая изолированные соединения пиноцембрин и акацетин . [24] [ необходим лучший источник ] [25] [ необходим лучший источник ]

Натуральные ингибиторы ароматазы

Название видаОбщее названиеСемьяТип
Конский каштан голыйОгайский конский каштанHippocastanaceaeРастение
Агарик двуспоровыйГриб-кнопкаАгариковыеГрибок
Allium sp.Белый лукЛилейныеРастение
Альпиния пурпурнаяКрасный имбирьИмбирныеРастение
Brassica oleraceaЦветная капустаКапустныеРастение

[26]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Хассетт, Майкл Дж.; Сомерфилд, Марк Р.; Джордано, Шарон Х. (2020). «Лечение рака молочной железы у мужчин: резюме рекомендаций ASCO». JCO Oncology Practice . 16 (8): e839 – e843 . doi : 10.1200/JOP.19.00792 . PMID  32091951. S2CID  211475185.
  2. ^ «Гормональная терапия рака молочной железы у мужчин».
  3. ^ Howell A, Cuzick J, Baum M, Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF, Hoctin-Boes G, Houghton J, Locker GY, Tobias JS (2005). «Результаты исследования ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) после завершения 5-летнего адъювантного лечения рака молочной железы». Lancet . 365 (9453): 60– 2. doi :10.1016/S0140-6736(04)17666-6. PMID  15639680. S2CID  8350282.
  4. ^ Howell A, Cuzick J, Baum M , Buzdar A, Dowsett M, Forbes JF и др. (2005). «Результаты исследования ATAC (Arimidex, Tamoxifen, Alone or in Combination) после завершения 5-летнего адъювантного лечения рака молочной железы». Lancet . 365 (9453): 60–2 . doi :10.1016/S0140-6736(04)17666-6. PMID  15639680. S2CID  8350282. [ необходим неосновной источник ]
  5. ^ Seruga B, Tannock IF (2009). «Предварительное использование ингибиторов ароматазы в качестве адъювантной терапии рака молочной железы: король голый». J. Clin. Oncol . 27 (6): 840– 2. CiteSeerX 10.1.1.617.8757 . doi :10.1200/JCO.2008.19.5594. PMID  19139426. 
  6. ^ Шульман, DI; Фрэнсис, GL; Палмерт, MR; Эугстер, EA; Комитет по лекарственным препаратам и терапии Педиатрического эндокринного общества Лоусона Уилкинса (апрель 2008 г.). «Использование ингибиторов ароматазы у детей и подростков с нарушениями роста и развития подростков». Педиатрия . 121 (4): e975–983. doi :10.1542/peds.2007-2081. PMID  18381525. S2CID  39852740.
  7. ^ Даймонд МП, Легро РС, Кутифарис Р. и др. (2015). «Летрозол, гонадотропин или кломифен при необъяснимом бесплодии». N Engl J Med . 373 (13): 1230– 1240. doi :10.1056/NEJMoa1414827. PMC 4739644. PMID  26398071 . 
  8. ^ Тан, РБ; и др. (19 октября 2015 г.). «Клиническое использование ингибиторов ароматазы у взрослых мужчин». Обзоры сексуальной медицины . 2 (2): 79– 90. doi :10.1002/smrj.23. PMID  27784593.
  9. ^ Эвер М.С., Глюк С. (2009). «Женское сердце: влияние адъювантной эндокринной терапии на здоровье сердечно-сосудистой системы». Рак . 115 (9): 1813–26 . doi : 10.1002/cncr.24219 . PMID  19235248. S2CID  25842353.
  10. ^ Симпсон, Дене; Карран, Моник П.; Перри, Кэролайн М. (01.01.2004). «Летрозол: обзор его использования у женщин в постменопаузе с раком груди». Drugs . 64 (11): 1213– 1230. doi :10.2165/00003495-200464110-00005. ISSN  0012-6667. PMID  15161328. S2CID  195689537.
  11. ^ Росси, А.; Иорио, А.; Скали, Э.; Фортуна, MC; Мари, Э.; Максия, К.; Джерарди, М.; Фрамарино, М.; Карлезимо, М. (01 июня 2013 г.). «Ингибиторы ароматазы вызывают у женщин «выпадение волос по мужскому типу»?». Анналы онкологии . 24 (6): 1710–1711 . doi : 10.1093/annonc/mdt170 . ISSN  0923-7534. ПМИД  23696617.
  12. ^ «Ингибиторы ароматазы в продуктах, продаваемых как диетические добавки: отзыв» (пресс-релиз). FDA. 20 сентября 2010 г. Получено 9 августа 2012 г.
  13. ^ Simpson ER (2003). «Источники эстрогена и их значение». J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 86 ( 3– 5): 225– 30. doi :10.1016/S0960-0760(03)00360-1. PMID  14623515. S2CID  11210435.
  14. ^ Мокбел К (2002). «Развивающаяся роль ингибиторов ароматазы при раке груди». Int. J. Clin. Oncol . 7 (5): 279–83 . doi :10.1007/s101470200040. PMID  12402060. S2CID  2862849.
  15. ^ "Angela Hartley Brodie, PhD". University of Maryland Medical Centre. Архивировано из оригинала 1 февраля 2016 года . Получено 22 января 2016 года .
  16. ^ Грохол, Джон М. (21 февраля 2009 г.). «Роберт А. Вайнберг и Анджела М. Хартли Броди награждены премией Лэндона-AACR 2006 года за исследования рака». PsycheCentral. Архивировано из оригинала 11 августа 2017 г. Получено 23 января 2016 г.
  17. ^ Аттар Э., Булун С.Е. (2006). «Ингибиторы ароматазы: следующее поколение терапевтических средств для эндометриоза?». Fertil. Steril . 85 (5): 1307– 18. doi : 10.1016/j.fertnstert.2005.09.064 . PMID  16647373.
  18. ^ Leder BZ, Rohrer JL, Rubin SD, Gallo J, Longcope C (2004). «Эффекты ингибирования ароматазы у пожилых мужчин с низким или погранично низким уровнем сывороточного тестостерона». J. Clin. Endocrinol. Metab . 89 (3): 1174– 80. doi : 10.1210/jc.2003-031467 . PMID  15001605.
  19. ^ Grube BJ, Eng ET, Kao YC, Kwon A, Chen S (2001). «Фитохимические вещества шампиньона белого ингибируют активность ароматазы и пролиферацию клеток рака груди». J. Nutr . 131 (12): 3288–93 . doi : 10.1093/jn/131.12.3288 . PMID  11739882.
  20. ^ Chen S, Oh SR, Phung S, Hur G, Ye JJ, Kwok SL, Shrode GE, Belury M, Adams LS, Williams D (2006). "Антиароматазная активность фитохимических веществ в белых шампиньонах (Agaricus bisporus)". Cancer Res . 66 (24): 12026– 34. doi : 10.1158/0008-5472.CAN-06-2206 . PMID  17178902.
  21. ^ Hero M, Wickman S, Dunkel L (2006). «Лечение ингибитором ароматазы летрозолом в подростковом возрасте увеличивает почти конечный рост у мальчиков с конституционной задержкой полового созревания». Clin. Endocrinol . 64 (5): 510– 3. doi :10.1111/j.1365-2265.2006.02499.x. PMID  16649968. S2CID  41008940.
  22. ^ Chen S, Kao YC, Laughton CA (1997). «Характеристики связывания ингибиторов ароматазы и фитоэстрогенов с человеческой ароматазой». J. Steroid Biochem. Mol. Biol . 61 ( 3– 6): 107– 15. doi :10.1016/S0960-0760(97)80001-5. PMID  9365179. S2CID  28593509.
  23. ^ Чжан М., Хуан Дж., Се Х., Холман К. Д. (март 2009 г.). «Пищевое потребление грибов и зеленого чая снижает риск рака груди у китайских женщин». Int. J. Cancer . 124 (6): 1404– 8. doi : 10.1002/ijc.24047 . PMID  19048616. S2CID  22781113.
  24. ^ Чжао Дж, Дасмахапатра АК, Хан СИ, Хан ИА (2008). «Антиароматазная активность компонентов дамианы (Turnera diffusa)». Журнал этнофармакологии . 120 (3): 387–393 . doi :10.1016/j.jep.2008.09.016. ПМИД  18948180.
  25. ^ Szewczyka K, Zidorn C (2014). «Этноботаника, фитохимия и биологическая активность рода Turnera (Passifloraceae) с акцентом на дамиану — Turnera diffusa». Журнал этнофармакологии . 152 (3): 424– 443. doi :10.1016/j.jep.2014.01.019. PMID  24468305.
  26. ^ Balunas, MJ; Su, B.; Brueggemeier, RW; Kinghorn, AD (2008). «Натуральные продукты как ингибиторы ароматазы». Противораковые агенты в медицинской химии . 8 (6): 646– 682. doi :10.2174/187152008785133092. PMC 3074486. PMID  18690828 . 
  • Медиа, связанные с ингибиторами ароматазы на Wikimedia Commons
  • ИИ-терапия
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ингибитор_ароматазы&oldid=1258827050"