Апабеталон
Апабеталон
Имена
Название ИЮПАК
2-[4-(2-Гидроксиэтокси)-3,5-диметилфенил]-5,7-диметокси-4(3 H )-хиназолинон
Другие имена
RVX208, RVX-208
Идентификаторы
  • 1044870-39-4 проверятьИ
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ChEMBL
  • ChEMBL2393130
ChemSpider
  • 25069708
DrugBank
  • DB12000
Информационная карта ECHA100.242.963
Номер ЕС
  • 12-112-4
КЕГГ
  • Д11131
CID PubChem
  • 135564749
УНИИ
  • 8Р4А7ГДЗ1Д проверятьИ
  • DTXSID90146502
  • ИнЧИ=1S/C20H22N2O5/c1-11-7-13(8-12(2)18(11)27-6-5-23)19-21-15-9-14( 25-3)10-16(26-4)17(15)20(24)22-19/h7-10,23H,5-6H2,1-4H3,(H,21,22,24)
    Ключ: NETXMUIMUZJUTB-UHFFFAOYSA-N
  • CC1=CC(=CC(=C1OCCO)C)C2=NC3=C(C(=CC(=C3)OC)OC)C(=O)N2
Характеристики
С20Н22Н2О5​​​​​​​
Молярная масса370,405  г·моль −1
Плотность1,3±0,1 г/см 3
Опасности
Маркировка СГС :
GHS08: Опасность для здоровья
Предупреждение
H371
П260 , П264 , П270 , П309+П311 , П405 , П501
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
Химическое соединение

Апабеталон (коды разработки RVX 208 , RVX-208 и RVX000222 ) [1] представляет собой перорально доступную малую молекулу, созданную Resverlogix Corp. [2] , которая проходит оценку в клинических испытаниях для лечения атеросклероза и связанных с ним сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). [3] [4] В клиническом исследовании II фазы ASSURE у пациентов с ангиографической ишемической болезнью сердца и низким уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП) апабеталон не показал большего повышения уровней холестерина ЛПВП ( ХС ЛПВП) и аполипопротеина AI (АпоА-I) или постепенной регрессии атеросклероза, чем при приеме плацебо, при этом вызывая статистически значимое более частое повышение уровня печеночных ферментов. [5] Однако объединенный анализ эффекта апабеталона в трех клинических испытаниях фазы II ASSERT, ASSURE и SUSTAIN продемонстрировал повышение уровней холестерина ЛПВП (ЛПВП-с) и аполипопротеина AI (ApoA-I), а также снижение частоты серьезных неблагоприятных сердечных событий (MACE). [6] Снижение MACE было более выраженным у пациентов с сахарным диабетом . В краткосрочном исследовании у предиабетиков благоприятные изменения метаболизма глюкозы наблюдались у пациентов, получавших апабеталон. [ 7] Международное многоцентровое исследование фазы III «Влияние RVX000222 на время серьезных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с высоким риском сахарного диабета 2 типа с ишемической болезнью сердца» (BETonMACE) началось в октябре 2015 года. [8] Испытание предназначено для определения того, может ли апабеталон в сочетании со статинами снизить сердечные события по сравнению с лечением только статинами .

Механизм действия

Молекулярными мишенями апабеталона являются белки бромодомена и экстратерминального домена (BET), и в частности член семейства BET BRD4 . [9] [10] Белки BET, которые содержат два бромодомена , [11] взаимодействуют с ацетилированными лизинами на гистонах, связанных с ДНК, для регулирования транскрипции генов через эпигенетический механизм. Апабеталон селективно связывается со вторым бромодоменом (BD2). Когда апабеталон связывается с BRD4, он влияет на ключевые биологические процессы, которые способствуют сердечно-сосудистым заболеваниям, такие как уровень холестерина и воспаление . [12]
Апабеталон стимулирует экспрессию гена ApoA-I и выработку белка. [9] [13] ApoA-I является основным белковым компонентом липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), которые могут переносить холестерин из атеросклеротических бляшек в артериях в печень для выведения через путь обратного транспорта холестерина (RCT). Этот процесс, как полагают, стабилизирует бляшку, чтобы избежать коронарных событий. Клинические испытания показали, что апабеталон увеличивает ApoA-I и HDL. [12] Кроме того, сыворотка от людей, принимающих апабеталон, имела повышенную способность оттока холестерина, что указывает на HDL, вырабатываемые в ответ на функции апабеталона в РКИ. [13]

Воспаление также является основным фактором, способствующим атеросклерозу и сердечно-сосудистым заболеваниям . Как индукция ApoA-I , так и противовоспалительные эффекты являются общими свойствами ингибиторов BET . В клинических испытаниях более благоприятные эффекты апабеталона на прогрессирование ишемической болезни сердца наблюдались у пациентов с повышенным уровнем воспалительных маркеров. [14] Также сообщалось, что апабеталон уменьшает воспаление в доклинических моделях. [15] Последующие исследования показали, что апабеталон воздействует на несколько процессов, лежащих в основе сердечно-сосудистых заболеваний. [12] Воздействие на любой из этих путей, независимо или кумулятивно, может способствовать снижению частоты MACE, наблюдаемой в клинических испытаниях .

Ссылки

  1. ^ Э. МакНейл, RVX-208, стимулятор экспрессии гена аполипопротеина AI для лечения сердечно-сосудистых заболеваний, Текущее мнение об исследуемых препаратах, 11 (2010) 357-364.
  2. ^ "Главная - Resverlogix Corp".
  3. ^ Николс, Стивен Дж.; Гордон, Аллан; Йоханнсон, Ян; Баллантайн, Кристи М.; Бартер, Филип Дж.; Брюэр, Х. Брайан; Кастелеин, Джон Дж. П.; Вонг, Норман К.; Боргман, Мэрилин Р. Н.; Ниссен, Стивен Э. (17 февраля 2012 г.). «Индукция ApoA-I как потенциальная кардиопротекторная стратегия: обоснование исследований SUSTAIN и ASSURE». Кардиоваскулярные препараты и терапия . 26 (2): 181– 187. doi :10.1007/s10557-012-6373-5. PMID  22349989. S2CID  24927630.
  4. ^ Николс, Стивен Дж.; Гордон, Аллан; Йоханссон, Ян; Вольски, Кэти; Баллантайн, Кристи М.; Кастелеин, Джон Дж. П.; Тейлор, Аллен; Боргман, Мэрилин; Ниссен, Стивен Э. (март 2011 г.). «Эффективность и безопасность нового перорального индуктора синтеза аполипопротеина AI у пациентов со стабильной ишемической болезнью сердца, принимающих статины». Журнал Американского колледжа кардиологии . 57 (9): 1111– 1119. doi : 10.1016/j.jacc.2010.11.015 . PMID  21255957.
  5. ^ SJ Nicholls, R. Puri, K. Wolski, CM Ballantyne, PJ Barter, HB Brewer, JJP Kastelein, B. Hu, K. Uno, Y. Kataoka, JP. R. Herrman, B. Merkely, M. Borgman, SE Nissen. Влияние ингибитора белка BET, RVX-208, на прогрессирование коронарного атеросклероза: результаты фазы 2b, рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового исследования ASSURE, Am J Cardiovascular Drugs, 16 (2016) 55-65.
  6. ^ J. Johansson, A. Gordon, C. Halliday, NC Wong, Влияние RVX-208 на основные неблагоприятные сердечные события (MACE), аполипопротеин AI и липопротеины высокой плотности; Постанализ объединенных клинических испытаний SUSTAIN и ASSURE (тезисы конгресса), Eur Heart J Suppl, 35 (2014) 723-724.
  7. ^ Siebel, Andrew L.; Trinh, Si Khiang; Formosa, Melissa F.; Mundra, Piyushkumar A.; Natoli, Alaina K.; Reddy-luthmoodoo, Medini; Huynh, Kevin; Khan, Anmar A.; Carey, Andrew L. (2016-06-01). «Влияние ингибитора BET, RVX-208 на липидом ЛПВП и метаболизм глюкозы у лиц с преддиабетом: рандомизированное контролируемое исследование». Metabolism . 65 (6): 904–914 . doi :10.1016/j.metabol.2016.03.002. ISSN  0026-0495. PMID  27173469.
  8. ^ "www.clinicaltrials.gov". 20 августа 2020 г.
  9. ^ ab McLure, Kevin G.; Gesner, Emily M.; Tsujikawa, Laura; Kharenko, Olesya A.; Attwell, Sarah; Campeau, Eric; Wasiak, Sylwia; Stein, Adam; White, Andre; Fontano, Eric; Suto, Robert K.; Wong, Norman CW; Wagner, Gregory S.; Hansen, Henrik C.; Young, Peter R.; Vertessy, Beata G. (31 декабря 2013 г.). "RVX-208, индуктор ApoA-I у людей, является антагонистом бромодомена BET". PLOS ONE . 8 (12): e83190. Bibcode : 2013PLoSO...883190M. doi : 10.1371/journal.pone.0083190 . PMC 3877016. PMID  24391744 . 
  10. ^ Пико, С.; Уэллс, К.; Феллетар, И.; Бразертон, Д.; Мартин, С.; Савицкий, П.; Диез-Дакал, Б.; Филпотт, М.; Бунтра, К.; Лингард, Х.; Федоров, О.; Мюллер, С.; Бреннан, П.Е.; Кнапп, С.; Филиппакопулос, П. (18 ноября 2013 г.). "RVX-208, ингибитор регуляторов транскрипции BET с селективностью ко второму бромодомуну". Труды Национальной академии наук . 110 (49): 19754– 19759. Bibcode : 2013PNAS..11019754P. doi : 10.1073/pnas.1310658110 . PMC 3856850. PMID  24248379 . 
  11. ^ Filippakopoulos, Panagis; Picaud, Sarah; Mangos, Maria; Keates, Tracy; Lambert, Jean-Philippe; Barsyte-Lovejoy, Dalia; Felletar, Ildiko; Volkmer, Rudolf; Müller, Susanne; Pawson, Tony; Gingras, Anne-Claude; Arrowsmith, Cheryl H.; Knapp, Stefan (март 2012 г.). «Histone Recognition and Large-Scale Structural Analysis of the Human Bromodomain Family». Cell . 149 (1): 214– 231. doi :10.1016/j.cell.2012.02.013. PMC 3326523 . PMID  22464331. 
  12. ^ abc Gilham, Dean; Wasiak, Sylwia; Tsujikawa, Laura M.; Halliday, Christopher; Norek, Karen; Patel, Reena G.; Kulikowski, Ewelina; Johansson, Jan; Sweeney, Michael (2016-04-01). "RVX-208, ингибитор BET для лечения атеросклеротических сердечно-сосудистых заболеваний, повышает уровень ApoA-I/HDL и подавляет пути, способствующие сердечно-сосудистым заболеваниям". Атеросклероз . 247 : 48–57 . doi : 10.1016/j.atherosclerosis.2016.01.036 . ISSN  0021-9150. PMID  26868508.
  13. ^ Аб Бэйли, Дана; Джахагирдар, Рави; Гордон, Аллан; Хафиан, Ануар; Кэмпбелл, Стивен; Чатур, Сафия; Вагнер, Грегори С.; Хансен, Хенрик К.; Кьяккья, Фабрицио С.; Йоханссон, Ян; Кримбу, Ларби; Вонг, Норман CW; Женест, Жак (июнь 2010 г.). «РВХ-208». Журнал Американского колледжа кардиологов . 55 (23): 2580–2589 . doi : 10.1016/j.jacc.2010.02.035 . ПМИД  20513599.
  14. ^ R. Puri, Y. Kataoka, K. Wolski, A. Gordon, J. Johansson, NC Wong, S. Nissen, S. Nicholls, Влияние индуктора аполипопротеина A-1 на прогрессирование коронарного атеросклероза и сердечно-сосудистых событий у пациентов с повышенными маркерами воспаления, Журнал Американского колледжа кардиологии, 63 (2014) S0735-1097
  15. ^ Джахагирдар, Рави; Чжан, Хайян; Ажар, Салман; Тобин, Дженнифер; Эттуэлл, Сара; Ю, Раймонд; Ву, Джин; Маклюр, Кевин Г.; Хансен, Хенрик К. (1 сентября 2014 г.). «Новый ингибитор бромодомена BET, RVX-208, демонстрирует снижение атеросклероза у мышей с гиперлипидемическим дефицитом ApoE». Атеросклероз . 236 (1): 91–100 . doi :10.1016/j.atherosclerosis.2014.06.008. ISSN  0021-9150. ПМИД  25016363.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Apabetalone&oldid=1255657198"