BRD4
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
BRD4
Доступные структуры
ПДБПоиск ортолога: PDBe RCSB
Идентификаторы
ПсевдонимыBRD4 , CAP, HUNK1, HUNKI, MCAP, бромодомен, содержащий 4
Внешние идентификаторыОМИМ : 608749; МГИ : 1888520; гомологен : 137685; Генные карты : BRD4; OMA :BRD4 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

23476

57261

Ансамбль

ENSG00000141867

ENSMUSG00000024002

UniProt

О60885

Q9ESU6

RefSeq (мРНК)

NM_014299
NM_058243
NM_001330384
NM_001379291
NM_001379292

НМ_001286630
НМ_020508
НМ_198094

RefSeq (белок)

NP_001317313
NP_055114
NP_490597
NP_001366220
NP_001366221

НП_001273559
НП_065254
НП_932762

Местоположение (UCSC)Хр 19: 15.24 – 15.33 МбХр 17: 32,2 – 32,28 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Бромодомен-содержащий белок 4 — это белок , который у людей кодируется геном BRD4 . [ 5] [6]

BRD4 является членом семейства BET (бромодомен и дополнительный терминальный домен), которое также включает BRD2 , BRD3 и BRDT . [7] BRD4, подобно другим членам семейства BET, содержит два бромодомена , которые распознают ацетилированные остатки лизина . [8] BRD4 также имеет расширенный C-концевой домен с небольшой гомологией последовательностей с другими членами семейства BET. [7]

Структура

Два бромодомена в BRD4, называемые BD1 и BD2, состоят из 4 альфа-спиралей, связанных 2 петлями . [9] Структура домена ET состоит из 3 альфа-спиралей и петли. [10] C-концевой домен BRD4 участвует в продвижении транскрипции генов посредством взаимодействия с фактором удлинения транскрипции P-TEFb и РНК-полимеразой II . [11] [12] [13]

Функция

Белок, кодируемый этим геном, гомологичен мышиному белку MCAP, который ассоциируется с хромосомами во время митоза, и человеческому белку BRD2 (RING3), серин/треониновой киназе . Каждый из этих белков содержит два бромодомена, консервативный мотив последовательности , который может быть вовлечен в нацеливание хроматина . Этот ген был идентифицирован как цель хромосомы 19 транслокации t(15;19)(q13;p13.1), которая определяет карциному средней линии NUT . Были описаны два альтернативно сплайсированных варианта транскрипта. [6]

Роль в раке

В большинстве случаев карциномы средней линии NUT происходит транслокация гена BRD4 с генами NUT . [14] BRD4 часто требуется для экспрессии Myc и других онкогенов, «приводящих к опухолям», при гематологических онкологических заболеваниях, включая множественную миелому , острый миелоидный лейкоз и острый лимфобластный лейкоз. [15]

BRD4 является основной мишенью ингибиторов BET [15] [ 16], класса фармацевтических препаратов, которые в настоящее время проходят клинические испытания.

Взаимодействия

Примечательно, что BRD4 взаимодействует с P-TEFb через свой домен взаимодействия P-TEFb (PID), тем самым стимулируя его киназную активность и стимулируя фосфорилирование его карбокси-концевого домена (CTD) РНК-полимеразы II . [17] Недавний обзор. [18]

Было показано, что BRD4 взаимодействует с GATA1 , [19] JMJD6 , [20] RFC2 , [21] RFC3 , [21] RFC1 , [21] RFC4 [21] и RFC5 . [21]

BRD4 также участвует в связывании с диацетилированным белком Twist , и было показано, что нарушение этого взаимодействия подавляет онкогенез при базальноподобном раке молочной железы. [22]

Также было показано, что BRD4 взаимодействует с различными ингибиторами, такими как MS417; было показано, что ингибирование BRD4 с помощью MS417 снижает активность NF-κB , наблюдаемую при ВИЧ-ассоциированном заболевании почек. [23] BRD4 также взаимодействует с апабеталоном (RVX-208), [24] который оценивается для лечения атеросклероза и сердечно-сосудистых заболеваний .

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000141867 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000024002 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ Dey A, Ellenberg J, Farina A, Coleman AE, Maruyama T, Sciortino S, Lippincott-Schwartz J, Ozato K (сентябрь 2000 г.). «Бромодоменный белок MCAP ассоциируется с митотическими хромосомами и влияет на переход G(2)-в-M». Молекулярная и клеточная биология . 20 (17): 6537– 49. doi :10.1128/MCB.20.17.6537-6549.2000. PMC 86127. PMID  10938129. 
  6. ^ ab «Ген Энтрез: бромодомен BRD4, содержащий 4» .
  7. ^ ab Zeng L, Zhou MM (февраль 2002 г.). "Бромодомен: домен связывания ацетил-лизина". FEBS Letters . 513 (1): 124– 8. doi :10.1016/s0014-5793(01)03309-9. PMID  11911891. S2CID  29706103.
  8. ^ Ши Дж., Вакоч CR (июнь 2014 г.). «Механизмы терапевтической активности ингибирования бромодомена BET». Молекулярная клетка . 54 (5): 728–736 . doi :10.1016/j.molcel.2014.05.016. ПМК 4236231 . ПМИД  24905006. 
  9. ^ Devaiah BN, Singer DS (1 января 2013 г.). «Два лица brd4: митотическая закладка и транскрипционный стержень». Транскрипция . 4 (1): 13– 17. doi :10.4161/trns.22542. PMC 3644036 . PMID  23131666. 
  10. ^ Wu SY, Chiang CM (май 2007). «Двойной бромодомен-содержащий хроматиновый адаптер Brd4 и транскрипционная регуляция». Журнал биологической химии . 282 (18): 13141– 5. doi : 10.1074/jbc.r700001200 . PMID  17329240.
  11. ^ Itzen, F; Greifenberg, AK; Bösken, CA; Geyer, M (2014). «Brd4 активирует P-TEFb для фосфорилирования CTD РНК-полимеразы II». Nucleic Acids Research . 42 (12): 7577– 90. doi :10.1093/nar/gku449. PMC 4081074. PMID  24860166 . 
  12. ^ Jonkers, I; Lis, JT (2015). «Getting up to speed with transcription elongation by RNA polymerase II». Nature Reviews Molecular Cell Biology . 16 (3): 167–77 . doi :10.1038/nrm3953. PMC 4782187. PMID  25693130 . 
  13. ^ Yang, Z; Yik, JH; Chen, R; He, N; Jang, MK; Ozato, K; Zhou, Q (2005). «Набор P-TEFb для стимуляции транскрипционного удлинения белком бромодомена Brd4». Molecular Cell . 19 (4): 535–45 . doi : 10.1016/j.molcel.2005.06.029 . PMID  16109377.
  14. ^ French CA (июнь 2010 г.). «Демистифицированная молекулярная патология карцином средней линии NUT». Журнал клинической патологии . 63 (6): 492– 6. doi : 10.1136/jcp.2007.052902. PMID  18552174. S2CID  2200842.
  15. ^ ab Da Costa, D.; Agathanggelou, A.; Perry, T.; Weston, V.; Petermann, E.; Zlatanou, A.; Oldreive, C.; Wei, W.; Stewart, G. (2013-07-19). "Ингибирование BET как единый или комбинированный терапевтический подход при первичном остром лимфобластном лейкозе у детей с предшественниками B". Blood Cancer Journal . 3 (7): e126. doi :10.1038/bcj.2013.24. PMC 3730202 . PMID  23872705. 
  16. ^ Ши Дж., Вакоч CR (июнь 2014 г.). «Механизмы терапевтической активности ингибирования бромодомена BET». Молекулярная клетка . 54 (5): 728–36 . doi :10.1016/j.molcel.2014.05.016. ПМК 4236231 . ПМИД  24905006. 
  17. ^ Itzen F, Greifenberg AK, Bösken CA, Geyer M (июль 2014 г.). «Brd4 активирует P-TEFb для фосфорилирования CTD РНК-полимеразы II». Nucleic Acids Research . 42 (12): 7577– 7590. doi :10.1093/nar/gku449. PMC 4081074. PMID  24860166 . 
  18. ^ Куарежма, А. Дж.; Бугай А.; Барборик М. (2016). «Взлом контроля удлинения РНК-полимеразы II с помощью 7SK snRNP и P-TEFb». Nucleic Acids Research . 44 (8): 7527– 7539. doi :10.1093/nar/gkw585. PMC 5027500. PMID  27369380 . 
  19. ^ Lamonica JM, Deng W, Kadauke S, Campbell AE, Gamsjaeger R, Wang H, Cheng Y, Billin AN, Hardison RC, Mackay JP, Blobel GA (май 2011 г.). «Бромодоменный белок Brd3 ассоциируется с ацетилированным GATA1, способствуя его хроматиновому захвату в целевых генах эритроидного ряда». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (22): E159–68. doi : 10.1073/pnas.1102140108 . PMC 3107332. PMID  21536911 . 
  20. ^ Liu W, Ma Q, Wong K, Li W, Ohgi K, Zhang J, Aggarwal AK, Rosenfeld MG (декабрь 2013 г.). "Brd4 и JMJD6-ассоциированные антипаузные усилители в регуляции высвобождения транскрипционной паузы". Cell . 155 (7): 1581– 95. doi :10.1016/j.cell.2013.10.056. PMC 3886918 . PMID  24360279. 
  21. ^ abcde Маруяма Т., Фарина А., Дей А., Чеонг Дж., Бермудес В.П., Тамура Т., Скиортино С., Шуман Дж., Гурвиц Дж., Озато К. (сентябрь 2002 г.). «Бромодоменовый белок млекопитающих, brd4, взаимодействует с фактором репликации C и ингибирует переход к S-фазе». Молекулярная и клеточная биология . 22 (18): 6509–20 . doi :10.1128/MCB.22.18.6509-6520.2002. ПМЦ 135621 . ПМИД  12192049. 
  22. ^ Shi J, Wang Y, Zeng L, Wu Y, Deng J, Zhang Q, Lin Y, Li J, Kang T, Tao M, Rusinova E, Zhang G, Wang C, Zhu H, Yao J, Zeng YX, Evers BM, Zhou MM, Zhou BP (февраль 2014 г.). «Нарушение взаимодействия BRD4 с диацетилированным Twist подавляет опухолеобразование при базальноподобном раке груди». Cancer Cell . 25 (2): 210– 225. doi :10.1016/j.ccr.2014.01.028. PMC 4004960 . PMID  24525235. 
  23. ^ Zhang G, Liu R, Zhong Y, Plotnikov AN, Zhang W, Zeng L, Rusinova E, Gerona-Nevarro G, Moshkina N, Joshua J, Chuang PY, Ohlmeyer M, He JC, Zhou MM (август 2012 г.). «Понижение транскрипционной активности NF-κB при ВИЧ-ассоциированном заболевании почек путем ингибирования BRD4». Журнал биологической химии . 287 (34): 28840– 28851. doi : 10.1074/jbc.M112.359505 . PMC 3436579. PMID  22645123 . 
  24. ↑ Маклюр К.Г., Геснер Э.М., Цудзикава Л., Харенко О.А., Аттвелл С., Кампо Е., Васиак С., Стейн А., Уайт А., Фонтано Э., Суто РК, Вонг NC, Вагнер Г.С., Хансен Х.К., Young PR (31 декабря 2013 г.) . «RVX-208, индуктор ApoA-I у людей, является антагонистом бромодомена BET». ПЛОС ОДИН . 8 (12): е83190. Бибкод : 2013PLoSO...883190M. дои : 10.1371/journal.pone.0083190 . ПМК 3877016 . ПМИД  24391744. 

Дальнейшее чтение

  • French CA, Miyoshi I, Aster JC, Kubonishi I, Kroll TG, Dal Cin P, Vargas SO, Perez-Atayde AR, Fletcher JA (декабрь 2001 г.). "Перестройка гена бромодомена BRD4 при агрессивной карциноме с транслокацией t(15;19)". The American Journal of Pathology . 159 (6): 1987– 92. doi :10.1016/S0002-9440(10)63049-0. PMC  1850578 . PMID  11733348.
  • Maruyama T, Farina A, Dey A, Cheong J, Bermudez VP, Tamura T, Sciortino S, Shuman J, Hurwitz J, Ozato K (сентябрь 2002 г.). «Бромодоменный белок млекопитающих, brd4, взаимодействует с фактором репликации C и ингибирует переход к S-фазе». Молекулярная и клеточная биология . 22 (18): 6509– 20. doi : 10.1128 /MCB.22.18.6509-6520.2002. PMC  135621. PMID  12192049.
  • French CA, Miyoshi I, Kubonishi I, Grier HE, Perez-Atayde AR, Fletcher JA (январь 2003 г.). "BRD4-NUT слитый онкоген: новый механизм при агрессивной карциноме". Cancer Research . 63 (2): 304–7 . PMID  12543779.
  • You J, Croyle JL, Nishimura A, Ozato K, Howley PM (апрель 2004 г.). «Взаимодействие белка E2 вируса папилломы крупного рогатого скота с Brd4 привязывает вирусную ДНК к митотическим хромосомам хозяина». Cell . 117 (3): 349– 60. doi : 10.1016/S0092-8674(04)00402-7 . PMID  15109495. S2CID  14781328.
  • Колланд Ф, Жак Икс, Труплен В, Мужен С, Гроазело С, Гамбургер А, Мейл А, Войчик Дж, Легрен П, Готье ЖМ (июль 2004 г.). «Функциональное протеомное картирование сигнального пути человека». Геномные исследования . 14 (7): 1324– 32. doi :10.1101/gr.2334104. ПМК  442148 . ПМИД  15231748.
  • Beausoleil SA, Jedrychowski M, Schwartz D, Elias JE, Villén J, Li J, Cohn MA, Cantley LC, Gygi SP (август 2004 г.). «Масштабная характеристика ядерных фосфопротеинов клеток HeLa». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 101 (33): 12130– 5. Bibcode : 2004PNAS..10112130B. doi : 10.1073/pnas.0404720101 . PMC  514446. PMID  15302935 .
  • Farina A, Hattori M, Qin J, Nakatani Y, Minato N, Ozato K (октябрь 2004 г.). «Бромодоменный белок Brd4 связывается с активирующим ГТФазу SPA-1, модулируя его активность и субклеточную локализацию». Молекулярная и клеточная биология . 24 (20): 9059– 69. doi :10.1128/MCB.24.20.9059-9069.2004. PMC  517877. PMID  15456879 .
  • Baxter MK, McPhillips MG, Ozato K, McBride AA (апрель 2005 г.). «Активность связывания митотической хромосомы белка E2 вируса папилломы коррелирует с взаимодействием с клеточным хромосомным белком Brd4». Journal of Virology . 79 (8): 4806– 18. doi :10.1128/JVI.79.8.4806-4818.2005. PMC  1069523 . PMID  15795266.
  • Haruki N, Kawaguchi KS, Eichenberger S, Massion PP, Gonzalez A, Gazdar AF, Minna JD, Carbone DP, Dang TP (июль 2005 г.). "Клонированный продукт слияния из редкого t(15;19)(q13.2;p13.1) подавляет S-фазу in vitro". Journal of Medical Genetics . 42 (7): 558– 64. doi :10.1136/jmg.2004.029686. PMC  1736105 . PMID  15994877.
  • Швайгер М.Р., Ю Дж., Хоули П.М. (май 2006 г.). «Бромодоменовый белок 4 опосредует функцию активации транскрипции E2 папилломавируса». Журнал вирусологии . 80 (9): 4276–85 . doi :10.1128/JVI.80.9.4276-4285.2006. ПМЦ  1472042 . ПМИД  16611886.
  • Wu SY, Lee AY, Hou SY, Kemper JK, Erdjument-Bromage H, Tempst P, Chiang CM (сентябрь 2006 г.). "Brd4 связывает нацеливание хроматина с подавлением транскрипции ВПЧ". Genes & Development . 20 (17): 2383– 96. doi :10.1101/gad.1448206. PMC  1560413 . PMID  16921027.
  • You J, Srinivasan V, Denis GV, Harrington WJ, Ballestas ME, Kaye KM, Howley PM (сентябрь 2006 г.). "Ядерный антиген латентности вируса герпеса, ассоциированный с саркомой Капоши, взаимодействует с бромодоменным белком Brd4 на митотических хромосомах хозяина". Journal of Virology . 80 (18): 8909– 19. doi :10.1128/JVI.00502-06. PMC  1563901 . PMID  16940503.
  • Sénéchal H, Poirier GG, Coulombe B, Laimins LA, Archambault J (февраль 2007 г.). «Аминокислотные замены, которые специфически нарушают транскрипционную активность вируса папилломы E2, влияют на связывание с длинной изоформой Brd4». Вирусология . 358 (1): 10–7 . doi : 10.1016/j.virol.2006.08.035 . PMID  17023018.
  • Olsen JV, Blagoev B, Gnad F, Macek B, Kumar C, Mortensen P, Mann M (ноябрь 2006 г.). «Глобальная, in vivo и сайт-специфическая динамика фосфорилирования в сигнальных сетях». Cell . 127 (3): 635– 48. doi : 10.1016/j.cell.2006.09.026 . PMID  17081983. S2CID  7827573.
  • Abbate EA, Voitenleitner C, Botchan MR (декабрь 2006 г.). «Структура комплекса связывания ДНК вируса папилломы E2:Brd4 и пептид, который устраняет хромосомную ассоциацию ВПЧ». Molecular Cell . 24 (6): 877–89 . doi : 10.1016/j.molcel.2006.11.002 . PMID  17189190.
  • Schweiger MR, Ottinger M, You J, Howley PM (сентябрь 2007 г.). "Функция репрессии транскрипции, независимая от Brd4, белков e2 вируса папилломы". Journal of Virology . 81 (18): 9612– 22. doi :10.1128/JVI.00447-07. PMC  2045424 . PMID  17626100.
  • Bisgrove DA, Mahmoudi T, Henklein P, Verdin E (август 2007 г.). «Консервативный домен BRD4, взаимодействующий с P-TEFb, ингибирует транскрипцию ВИЧ». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 104 (34): 13690– 5. Bibcode : 2007PNAS..10413690B. doi : 10.1073/pnas.0705053104 . PMC  1959443. PMID  17690245 .
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=BRD4&oldid=1213178568"