Ампакины
Подгруппа положительных аллостерических модуляторов рецептора AMPA
CX-516 , один из самых ранних и прототипичных ампакинов.

Ампакины или AMPAкины представляют собой подгруппу положительных аллостерических модуляторов рецептора AMPA с бензамидной или близкородственной химической структурой . [1] [2] Они также известны как «CX-соединения». [1] Ампакины получили свое название от рецептора AMPA (AMPAR), типа ионотропного рецептора глутамата , с которым взаимодействуют ампакины и действуют как положительные аллостерические модуляторы (ПАМ). [1] Хотя все ампакины являются AMPAR ПАМ, не все AMPAR ПАМ являются ампакинами.

В настоящее время они изучаются в качестве потенциального лечения ряда состояний, связанных с умственной отсталостью и нарушениями, такими как болезнь Альцгеймера , болезнь Паркинсона , шизофрения , терапевтически резистентная депрессия (TRD) или неврологические расстройства, такие как синдром дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ) и другие. [1]

Недавно разработанные ампакины гораздо более эффективны и селективны в отношении рецептора AMPA, и хотя ни одно из новых селективных ампакинов еще не вышло на рынок, различные ампакины проходят клинические испытания. [1]

Разработка

Ампакины Cortex Pharmaceutical CX-546 , CX-516 и CX-614 .

Широкий спектр ампакинов был разработан компанией RespireRx , которая владеет патентами, охватывающими большинство медицинских применений этого класса препаратов. Наиболее известные соединения, которые вышли из программы разработки лекарств RespireRx, это CX-516 ( Ampalex ), CX-546 , CX-614 , CX-691 (farampator) и CX-717 . ORG-26576 был разработан компанией RespireRx, но затем лицензирован Organon для разработки.

Было также объявлено, что в настоящее время ведутся исследования еще нескольких соединений, таких как CX-701, CX-1739 , CX-1763 и CX-1837, и хотя о них пока мало информации, CX-1739 считается самым мощным соединением в этом классе на сегодняшний день, как сообщается, примерно в 5 раз более мощным, чем CX-717 .

В настоящее время CX717 проходит II фазу клинических испытаний в качестве возможного нестимулирующего фармакотерапевтического средства при лечении СДВГ . [3] Поскольку рецепторы AMPA также опосредуют дыхательный стимул, CX717 также исследуется в качестве терапии при угнетении дыхания, вызванном опиоидами, и повреждении спинного мозга .

Механизм действия

Ампакины действуют путем аллостерического связывания с типом ионотропных глутаматных рецепторов , называемых AMPA-рецепторами .

Ампакины в основном представляют собой AMPAR PAM с низким уровнем воздействия, хотя имеются некоторые исключения, такие как тулрампатор (S-47445, CX-1632).

Побочные эффекты

Было выявлено несколько побочных эффектов, но ампакины, называемые фарампатор (CX-691), имеют побочные эффекты, включающие головную боль, сонливость, тошноту и нарушение эпизодической памяти . [4]

Медицинское применение

Ампакины под названием CX456 были предложены в качестве средства для лечения синдрома Ретта после положительных результатов испытаний на животных. [5]

Агентство перспективных исследовательских проектов (DARPA) исследовало ампакины для лечения когнитивных нарушений, вызванных недостатком сна . [6]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcde Froestl W, Muhs A, Pfeifer A (2012). «Усилители когнитивных функций (ноотропы). Часть 1: препараты, взаимодействующие с рецепторами». J. Alzheimers Dis . 32 (4): 793–887. doi :10.3233/JAD-2012-121186. PMID  22886028.
  2. ^ О'Нил, М.Дж.; Бликман, Д.; Циммерман, Д.М.; Нисенбаум, Э.С. (2004). «Потенциаторы рецепторов AMPA для лечения расстройств ЦНС». Текущие лекарственные цели. ЦНС и неврологические расстройства . 3 (3): 181–194. doi :10.2174/1568007043337508. PMID  15180479.
  3. ^ «Краткий отчет о платформе ампакинов» (PDF) .
  4. ^ Wezenberg, E.; Verkes, RJ; Ruigt, GS; Hulstijn, W.; et al. (2007). «Острые эффекты ампакина фарампатора на память и обработку информации у здоровых пожилых добровольцев». Neuropsychopharmacology . 32 (6): 1272–1283. doi : 10.1038/sj.npp.1301257 . PMID  17119538.
  5. ^ Ожье, М.; Ванг, Х.; Хонг, Э.; Ванг, К.; и др. (2007). «Экспрессия нейротрофического фактора, полученного из мозга, и дыхательная функция улучшаются после лечения ампакином у мышей с моделью синдрома Ретта». Журнал нейронауки . 27 (40): 10912–10917. doi :10.1523/JNEUROSCI.1869-07.2007. PMC 6672830. PMID  17913925 . 
  6. ^ Салетан, Уильям (16 июля 2008 г.). «Ночь живых лекарств: программа сокращения сна в армии США». Slate . Получено 05 апреля 2012 г.

Дальнейшее чтение

  • Staubli, U.; Rogers, G.; Lynch, G. (1994). «Усиление рецепторов глутамата улучшает память». Proc Natl Acad Sci USA . 91 (2): 777–781. Bibcode : 1994PNAS...91..777S. doi : 10.1073 /pnas.91.2.777 . PMC  43032. PMID  8290599.
  • Staubli, U.; Perez, Y.; Xu, FB; Rogers, G.; et al. (1994). «Центрально активные модуляторы рецепторов глутамата облегчают индукцию долговременной потенциации in vivo». Proc Natl Acad Sci USA . 91 (23): 11158–11162. Bibcode :1994PNAS...9111158S. doi : 10.1073/pnas.91.23.11158 . PMC  45186 . PMID  7972026.
  • Араи, А.; Линч Г. (1992). «Факторы, регулирующие величину долговременной потенции, вызванной стимуляцией тета-паттерна». Brain Research . 598 (1–2): 173–184. doi :10.1016/0006-8993(92)90181-8. PMID  1486479. S2CID  9775469.
  • Араи, А.; Силберг, Дж.; Кесслер, М.; Линч, Г. (1995). «Влияние тиоцианата на опосредованные рецептором AMPA ответы в вырезанных участках и срезах гиппокампа». Neuroscience . 66 (4): 815–827. doi :10.1016/0306-4522(94)00616-D. PMID  7544449. S2CID  41021252.
  • Suppiramaniam, V.; Bahr, BA; Sinnarajah, S.; Owens, K.; et al. (2001). «Представитель класса усилителей памяти Ampakine продлевает время открытия одного канала восстановленных рецепторов AMPA». Synapse . 40 (2): 154–158. doi :10.1002/syn.1037. PMID  11252027. S2CID  9705232.
  • Porrino, LJ; Daunais, JB; Rogers, GA; Hampson, RE; et al. (2005). «Облегчение выполнения задач и устранение эффектов лишения сна с помощью ампакина (CX717) у нечеловекообразных приматов». PLOS Biology . 3 (9): e299. doi : 10.1371/journal.pbio.0030299 . PMC  1188239 . PMID  16104830.
  • Баст, Т.; да Силва, Б.М.; Моррис, Р.Г. (2005). «Различные вклады гиппокампальных рецепторов NMDA и AMPA в кодирование и извлечение памяти места с одной попытки». Журнал нейронауки . 25 (25): 5845–5856. doi :10.1523/JNEUROSCI.0698-05.2005. PMC  6724786. PMID  15976073 .
  • Рефераты статей об ампакине
  • Недавняя статья о CX717
  • Статья об ампакинах в связи с болезнью Альцгеймера. Архивировано 03.02.2015 на Wayback Machine.
  • Патент США 5,650,409
  • Патент США 6,030,968
  • Патент США 6,730,677
  • Патент США 7,307,073
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ампакины&oldid=1228133727"