Альфа-блокаторы α-блокаторы | |
---|---|
Класс наркотиков | |
Идентификаторы классов | |
Использовать | • Гипертония • Вазоконстрикция • ДГПЖ • Болезнь Рейно • Феохромоцитома • ХСН • Эректильная дисфункция |
Механизм действия | • Антагонист рецептора • Обратный агонист • Нейтральный антагонист |
Биологическая цель | α-адренорецепторы |
Правовой статус | |
В Викиданных |
Альфа-блокаторы , также известные как α-блокаторы или антагонисты α-адренорецепторов , представляют собой класс фармакологических средств , которые действуют как антагонисты α-адренорецепторов ( α -адренорецепторов ). [2]
Исторически альфа-блокаторы использовались в качестве инструмента для фармакологических исследований с целью более глубокого понимания автономной нервной системы. Используя альфа-блокаторы, ученые начали характеризовать артериальное давление и центральный вазомоторный контроль в автономной нервной системе. [3] Сегодня их можно использовать в качестве клинических методов лечения ограниченного числа заболеваний. [2]
Альфа-блокаторы могут лечить небольшой спектр заболеваний, таких как гипертония , болезнь Рейно , доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ) и эректильная дисфункция . [2] В общем, эти методы лечения работают путем связывания α-блокатора с α-рецепторами в артериях и гладких мышцах. В конечном итоге, в зависимости от типа альфа-рецептора, это расслабляет гладкие мышцы или кровеносные сосуды, что увеличивает поток жидкости в этих образованиях. [2]
Когда термин «альфа-блокатор» используется без дополнительных уточнений, он может относиться к α1 - блокатору, α2 - блокатору, неселективному блокатору (активность как α1 , так и α2 ) или α -блокатору с некоторой β-активностью. [2] Однако наиболее распространенным типом альфа-блокатора обычно является α1 - блокатор.
К неселективным антагонистам α-адренорецепторов относятся:
Селективные антагонисты α1-адренорецепторов включают :
Селективные антагонисты α2-адренорецепторов включают :
Наконец, препараты карведилол и лабеталол являются как α-, так и β-блокаторами .
Ниже приведены некоторые из наиболее распространённых препаратов, используемых в клинике.
Название препарата | Распространенные бренды | Структура | Механизм действия | Эффекты | Клинические применения | Токсичность |
---|---|---|---|---|---|---|
Феноксибензамин | Дибензилин | Неселективное ковалентное связывание с рецепторами α1 и α2 . Необратимо связывается. [2] [10] | Снижает артериальное давление за счет уменьшения периферического сопротивления. Блокирует сужение сосудов, вызванное альфа-адренорецепторами. [2] |
|
| |
Фентоламин | Регитин | Конкурентное блокирование рецепторов α1 и α2 . 4 часа действия после первого приема. [2] [10] | Обратное действие адреналина. Снижает артериальное давление за счет уменьшения периферического сопротивления. [2] [10] |
|
| |
Празозин | Минипресс | Обратный агонист рецептора α1 . [ 10] | Снижает артериальное давление. [2] |
|
| |
Доксазозин | Кардура Кардура XL | Конкурентное блокирование рецептора α1 . [ 10] | Снижает артериальное давление. [2] |
|
| |
Теразозин | Хитрин | Конкурентное блокирование рецептора α1 . [ 10] | Снижает артериальное давление. [2] |
| ||
Тамсулозин | Фломакс | Блокатор, обладающий слабой селективностью к α1 - рецепторам. [2] | Расслабление гладких мышц предстательной железы. [2] |
| ||
Йохимбин | Йокон | Блокирует α2 - рецепторы и увеличивает высвобождение норадреналина, тем самым повышая активность ЦНС. [2] | Повышает артериальное давление и частоту сердечных сокращений. [2] |
| ||
Лабеталол | Трандат | Блокирует некоторую активность α1 - рецепторов, но сильнее связывается с β-рецепторами. [2] | Снижает артериальное давление, немного увеличивает частоту сердечных сокращений. [2] |
|
| |
Карведилол | Корег Coreg CR | Блокирует некоторую активность α1 - рецепторов, но сильнее связывается с β-рецепторами. [2] | Может влиять на норадренергические механизмы. [2] |
|
|
Хотя клиническое применение α-блокаторов ограничено, и большинство из них используются при гипертонии или доброкачественной гиперплазии предстательной железы , α-блокаторы могут использоваться для лечения некоторых других заболеваний, таких как болезнь Рейно , застойная сердечная недостаточность (ЗСН), феохромоцитома и эректильная дисфункция . [15] [16] [17]
Кроме того, α-блокаторы иногда могут использоваться для лечения тревожных и панических расстройств, таких как посттравматическое стрессовое расстройство (ПТСР), вызванное кошмарами . [6] Исследования также имели большой медицинский интерес к тестированию альфа-блокаторов, в частности α- 2 -блокаторов, для лечения диабета II типа и психиатрической депрессии . [2]
Гипертония возникает из-за увеличения сосудистого сопротивления и вазоконстрикции. Использование селективных антагонистов α1 , таких как празозин , оказалось эффективным при лечении легкой и умеренной гипертонии. Это связано с тем, что они могут снижать сосудистое сопротивление и снижать давление. [2] [18] Однако, хотя эти препараты, как правило, хорошо переносятся, они могут вызывать побочные эффекты, такие как ортостатическая гипотензия и головокружение. [2] Однако, в отличие от других методов лечения гипертонии, таких как ингибиторы АПФ , БРА , блокаторы кальциевых каналов , тиазидные диуретики или бета-блокаторы , альфа-блокаторы не продемонстрировали тех же преимуществ в плане смертности и заболеваемости, и поэтому обычно не используются в качестве препаратов первой или даже второй линии.
Другим методом лечения гипертонии является использование препаратов, обладающих как α1 - блокирующей активностью, так и неселективной β-активностью, таких как лабеталол или карведилол . [19] В низких дозах лабеталол и карведилол могут снижать периферическое сопротивление и блокировать действие изопреналина, что приводит к уменьшению симптомов гипертонии. [19]
Феохромоцитома — это заболевание, при котором развивается опухоль, секретирующая катехоламины. [2] [20] В частности, норадреналин и адреналин секретируются этими опухолями, либо постоянно, либо периодически. [21] Избыточное высвобождение этих катехоламинов увеличивает стимуляцию центральной нервной системы, тем самым вызывая повышение сосудистого сопротивления кровеносных сосудов и в конечном итоге приводя к гипертонии. [20] Кроме того, пациенты с этими редкими опухолями часто страдают от головных болей, учащенного сердцебиения и повышенного потоотделения. [2]
Феноксибензамин , неселективный блокатор α1 и α2 , использовался для лечения феохромоцитомы. [21] Этот препарат блокирует активность адреналина и норадреналина, противодействуя альфа-рецепторам, тем самым снижая сосудистое сопротивление, увеличивая вазодилатацию и снижая общее артериальное давление. [21]
Блокаторы, которые обладают способностью блокировать как α-, так и β-рецепторы, такие как карведилол , буциндолол и лабеталол , обладают способностью смягчать симптомы застойной сердечной недостаточности . [22] Связываясь как с α-, так и с β-рецепторами, эти препараты могут снижать сердечный выброс и стимулировать расширение кровеносных сосудов, способствуя снижению артериального давления. [22]
Йохимбин , блокатор α2 , полученный из коры дерева Pausinystalia johimbe , был протестирован для повышения либидо и лечения эректильной дисфункции. Предполагаемый механизм действия йохимбина заключается в блокаде адренергических рецепторов, которые связаны с ингибированием нейротрансмиттеров , включая дофамин и оксид азота , и, таким образом, способствуют эрекции полового члена и либидо. [23] Таким образом, они могут изменять кровоток в половом члене, помогая достижению эрекции. Однако могут возникнуть некоторые побочные эффекты, такие как сердцебиение , тремор , повышенное кровяное давление и беспокойство . [23] Кора йохимбе содержит как α1 , так и α2 адренорецепторы , блокирующие алкалоиды .
Фентоламин , неселективный альфа-блокатор, также был протестирован для лечения эректильной дисфункции. Уменьшая вазоконстрикцию в половом члене, по-видимому, увеличивается приток крови, что способствует эрекции полового члена. Побочные эффекты, связанные с фентоламином, включают головную боль, приливы и заложенность носа. [23]
Феноксибензамин , неконкурентный блокатор α1 и α2 , был использован доктором Джайлсом Бриндли в первой интракавернозной фармакотерапии эректильной дисфункции. [24]
При доброкачественной гиперплазии предстательной железы (ДГПЖ) мужчины испытывают затруднение мочеиспускания и не могут мочиться, что приводит к задержке мочи. [2] Для расслабления гладких мышц мочевого пузыря и увеличенной простаты использовались специфические блокаторы α1 . [25] Празозин , доксазозин и теразозин были особенно полезны для пациентов с ДГПЖ, особенно у пациентов с гипертонией. [2] У таких пациентов эти препараты могут лечить оба состояния одновременно. [2] У пациентов без гипертонии можно использовать тамсулозин , так как он обладает способностью расслаблять гладкие мышцы мочевого пузыря и простаты, не вызывая серьезных изменений артериального давления. [25]
Как α 1 -блокаторы, так и α 2 -блокаторы были исследованы для лечения болезни Рейно . Хотя α 1- блокаторы, такие как празозин , по-видимому, дают небольшое улучшение склеротических симптомов болезни Рейно, существует множество побочных эффектов, которые возникают при приеме этого препарата. Напротив, α 2- блокаторы, такие как йохимбин, по-видимому, обеспечивают значительное улучшение склеротических симптомов болезни Рейно без чрезмерных побочных эффектов. [26]
Пациенты с посттравматическим стрессовым расстройством (ПТСР) часто продолжают испытывать симптомы, несмотря на лечение специфическими препаратами для ПТСР. [27] Кроме того, пациенты с ПТСР часто страдают от изнурительных кошмаров, которые продолжаются, несмотря на их лечение. [27] Высокие дозы блокатора α 1 , празозина , оказались эффективными при лечении пациентов с кошмарами, вызванными ПТСР, благодаря его способности блокировать действие норадреналина. [27]
Побочные эффекты празозина при лечении кошмаров, связанных с ПТСР, включают головокружение , эффект первой дозы (внезапная потеря сознания), слабость , тошноту и усталость . [27]
Хотя альфа-блокаторы обладают способностью уменьшать некоторые патологии заболеваний, есть некоторые побочные эффекты, которые возникают с этими альфа-блокаторами. [28] Однако, поскольку существует несколько структурных составов, которые делают каждый альфа-блокатор разным, побочные эффекты различны для каждого препарата. Побочные эффекты, возникающие при приеме альфа-блокаторов, могут включать эффект первой дозы , сердечно-сосудистые побочные эффекты, побочные эффекты мочеполовой системы, а также другие побочные эффекты. [28]
Одним из наиболее распространенных побочных эффектов альфа-блокаторов является эффект первой дозы . [29] Это явление, при котором пациенты с гипертонией впервые принимают альфа-блокатор и внезапно испытывают сильное снижение артериального давления. В конечном итоге это приводит к ортостатической гипотензии , головокружению и внезапной потере сознания из-за резкого падения артериального давления. [29]
Альфа-блокаторы, обладающие этими побочными эффектами, включают празозин , доксазозин и теразозин . [30]
Некоторые альфа-блокаторы могут вызывать изменения в сердечно-сосудистой системе, такие как индукция рефлекторной тахикардии, ортостатической гипотензии или учащенного сердцебиения посредством изменения интервала QT. [28] [31] Альфа-блокаторы, которые могут иметь эти побочные эффекты, включают йохимбин , феноксибензамин и фентоламин . [2]
Когда альфа-блокаторы используются для лечения ДГПЖ, это вызывает вазодилатацию кровеносных сосудов мочевого пузыря и простаты, тем самым увеличивая мочеиспускание в целом. [32] Однако эти альфа-блокаторы могут вызывать совершенно противоположный побочный эффект, при котором возникает отек или аномальная задержка жидкости. [33]
Кроме того, из-за расслабления гладких мышц предстательной железы у мужчин, проходящих лечение ДГПЖ, возникает еще один побочный эффект — импотенция, а также невозможность эякулировать. [32] [34] Однако если эякуляция все же происходит, то зачастую это приводит к явлению, называемому ретроградной эякуляцией , при котором сперма попадает в мочевой пузырь вместо того, чтобы выходить через уретру. [34]
Препараты, которые могут вызывать такие побочные эффекты, включают празозин , теразозин , тамсулозин и доксазозин . [34]
Наконец, есть и другие общие побочные эффекты, которые могут быть вызваны большинством альфа-блокаторов (однако чаще у альфа-1-блокаторов). Такие побочные эффекты включают головокружение , сонливость , слабость , усталость , психиатрическую депрессию и сухость во рту . [28] [34]
Приапизм, нежелательная, болезненная длительная эрекция, не вызванная сексуальным возбуждением и длящаяся несколько часов, была связана с использованием альфа-блокаторов. Хотя это случается крайне редко, особенно с тамсулозином, это может привести к постоянной импотенции, если не лечить в условиях больницы. Пациенты-мужчины должны знать об этом, поскольку это может быть результатом однократной дозы или развиться со временем.
Существует только одно убедительное показание для альфа-блокаторов — доброкачественная гиперплазия предстательной железы . [33] Пациенты, которым требуются альфа-блокаторы при ДГПЖ, но у которых в анамнезе гипотония или постуральная сердечная недостаточность , должны использовать эти препараты с осторожностью, так как это может привести к еще большему снижению артериального давления или усугубить сердечную недостаточность. [35] [36] Наиболее убедительным противопоказанием является недержание мочи и общая задержка жидкости. [35] [36] Для борьбы с такой задержкой жидкости пациенты могут принимать диуретики в сочетании с альфа-блокаторами. [36]
При отсутствии убедительных показаний или противопоказаний пациентам следует принимать альфа-блокаторы в качестве четвертой ступени терапии для снижения артериального давления, но только в том случае, если применение ингибиторов АПФ, блокаторов рецепторов ангиотензина II, блокаторов кальциевых каналов или тазидных диуретиков (в полной дозе или в комбинациях) оказалось неэффективным. [33] [35] [36]
Как и в случае с любым препаратом, существуют лекарственные взаимодействия, которые могут возникнуть с альфа-блокаторами. Например, альфа-блокаторы, которые используются для снижения артериального давления, такие как феноксибензамин или фентоламин, могут иметь синергию с другими препаратами, которые влияют на гладкие мышцы, кровеносные сосуды или препараты, используемые для лечения эректильной дисфункции (например, силденафил , тамсулозин и т. д.). Это стимулирует преувеличенную гипотонию . [2]
Альтернативные альфа-блокаторы, такие как празозин , тамсулозин , доксазозин или теразозин , могут иметь неблагоприятные взаимодействия с бета-блокаторами , препаратами для лечения эректильной дисфункции , анксиолитиками и антигистаминными препаратами . [2] Опять же, эти взаимодействия могут вызвать опасную гипотонию . Кроме того, в редких случаях лекарственные взаимодействия могут вызывать нерегулярное, учащенное сердцебиение или повышение артериального давления. [2]
Йохимбин может взаимодействовать со стимуляторами , препаратами от гипертонии , налоксоном и клонидином . Взаимодействие с такими препаратами может вызвать непреднамеренное повышение артериального давления или усилить повышение артериального давления. [2]
Наконец, в препаратах с альфа- и бета-блокирующими свойствами, таких как карведилол и лабеталол , взаимодействие с другими альфа- или бета-блокаторами может усилить снижение артериального давления. [2] И наоборот, существуют также лекарственные взаимодействия с карведилолом или лабеталолом, при которых артериальное давление повышается непреднамеренно (например, с лекарствами от кашля и простуды). [2] Наконец, могут также быть некоторые лекарственные взаимодействия альфа/бета-блокаторов, которые могут ухудшить имеющуюся сердечную недостаточность. [2]
Альфа-блокаторы работают, блокируя действие нервов в симпатической нервной системе. Это происходит путем связывания с альфа-рецепторами в гладких мышцах или кровеносных сосудах. [37] α-блокаторы могут связываться как обратимо, так и необратимо. [2]
В организме есть несколько α-рецепторов, с которыми могут связываться эти препараты. В частности, α- 1- рецепторы можно найти в большинстве гладких мышц сосудов, в мышце-расширителе зрачка, в сердце, в предстательной железе и в пиломоторных гладких мышцах. [2] С другой стороны, α- 2- рецепторы можно найти в тромбоцитах, холинергических нервных окончаниях, некоторых гладких мышцах сосудов, постсинаптических нейронах ЦНС и жировых клетках. [2]
Структура α-рецепторов представляет собой классические рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), состоящие из 7 трансмембранных доменов, которые образуют три внутриклеточные петли и три внеклеточные петли. [2] Эти рецепторы сопряжены с гетеротримерными G-белками, состоящими из субъединиц α, β и γ. [2] Хотя оба α-рецептора являются GPCR, существуют большие различия в механизме их действия. В частности, α -1- рецепторы характеризуются как GqGPCR , сигнализирующие через фосфолипазу C для увеличения IP3 и DAG , тем самым увеличивая высвобождение кальция. Между тем, α- 2 -рецепторы обозначены как GiGPCR , которые сигнализируют через аденилатциклазу для уменьшения цАМФ . [38]
Поскольку рецепторы α 1 и α 2 имеют разные механизмы действия, их антагонисты также имеют разные эффекты. [39] Блокаторы α 1 могут ингибировать высвобождение IP 3 и DAG , чтобы уменьшить высвобождение кальция, таким образом, уменьшая общую сигнализацию. С другой стороны, блокаторы α 2 предотвращают снижение цАМФ, таким образом, приводя к увеличению общей сигнализации.