Ацетилирование и деацетилирование гистонов
Биологические процессы, используемые в регуляции генов
Кристаллическая структура частицы ядра нуклеосомы, состоящей из гистонов ядра H2A , H2B , H3 и H4 и ДНК. Вид сверху через суперспиральную ось.

Ацетилирование и деацетилирование гистонов — это процессы, посредством которых остатки лизина в N-концевом хвосте, выступающем из гистонового ядра нуклеосомы, ацетилируются и деацетилируются в рамках регуляции генов .

Ацетилирование и деацетилирование гистонов являются неотъемлемыми частями регуляции генов . Эти реакции обычно катализируются ферментами с активностью « гистонацетилтрансферазы » (HAT) или « гистондеацетилазы » (HDAC). Ацетилирование — это процесс, при котором ацетильная функциональная группа переносится с одной молекулы (в данном случае ацетилкофермента А ) на другую. Деацетилирование — это просто обратная реакция, при которой ацетильная группа удаляется из молекулы.

Ацетилированные гистоны , октамерные белки, которые организуют хроматин в нуклеосомы , основную структурную единицу хромосом и, в конечном счете, структуры более высокого порядка, представляют собой тип эпигенетических маркеров в хроматине . Ацетилирование удаляет положительный заряд с гистонов, тем самым уменьшая взаимодействие N-концов гистонов с отрицательно заряженными фосфатными группами ДНК . Как следствие, конденсированный хроматин трансформируется в более расслабленную структуру, которая связана с более высокими уровнями транскрипции генов . Эта релаксация может быть обращена вспять деацетилированием, катализируемым активностью HDAC. Расслабленная, транскрипционно активная ДНК называется эухроматином . Более конденсированная (плотно упакованная) ДНК называется гетерохроматином . Конденсация может быть вызвана процессами, включая деацетилирование и метилирование. [1]

Механизм действия

Гистоновые хвосты и их функция в формировании хроматина

Нуклеосомы — это части двухцепочечной ДНК (dsDNA) , которые обернуты вокруг белковых комплексов, называемых гистоновыми ядрами. Эти гистоновые ядра состоят из 8 субъединиц, по две из гистонов H2A , H2B , H3 и H4 . Этот белковый комплекс образует цилиндрическую форму, которую обертывает dsDNA примерно 147 парами оснований. Нуклеосомы образуются как начальный шаг для уплотнения ДНК, которое также способствует структурной поддержке, а также выполняет функциональные роли. [2] Эти функциональные роли выполняют хвосты гистоновых субъединиц. Гистоновые хвосты вставляются в малые бороздки ДНК и проходят через двойную спираль, [1] что оставляет их открытыми для модификаций, участвующих в транскрипционной активации. [3] Ацетилирование тесно связано с увеличением транскрипционной активации, в то время как деацетилирование связано с транскрипционной дезактивацией. Эти реакции происходят после трансляции и являются обратимыми. [3]

Механизм ацетилирования и деацетилирования происходит на группах NH 3 + остатков аминокислоты лизина. Эти остатки расположены на хвостах гистонов, которые составляют нуклеосому упакованной dsDNA. Процессу способствуют факторы, известные как гистонацетилтрансферазы (HAT). Молекулы HAT облегчают перенос ацетильной группы с молекулы ацетил-кофермента A (ацетил-КоА) на группу NH 3 + на лизине. Когда лизин должен быть деацетилирован, факторы, известные как гистондеацетилазы (HDAC), катализируют удаление ацетильной группы с помощью молекулы H 2 O. [3] [4]

Ацетилирование приводит к изменению общего заряда гистонового хвоста с положительного на нейтральный. Образование нуклеосом зависит от положительных зарядов гистонов H4 и отрицательного заряда на поверхности доменов складок гистонов H2A. Ацетилирование гистоновых хвостов нарушает эту связь, что приводит к более слабому связыванию нуклеосомных компонентов. [1] Благодаря этому ДНК становится более доступной и большему количеству факторов транскрипции может достичь ДНК. Таким образом, известно, что ацетилирование гистонов увеличивает экспрессию генов посредством активации транскрипции. Деацетилирование, выполняемое молекулами HDAC, имеет противоположный эффект. Деацетилируя гистоновые хвосты, ДНК становится более плотно обернутой вокруг гистоновых ядер, что затрудняет связывание факторов транскрипции с ДНК. Это приводит к снижению уровня экспрессии генов и известно как подавление генов. [5] [6] [7]

Ацетилированные гистоны, октомерные белковые ядра нуклеосом, представляют собой тип эпигенетического маркера в хроматине. Исследования показали, что одна модификация имеет тенденцию влиять на то, произойдет ли другая модификация. Модификации гистонов могут не только вызывать вторичные структурные изменения в их определенных точках, но и могут вызывать множество структурных изменений в отдаленных местах, что неизбежно влияет на функцию. [8] По мере репликации хромосомы модификации, существующие на родительских хромосомах, передаются дочерним хромосомам. Модификации, как часть их функции, могут привлекать ферменты для своей конкретной функции и могут способствовать продолжению модификаций и их эффектов после того, как произошла репликация. [1] Было показано, что даже после одной репликации экспрессия генов может по-прежнему быть затронута многими поколениями клеток спустя. Исследование показало, что при ингибировании ферментов HDAC трихостатином А гены, вставленные рядом с центрическим гетерохроматином, показали повышенную экспрессию. Много поколений клеток спустя, в отсутствие ингибитора, повышенная экспрессия гена все еще наблюдалась, показывая, что модификации могут осуществляться посредством многих процессов репликации, таких как митоз и мейоз. [8]

Ферменты ацетилирования/деацетилирования гистонов

Ацетилирование гистонов изменяет структуру хроматина. На этой иллюстрации показано динамическое состояние ацетилирования/деацетилирования гистонов, регулируемое ферментами HAT и HDAC. Ацетилирование гистонов изменяет доступность хроматина и позволяет связывающим ДНК белкам взаимодействовать с открытыми участками для активации транскрипции генов и последующих клеточных функций.

Гистонацетилтрансфераза (HAT)

Гистоновые ацетилтрансферазы, также известные как HAT, представляют собой семейство ферментов, которые ацетилируют гистоновые хвосты нуклеосомы. Эта и другие модификации выражаются на основе различных состояний клеточной среды. [2] Было задокументировано множество белков с ацетилирующими способностями, и со временем они были классифицированы на основе сходства последовательностей между ними. Это сходство высоко среди членов одного семейства, но члены из разных семейств показывают очень мало сходства. [9] Некоторые из основных семейств, идентифицированных на данный момент, следующие.

Семейство GNAT

General Control Non-Derepressible 5 (Gcn5) –related N-Acetyltransferases (GNATs) является одним из многих изученных семейств с ацетилирующими способностями. [10] Это суперсемейство включает факторы Gcn5, которые включены в комплексы SAGA, SLIK, STAGA, ADA и A2, Gcn5L, p300/CREB-связывающий белок-ассоциированный фактор (PCAF) , Elp3 , HPA2 и HAT1 . [10] [11] Основные особенности семейства GNAT включают домены HAT длиной приблизительно 160 остатков и консервативный бромодомен, который, как было обнаружено, является мотивом, нацеленным на ацетил-лизин. [9] Было показано, что Gcn5 ацетилирует субстраты, когда он является частью комплекса. [11] Было обнаружено, что рекомбинантный Gcn5 участвует в ацетилировании гистонов H3 нуклеосомы. [2] [11] Было обнаружено, что в меньшей степени он также ацетилирует гистоны H2B и H4, когда участвует в других комплексах. [2] [3] [11] PCAF обладает способностью действовать как белок HAT и ацетилировать гистоны, он может ацетилировать негистоновые белки, связанные с транскрипцией, а также действовать как коактиватор во многих процессах, включая миогенез , активацию, опосредованную ядерным рецептором, и активацию, сигнализируемую фактором роста . Elp3 обладает способностью ацетилировать все субъединицы гистонов, а также демонстрирует участие в голоферменте РНК-полимеразы II . [2]

Семья MYST

MOZ (белок цинкового пальца моноцитарного лейкоза), Ybf2/Sas3, Sas2 и Tip60 (белок взаимодействия с Tat) составляют MYST, еще одно известное семейство, которое демонстрирует ацетилирующие способности. Это семейство включает Sas3, необходимую ацетилтрансферазу, связанную с SAS (Esa1), Sas2, Tip60, MOF, MOZ, MORF и HBO1. Члены этого семейства выполняют множество функций, не только активируя и подавляя гены, но также влияют на развитие и имеют последствия при заболеваниях человека. [11] Sas2 и Sas3 участвуют в подавлении транскрипции, MOZ и TIF2 участвуют в образовании продуктов лейкозной транслокации, в то время как MOF участвует в компенсации дозировки у Drosophila . MOF также влияет на сперматогенез у мышей, поскольку он участвует в расширении фосфорилирования H2AX на стадиях мейоза от лептотены до пахитены . [12] Домены HAT для этого семейства состоят приблизительно из 250 остатков, которые включают богатые цистеином домены связывания цинка, а также N-концевые хромодомены. Белки MYST Esa1, Sas2 и Sas3 обнаружены у дрожжей, MOF обнаружен у дрозофилы и мышей, а Tip60, MOZ, MORF и HBO1 обнаружены у людей. [9] Tip60 играет роль в регуляции транскрипции генов, было обнаружено, что HBO влияет на процесс репликации ДНК, MORF способен ацетилировать свободные гистоны (особенно H3 и H4), а также нуклеосомные гистоны. [2]

семейство p300/CBP

Аденовирусный E1A-ассоциированный белок 300 кДа (p300) и CREB-связывающий белок (CBP) составляют следующее семейство HAT. [10] Это семейство HAT содержит домены HAT длиной около 500 остатков и содержит бромодомены, а также три богатых цистеином-гистидином домена, которые помогают во взаимодействиях с белками. [9] Известно, что эти HAT ацетилируют все субъединицы гистонов в нуклеосоме. Они также обладают способностью ацетилировать и опосредовать негистоновые белки, участвующие в транскрипции, а также участвуют в клеточном цикле , дифференциации и апоптозе . [2]

Другие шляпы

Существуют и другие белки, обладающие ацетилирующими способностями, но отличающиеся по структуре от ранее упомянутых семейств. Один HAT называется коактиватором стероидных рецепторов 1 (SRC1) , который имеет домен HAT, расположенный на С-конце белка вместе с базовой спиралью-петлей-спиралью и доменами PAS A и PAS B с мотивом взаимодействия с рецептором LXXLL в середине. Другой — ATF-2, который содержит домен транскрипционной активации (ACT) и базовый домен связывания ДНК-молнии (bZip) с доменом HAT между ними. Последний — TAFII250 , который имеет домен киназы в области N-конца, два бромодомена, расположенных в области С-конца, и домен HAT между ними. [13]

Гистондеацетилаза (HDAC)

Всего существует четыре класса, которые классифицируют гистондеацетилазы (HDAC). Класс I включает HDAC 1 , 2 , 3 и 8. Класс II делится на две подгруппы, класс IIA и класс IIB. Класс IIA включает HDAC 4 , 5 , 7 и 9, в то время как класс IIB включает HDAC 6 и 10. Класс III содержит сиртуины , а класс IV содержит только HDAC11 . [5] [6] Классы белков HDAC делятся и группируются вместе на основе сравнения с последовательностями гомологии Rpd3, Hos1 и Hos2 для HDAC класса I, HDA1 и Hos3 для HDAC класса II и сиртуинов для HDAC класса III. [6]

HDAC класса I

HDAC1 и HDAC2

HDAC1 и HDAC2 находятся в первом классе HDAC, наиболее тесно связанных друг с другом. [5] [6] Анализируя общие последовательности обоих HDAC, было обнаружено, что их сходство составляет приблизительно 82% гомологичности. [5] Было обнаружено, что эти ферменты неактивны при изоляции, что привело к выводу, что они должны быть включены с кофакторами для активации их деацетилазных способностей. [5] Существует три основных белковых комплекса, в которые могут включаться HDAC 1 и 2. Эти комплексы включают Sin3 (названный в честь его характерного белка mSin3A ), комплекс ремоделирования и деацетилирования нуклеосом (NuRD) и Co-REST . [5] [6] Комплекс Sin3 и комплекс NuRD оба содержат HDAC 1 и 2, Rb-ассоциированный белок 48 (RbAp48) и RbAp46, которые составляют ядро ​​каждого комплекса. [2] [6] Однако для инициирования максимально возможного количества доступной активности могут потребоваться и другие комплексы. HDAC 1 и 2 также могут напрямую связываться с ДНК-связывающими белками, такими как Инь и Ян 1 (YY1) , Rb-связывающий белок 1 и Sp1 . [5] Было обнаружено, что HDAC 1 и 2 выполняют регуляторные функции в ключевых генах клеточного цикла, включая p21 . [6]

Активность этих HDAC может быть затронута фосфорилированием . Повышенное количество фосфорилирования ( гиперфосфорилирование ) приводит к повышению активности деацетилазы, но ухудшает образование комплекса между HDAC 1 и 2, а также между HDAC1 и mSin3A/YY1. Более низкое, чем обычно, количество фосфорилирования (гипофосфорилирование) приводит к снижению количества активности деацетилазы, но увеличивает количество образования комплекса. Исследования мутаций показали, что основное фосфорилирование происходит в остатках Ser 421 и Ser 423. Действительно, когда эти остатки были мутированы, было замечено резкое снижение количества активности деацетилирования. [5] Эта разница в состоянии фосфорилирования является способом поддержания оптимального уровня фосфорилирования, чтобы гарантировать отсутствие избыточной или недостаточной экспрессии деацетилирования. HDAC 1 и 2 были обнаружены только исключительно в ядре . [2] [6] У мышей с нокаутом HDAC1 (KO) было обнаружено, что мыши умирали во время эмбриогенеза и демонстрировали резкое снижение продукции, но повышенную экспрессию ингибиторов циклинзависимой киназы (CDKI) p21 и p27 . Даже повышение регуляции других HDAC класса I не могло компенсировать потерю HDAC1. Эта неспособность восстанавливаться после нокаута HDAC1 заставляет исследователей полагать, что существуют как функциональная уникальность каждого HDAC, так и регуляторные перекрестные помехи между факторами. [6]

HDAC3

Было обнаружено, что HDAC3 наиболее тесно связан с HDAC8. HDAC3 содержит неконсервативную область в C-концевой области, которая, как было обнаружено, необходима для репрессии транскрипции, а также для его деацетилазной активности. Он также содержит две области, одна из которых называется сигналом ядерной локализации (NLS), а также сигналом ядерного экспорта (NES) . NLS функционирует как сигнал для ядерного действия, в то время как NES функционирует с HDAC, которые выполняют работу за пределами ядра. Наличие обоих сигналов для HDAC3 предполагает, что он перемещается между ядром и цитоплазмой . [5] Было обнаружено, что HDAC3 даже взаимодействует с плазматической мембраной . [6] Для активации HDAC3 должны использоваться факторы заглушающего медиатора для рецепторов ретиноевой кислоты и тиреоидного гормона (SMRT) и корепрессора ядерного рецептора (N-CoR) . [5] [6] После этого он приобретает способность к совместному осаждению с HDAC 4, 5 и 7. HDAC3 также может быть обнаружен в комплексе с белком, связанным с HDAC (HDRP). [5] Было обнаружено, что HDAC 1 и 3 опосредуют взаимодействия Rb-RbAp48, что предполагает, что он функционирует в прогрессии клеточного цикла. [5] [6] HDAC3 также демонстрирует участие в самообновлении стволовых клеток и независимую от транскрипции роль в митозе . [6]

HDAC8

Было обнаружено, что HDAC8 наиболее похож на HDAC3. Его главной особенностью является его каталитический домен, который содержит область NLS в центре. Было обнаружено два транскрипта этого HDAC, которые включают транскрипт 2,0 кб и транскрипт 2,4 кб. [5] В отличие от других молекул HDAC, после очистки этот HDAC показал себя ферментативно активным. [6] На данный момент, из-за его недавнего открытия, еще неизвестно, регулируется ли он комплексами белков-корепрессоров. Нозерн-блоты показали, что разные типы тканей демонстрируют разную степень экспрессии HDAC8 [5], но он наблюдался в гладких мышцах и, как полагают, способствует сократимости. [6]

HDAC класса II

Класс IIA

Класс IIA HDAC включает HDAC4 , HDAC5 , HDAC7 и HDAC9 . Было обнаружено, что HDAC 4 и 5 наиболее похожи друг на друга, в то время как HDAC7 сохраняет сходство с ними обоими. Было обнаружено три варианта HDAC9, включая HDAC9a, HDAC9b и HDAC9c/HDRP, в то время как предполагалось больше. Было обнаружено, что варианты HDAC9 имеют сходство с остальными HDAC класса IIA. Для HDAC9 варианты сплайсинга можно рассматривать как способ создания «тонко настроенного механизма» для уровней экспрессии дифференциации в клетке. Различные типы клеток могут использовать и использовать различные изоформы фермента HDAC9, что позволяет осуществлять различные формы регуляции. Каталитические домены HDAC 4, 5 и 7 расположены на C-конце вместе с областью NLS, в то время как каталитический домен HDAC9 расположен на N-конце. Однако вариант HDAC9 HDAC9c/HDRP не имеет каталитического домена, но имеет 50% сходства с N-концом HDAC 4 и 5. [5]

Для HDAC 4, 5 и 7 были обнаружены консервативные связывающие домены, которые связываются с C-терминальным связывающим белком (CtBP) , фактором 2-го усиления миоцитов (MEF2) и 14-3-3 . [5] [6] Все три HDAC работают, чтобы подавить миогенный фактор транскрипции MEF2, который играет важную роль в мышечной дифференцировке как фактор транскрипции, связывающий ДНК. Связывание HDAC с MEF2 ингибирует мышечную дифференцировку, которую можно обратить вспять под действием Ca 2+ /кальмодулин-зависимой киназы (CaMK), которая работает над диссоциацией комплекса HDAC/MEF2 путем фосфорилирования части HDAC. [5] Было замечено, что они участвуют в клеточной гипертрофии при дифференцировке контроля мышц, а также в клеточной гипертрофии в мышечных и хрящевых тканях. [6] Было показано, что HDAC 5 и 7 работают в противовес HDAC4 во время регуляции мышечной дифференцировки, чтобы поддерживать надлежащий уровень экспрессии. Были получены доказательства того, что эти HDAC также взаимодействуют с HDAC3 в качестве фактора совместного рекрутирования для факторов SMRT/ N-CoR в ядре. Было показано, что отсутствие фермента HDAC3 приводит к неактивности, что заставляет исследователей полагать, что HDAC 4, 5 и 7 помогают включению ДНК-связывающих рекрутеров для комплексов HDAC, содержащих HDAC3, расположенных в ядре. [5] Когда HDAC4 нокаутируется у мышей, они страдают от выраженной гипертрофии хондроцитов и умирают из-за крайней оссификации . Было показано, что HDAC7 подавляет апоптоз, зависящий от Nur77 . Это взаимодействие приводит к роли в клональной экспансии Т-клеток . Показано, что мыши с нокаутом HDAC9 страдают от сердечной гипертрофии, которая усугубляется у мышей с двойным нокаутом HDAC 9 и 5. [6]

Класс IIB

HDAC класса IIB включают HDAC6 и HDAC10 . Эти два HDAC наиболее тесно связаны друг с другом в общей последовательности. Однако каталитический домен HDAC6 наиболее похож на HDAC9. [5] Уникальной особенностью HDAC6 является то, что он содержит два каталитических домена в тандеме друг с другом. [5] [6] Еще одной уникальной особенностью HDAC6 является домен мотива цинкового пальца (HUB), связанный с HDAC6, SP3 и Brap2, на C-конце, который демонстрирует некоторые функции, связанные с убиквитинированием , что означает, что этот HDAC склонен к деградации. [5] HDAC10 также имеет два каталитических домена. Один активный домен расположен на N-конце, а предполагаемый каталитический домен расположен на C-конце [5] [6] вместе с доменом NES. [5] Также были обнаружены два предполагаемых домена связывания Rb на HDAC10, что показывает, что он может играть роль в регуляции клеточного цикла. Были обнаружены два варианта HDAC10, оба с небольшими различиями в длине. HDAC6 — единственный HDAC, который, как было показано, действует на тубулин , действуя как тубулиновая деацетилаза, которая помогает в регуляции подвижности клеток, зависящей от микротрубочек . Он в основном находится в цитоплазме, но известно, что он находится в ядре, в комплексе с HDAC11. Было замечено, что HDAC10 действует на HDAC 1, 2, 3 (или SMRT), 4, 5 и 7. Были показаны некоторые доказательства того, что он также может иметь небольшие взаимодействия с HDAC6. Это заставляет исследователей полагать, что HDAC10 может функционировать скорее как рекрутер, а не как фактор деацетилирования. Однако эксперименты, проведенные с HDAC10, действительно показали активность деацетилирования. [5]

HDAC класса IV

HDAC11

Было показано, что HDAC11 связан с HDAC 3 и 8, но его общая последовательность довольно сильно отличается от других HDAC, что позволяет отнести его к отдельной категории. [5] [6] HDAC11 имеет каталитический домен, расположенный на его N-конце. Он не был обнаружен включенным ни в один из комплексов HDAC, таких как Nurd или SMRT, что означает, что он может иметь особую функцию, уникальную для себя. Было обнаружено, что HDAC11 остается в основном в ядре. [5]

Биологические функции

Регуляция транскрипции

Открытие ацетилирования гистонов, вызывающего изменения в активности транскрипции , можно проследить до работы Висента Олфри и его коллег в 1964 году. [14] Группа выдвинула гипотезу, что гистоновые белки, модифицированные ацетильными группами, добавляют отрицательные заряды к положительным лизинам и, таким образом, уменьшают взаимодействие между ДНК и гистонами . [15] Модификация гистонов в настоящее время считается основным регуляторным механизмом, который участвует во многих различных стадиях генетических функций. [16] Наше текущее понимание заключается в том, что ацетилированные остатки лизина на хвостах гистонов связаны с активацией транскрипции. В свою очередь, деацетилированные гистоны связаны с репрессией транскрипции. Кроме того, были обнаружены отрицательные корреляции между несколькими метками ацетилирования гистонов. [17]

Механизм регуляции считается двойным. Лизин — это аминокислота с положительным зарядом в немодифицированном виде. Лизины на аминоконцевых хвостах гистонов имеют тенденцию ослаблять общую структуру хроматина. Добавление ацетильной группы, которая несет отрицательный заряд, эффективно удаляет положительный заряд и, следовательно, уменьшает взаимодействие между хвостом гистонов и нуклеосомой . [18] Это открывает обычно плотно упакованную нуклеосому и позволяет транскрипционному аппарату вступить в контакт с ДНК-матрицей, что приводит к транскрипции гена . [1] : 242  Репрессия транскрипции гена достигается обратным механизмом. Ацетильная группа удаляется одним из ферментов HDAC во время деацетилирования, позволяя гистонам более плотно взаимодействовать с ДНК, образуя компактную сборку нуклеосом. Это увеличение жесткой структуры предотвращает включение транскрипционного аппарата, эффективно подавляя транскрипцию гена.

Другим следствием ацетилирования гистонов является предоставление платформы для связывания белков. Как посттрансляционная модификация , ацетилирование гистонов может привлекать белки к удлиненному хроматину, который был помечен ацетильными группами. Была выдвинута гипотеза, что гистоновые хвосты предлагают сайты распознавания, которые привлекают белки, ответственные за активацию транскрипции. [19] В отличие от белков ядра гистонов, гистоновые хвосты не являются частью ядра нуклеосомы и подвергаются взаимодействию с белками. Модель предполагает, что ацетилирование гистонов H3 активирует транскрипцию генов, привлекая другие комплексы, связанные с транскрипцией. Таким образом, ацетильная метка обеспечивает сайт для распознавания белков, где факторы транскрипции взаимодействуют с ацетилированными гистоновыми хвостами через их бромодомен . [20]

Гипотеза гистонового кода

Гипотеза гистонового кода предполагает идею о том, что паттерны посттрансляционных модификаций гистонов в совокупности могут управлять определенными клеточными функциями. [21] Химические модификации гистоновых белков часто происходят на определенных аминокислотах. Это специфическое добавление единичных или множественных модификаций на гистоновых ядрах может быть интерпретировано транскрипционными факторами и комплексами, что приводит к функциональным последствиям. Этот процесс облегчается ферментами, такими как HAT и HDAC, которые добавляют или удаляют модификации гистонов, и транскрипционными факторами, которые обрабатывают и «считывают» коды модификаций. Результатом может быть активация транскрипции или репрессия гена. Например, сочетание ацетилирования и фосфорилирования оказывает синергическое воздействие на общий структурный уровень конденсации хромосом и, следовательно, вызывает активацию транскрипции немедленного раннего гена . [22]

Эксперименты по исследованию паттернов ацетилирования гистонов H4 показали, что эти паттерны модификаций коллективно поддерживаются в митозе и мейозе , чтобы модифицировать долгосрочную экспрессию генов. [8] Паттерн ацетилирования регулируется ферментами HAT и HADC и, в свою очередь, устанавливает локальную структуру хроматина. Таким образом, паттерны ацетилирования передаются и взаимосвязаны со способностью связывать белки и функциями в последующем поколении клеток.

Бромодомен

Бромодомен — это мотив, который отвечает за распознавание ацетилированного лизина на гистонах белками ремоделирования нуклеосом. Посттрансляционные модификации N- и C-концевых хвостов гистонов привлекают различные факторы инициации транскрипции, содержащие бромодомены, включая человеческий транскрипционный коактиватор PCAF , TAF1 , GCN5 и CREB-связывающий белок (CBP), к промотору и играют важную роль в регуляции экспрессии генов. [23] Структурный анализ факторов транскрипции показал, что высококонсервативные бромодомены необходимы для связывания белка с ацетилированным лизином. Это говорит о том, что ацетилирование определенного участка гистона играет регуляторную роль в активации транскрипции генов. [24]

Болезни человека

Воспалительные заболевания

Экспрессия генов регулируется ацетилированием и деацетилированием гистонов, и эта регуляция также применима к воспалительным генам. Воспалительные заболевания легких характеризуются экспрессией специфических воспалительных генов, таких как фактор транскрипции NF-κB и AP-1 . Лечение воспалительных заболеваний легких кортикостероидами и теофиллином влияет на активность HAT/HDAC, отключая воспалительные гены. [25]

В частности, данные по экспрессии генов продемонстрировали повышенную активность HAT и пониженный уровень активности HDAC у пациентов с астмой . [26] У пациентов с хронической обструктивной болезнью легких наблюдалось общее снижение активности HDAC при неизменных уровнях активности HAT. [27] Результаты показали, что баланс активности HAT/HDAC играет важную роль в воспалительных заболеваниях легких, и предоставили информацию о возможных терапевтических целях. [28]

Рак

Из-за регуляторной роли во время транскрипции эпигенетических модификаций в генах, неудивительно, что изменения в эпигенетических маркерах, таких как ацетилирование, могут способствовать развитию рака. Экспрессия и активность HDAC в опухолевых клетках сильно отличается от нормальных клеток. Было показано, что сверхэкспрессия и повышенная активность HDAC характерны для опухолегенеза и метастазирования , что предполагает важную регуляторную роль деацетилирования гистонов в экспрессии генов-супрессоров опухолей. [29] Одним из примеров является регуляторная роль ацетилирования/деацетилирования гистонов в P300 и CBP, оба из которых способствуют онкогенезу . [30]

Одобренный в 2006 году Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США (FDA), Вориностат представляет собой новую категорию противораковых препаратов, находящихся в разработке. Вориностат воздействует на механизмы ацетилирования гистонов и может эффективно ингибировать аномальное ремоделирование хроматина в раковых клетках. Мишенями Вориностата являются HDAC1 , HDAC2 , HDAC3 и HDAC6 . [31] [32]

Доступность источника углерода отражается в ацетилировании гистонов при раке. Глюкоза и глутамин являются основными источниками углерода большинства клеток млекопитающих, а метаболизм глюкозы тесно связан с ацетилированием и деацетилированием гистонов. Доступность глюкозы влияет на внутриклеточный пул ацетил-КоА, центрального метаболического промежуточного продукта, который также является донором ацетила при ацетилировании гистонов. Глюкоза преобразуется в ацетил-КоА комплексом пируватдегидрогеназы (PDC), который производит ацетил-КоА из пирувата, полученного из глюкозы; и аденозинтрифосфат-цитратлиазой (ACLY), которая генерирует ацетил-КоА из цитрата, полученного из глюкозы. Активность PDC и ACLY зависит от доступности глюкозы, которая тем самым влияет на ацетилирование гистонов и, следовательно, модулирует экспрессию генов и прогрессирование клеточного цикла. Нарушение регуляции ACLY и PDC способствует метаболическому перепрограммированию и способствует развитию множественных видов рака. В то же время метаболизм глюкозы поддерживает соотношение NAD+/NADH, а NAD+ участвует в опосредованном SIRT деацетилировании гистонов. Активность фермента SIRT изменяется при различных злокачественных новообразованиях, а ингибирование SIRT6, гистондеацетилазы, которая действует на ацетилированные H3K9 и H3K56, способствует возникновению опухолей. SIRT7, который деацетилирует H3K18 и тем самым подавляет транскрипцию целевых генов, активируется при раке для стабилизации клеток в трансформированном состоянии. Питательные вещества, по-видимому, модулируют активность SIRT. Например, длинноцепочечные жирные кислоты активируют функцию деацетилазы SIRT6, и это может влиять на ацетилирование гистонов. [33]

Зависимость

Эпигенетические модификации гистоновых хвостов в определенных областях мозга имеют центральное значение в зависимостях , и большая часть работы по зависимости была сосредоточена на ацетилировании гистонов. [34] [35] [36] Как только происходят определенные эпигенетические изменения, они, по-видимому, становятся долгосрочными «молекулярными шрамами», которые могут объяснять устойчивость зависимостей. [34] [37]

Курильщики сигарет (около 21% населения США [38] ) обычно пристрастились к никотину . [39] После 7 дней лечения мышей никотином ацетилирование как гистона H3, так и гистона H4 увеличилось на промоторе FosB в прилежащем ядре мозга, вызвав 61%-ное увеличение экспрессии FosB. [40] Это также увеличило бы экспрессию варианта сплайсинга Delta FosB . В прилежащем ядре мозга Delta FosB функционирует как «устойчивый молекулярный переключатель» и «главный контрольный белок» в развитии зависимости . [ 41] [42]

Около 7% населения США страдают алкогольной зависимостью . У крыс, подвергавшихся воздействию алкоголя в течение 5 дней, наблюдалось увеличение ацетилирования гистона 3 лизина 9 в промоторе проноцицептина в комплексе миндалевидного тела мозга . Это ацетилирование является активирующей меткой для проноцицептина. Система опиоидных рецепторов ноцицептина/ноцицептина участвует в подкрепляющем или кондиционирующем эффекте алкоголя. [43]

Кокаиновая зависимость встречается примерно у 0,5% населения США. Повторное введение кокаина мышам вызывает гиперацетилирование гистона 3 (H3) или гистона 4 (H4) в 1696 генах в одной области «вознаграждения» мозга [ прилежащее ядро ​​(NAc)] и деацетилирование в 206 генах. [44] [45] По крайней мере 45 генов, которые, как было показано в предыдущих исследованиях, активируются в NAc мышей после хронического воздействия кокаина, были связаны с гиперацетилированием H3 или H4. Многие из этих отдельных генов напрямую связаны с аспектами зависимости, связанными с воздействием кокаина. [45] [46]

В моделях грызунов многие агенты, вызывающие зависимость, включая продукты табачного дыма, [47] алкоголь, [48] кокаин, [49] героин [50] и метамфетамин, [51] [52] вызывают повреждение ДНК в мозге. Во время восстановления повреждений ДНК некоторые отдельные события восстановления могут изменять ацетилирование гистонов в местах повреждения или вызывать другие эпигенетические изменения и, таким образом, оставлять эпигенетический рубец на хроматине . [37] Такие эпигенетические рубцы, вероятно, способствуют стойким эпигенетическим изменениям, обнаруженным при зависимостях.

В 2013 году 22,7 миллиона человек в возрасте 12 лет и старше нуждались в лечении от проблем, связанных с употреблением запрещенных наркотиков или алкоголя (8,6 процента людей в возрасте 12 лет и старше). [38]

Другие расстройства

Предложенные идеей о том, что структура хроматина может быть изменена для разрешения или запрета доступа активаторов транскрипции , регуляторные функции ацетилирования и деацетилирования гистонов могут иметь последствия для генов, вызывающих другие заболевания. Исследования модификаций гистонов могут выявить множество новых терапевтических целей.

На основе различных моделей гипертрофии сердца было показано, что сердечный стресс может приводить к изменениям экспрессии генов и изменять сердечную функцию. [53] Эти изменения опосредованы посттрансляционной модификацией сигналов HAT/HDAC. Сообщалось, что ингибитор HDAC трихостатин А снижает вызванную стрессом аутофагию кардиомиоцитов . [54] Исследования p300 и CREB-связывающего белка связывают гипертрофию сердца с клеточной активностью HAT, что предполагает существенную роль статуса ацетилирования гистонов с генами, чувствительными к гипертрофии, такими как GATA4 , SRF и MEF2 . [55] [56] [57] [58]

Эпигенетические модификации также играют роль в неврологических расстройствах. Установлено, что нарушение регуляции модификации гистонов ответственно за нарушение регуляции экспрессии генов и, следовательно, связано с неврологическими и психологическими расстройствами, такими как шизофрения [59] и болезнь Хантингтона . [60] Текущие исследования показывают, что ингибиторы семейства HDAC имеют терапевтические преимущества при широком спектре неврологических и психиатрических расстройств. [61] Многие неврологические расстройства затрагивают только определенные области мозга; поэтому понимание специфичности HDAC по-прежнему необходимо для дальнейших исследований с целью улучшения методов лечения.

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ abcde Watson JD, Baker TA, Gann A, Levine M, Losik R (2014). Молекулярная биология гена (седьмое изд.). Бостон: Pearson/CSH Press. ISBN 978-0-321-76243-6.
  2. ^ abcdefghi Вердоне Л., Агрикола Э., Казерта М., Ди Мауро Э. (сентябрь 2006 г.). «Ацетилирование гистонов в регуляции генов». Брифинги по функциональной геномике и протеомике . 5 (3): 209–21. дои : 10.1093/bfgp/ell028 . ПМИД  16877467.
  3. ^ abcd Kuo MH, Allis CD (август 1998). "Роли гистоновых ацетилтрансфераз и деацетилаз в регуляции генов". BioEssays . 20 (8): 615–26. doi :10.1002/(sici)1521-1878(199808)20:8<615::aid-bies4>3.0.co;2-h. PMID  9780836. S2CID  35433573.
  4. ^ Грунштейн М (сентябрь 1997 г.). "Ацетилирование гистонов в структуре хроматина и транскрипции" (PDF) . Nature . 389 (6649): 349–52. Bibcode :1997Natur.389..349G. doi :10.1038/38664. PMID  9311776. S2CID  4419816.
  5. ^ abcdefghijklmnopqrstu vwxyz de Ruijter AJ, van Gennip AH, Caron HN, Kemp S, van Kuilenburg AB (март 2003 г.). «Гистондеацетилазы (HDAC): характеристика классического семейства HDAC». The Biochemical Journal . 370 (Pt 3): 737–49. doi :10.1042/BJ20021321. PMC 1223209 . PMID  12429021. 
  6. ^ abcdefghijklmnopqrstu Gallinari P, Di Marco S, Jones P, Pallaoro M, Steinkühler C (март 2007 г.). "HDAC, деацетилирование гистонов и транскрипция генов: от молекулярной биологии до терапии рака". Cell Research . 17 (3): 195–211. doi :10.1038/sj.cr.7310149. PMID  17325692. S2CID  30268983.
  7. ^ Struhl K (март 1998). «Ацетилирование гистонов и механизмы регуляции транскрипции». Гены и развитие . 12 (5): 599–606. doi : 10.1101/gad.12.5.599 . PMID  9499396.
  8. ^ abc Turner BM (сентябрь 2000 г.). «Ацетилирование гистонов и эпигенетический код». BioEssays . 22 (9): 836–45. doi :10.1002/1521-1878(200009)22:9<836::AID-BIES9>3.0.CO;2-X. PMID  10944586.
  9. ^ abcd Marmorstein R (август 2001). «Структура гистоновых ацетилтрансфераз». Журнал молекулярной биологии . 311 (3): 433–44. doi :10.1006/jmbi.2001.4859. PMID  11492997.
  10. ^ abc Yang XJ, Seto E (август 2007 г.). «HAT и HDAC: от структуры, функции и регуляции к новым стратегиям терапии и профилактики». Oncogene . 26 (37): 5310–8. doi : 10.1038/sj.onc.1210599 . PMID  17694074. S2CID  10662910.
  11. ^ abcde Torok MS, Grant PA (2004). "Гистонацетилтрансферазы белки способствуют транскрипционным процессам на нескольких уровнях". Advances in Protein Chemistry . 67 : 181–99. doi :10.1016/S0065-3233(04)67007-0. ISBN 9780120342679. PMID  14969728.
  12. ^ Jiang H, Gao Q, Zheng W, Yin S, Wang L, Zhong L, Ali A, Khan T, Hao Q, Fang H, Sun X, Xu P, Pandita TK, Jiang X, Shi Q (май 2018 г.). "MOF влияет на мейотическую экспансию фосфорилирования H2AX и сперматогенез у мышей". PLOS Genetics . 14 (5): e1007300. doi : 10.1371/journal.pgen.1007300 . PMC 6019819 . PMID  29795555. 
  13. ^ Marmorstein R, Roth SY (апрель 2001 г.). «Ацетилтрансферазы гистонов: функция, структура и катализ». Current Opinion in Genetics & Development . 11 (2): 155–61. doi :10.1016/S0959-437X(00)00173-8. PMID  11250138.
  14. ^ Allfrey VG, Faulkner R, Mirsky AE (май 1964). «Ацетилирование и метилирование гистонов и их возможная роль в регуляции синтеза РНК». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 51 (5): 786–94. Bibcode :1964PNAS...51..786A. doi : 10.1073/pnas.51.5.786 . PMC 300163 . PMID  14172992. 
  15. ^ Mukhopadhyay R (2012). «Работа Винсента Олфри по ацетилированию гистонов». Журнал биологической химии . 287 (3): 2270–2271. doi : 10.1074/jbc.O112.000248 . PMC 3265906 . 
  16. ^ Zentner GE, Henikoff S (март 2013 г.). «Регулирование динамики нуклеосом с помощью модификаций гистонов». Nature Structural & Molecular Biology . 20 (3): 259–66. doi :10.1038/nsmb.2470. PMID  23463310. S2CID  23873925.
  17. ^ Мадригал П., Краевский П. (июль 2015 г.). «Раскрытие коррелированной изменчивости в эпигеномных наборах данных с использованием преобразования Карунена-Лоэва». BioData Mining . 8 : 20. doi : 10.1186/s13040-015-0051-7 . PMC 4488123. PMID  26140054 . 
  18. ^ Spange S, Wagner T, Heinzel T, Krämer OH (январь 2009 г.). «Ацетилирование негистоновых белков модулирует клеточную сигнализацию на нескольких уровнях». Международный журнал биохимии и клеточной биологии . 41 (1): 185–98. doi :10.1016/j.biocel.2008.08.027. PMID  18804549.
  19. ^ Cheung P, Allis CD, Sassone-Corsi P (октябрь 2000 г.). «Передача сигналов хроматину через модификации гистонов». Cell . 103 (2): 263–71. doi : 10.1016/s0092-8674(00)00118-5 . PMID  11057899. S2CID  16237908.
  20. ^ Winston F, Allis CD (июль 1999). «Бромодомен: модуль нацеливания на хроматин?». Nature Structural Biology . 6 (7): 601–4. doi :10.1038/10640. PMID  10404206. S2CID  22196542.
  21. ^ Chi P, Allis CD, Wang GG (июль 2010 г.). «Ковалентные модификации гистонов — неправильно написанные, неправильно истолкованные и неправильно стертые при раке человека». Nature Reviews. Cancer . 10 (7): 457–69. doi :10.1038/nrc2876. PMC 3262678 . PMID  20574448. 
  22. ^ Barratt MJ, Hazzalin CA, Cano E, Mahadevan LC (май 1994). «Стимулируемое митогеном фосфорилирование гистона H3 направлено на небольшую фракцию, чувствительную к гиперацетилированию». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 91 (11): 4781–5. Bibcode : 1994PNAS...91.4781B. doi : 10.1073 /pnas.91.11.4781 . PMC 43872. PMID  8197135. 
  23. ^ Санчес Р., Чжоу М. М. (сентябрь 2009 г.). «Роль человеческих бромодоменов в биологии хроматина и транскрипции генов». Current Opinion in Drug Discovery & Development . 12 (5): 659–65. PMC 2921942. PMID  19736624 . 
  24. ^ Filippakopoulos P, Knapp S (май 2014). «Нацеливание на бромодомены: эпигенетические считыватели ацетилирования лизина». Nature Reviews. Drug Discovery . 13 (5): 337–56. doi :10.1038/nrd4286. PMID  24751816. S2CID  12172346.
  25. ^ Barnes PJ, Adcock IM, Ito K (март 2005 г.). «Ацетилирование и деацетилирование гистонов: значение при воспалительных заболеваниях легких». The European Respiratory Journal . 25 (3): 552–63. doi : 10.1183/09031936.05.00117504 . PMID  15738302.
  26. ^ Kuo CH, Hsieh CC, Lee MS, Chang KT, Kuo HF, Hung CH (январь 2014 г.). «Эпигенетическая регуляция при аллергических заболеваниях и связанных с ними исследованиях». Asia Pacific Allergy . 4 (1): 14–8. doi :10.5415/apallergy.2014.4.1.14. PMC 3921865 . PMID  24527405. 
  27. ^ Mroz RM, Noparlik J, Chyczewska E, Braszko JJ, Holownia A (ноябрь 2007 г.). «Молекулярная основа хронического воспаления при заболеваниях легких: новый терапевтический подход». Журнал физиологии и фармакологии . 58 Suppl 5 (Pt 2): 453–60. PMID  18204158.
  28. ^ Barnes PJ, Adcock IM, Ito K (март 2005 г.). «Ацетилирование и деацетилирование гистонов: значение при воспалительных заболеваниях легких». The European Respiratory Journal . 25 (3): 552–63. doi : 10.1183/09031936.05.00117504 . PMID  15738302.
  29. ^ Glozak MA, Seto E (август 2007 г.). «Гистондеацетилазы и рак». Oncogene . 26 (37): 5420–32. doi :10.1038/sj.onc.1210610. PMID  17694083. S2CID  2976852.
  30. ^ Cohen I, Poręba E, Kamieniarz K, Schneider R (июнь 2011 г.). «Модификаторы гистонов при раке: друзья или враги?». Genes & Cancer . 2 (6): 631–47. doi :10.1177/1947601911417176. PMC 3174261. PMID  21941619 . 
  31. ^ Duvic M, Talpur R, Ni X, Zhang C, Hazarika P, Kelly C, Chiao JH, Reilly JF, Ricker JL, Richon VM, Frankel SR (январь 2007 г.). «Фаза 2 испытания перорального вориностата (субероиланилид гидроксамовой кислоты, SAHA) при рефрактерной кожной Т-клеточной лимфоме (CTCL)». Blood . 109 (1): 31–9. doi :10.1182/blood-2006-06-025999. PMC 1785068 . PMID  16960145. 
  32. ^ Грант С., Изли К., Киркпатрик П. (январь 2007 г.). «Вориностат». Nature Reviews. Drug Discovery . 6 (1): 21–2. doi :10.1038/nrd2227. PMID  17269160. S2CID  262487540.
  33. ^ Wang YP, Lei QY (май 2018). «Метаболическое перекодирование эпигенетики при раке». Cancer Communications . 38 (1): 25. doi : 10.1186/s40880-018-0302-3 . PMC 5993135. PMID  29784032 . 
  34. ^ ab Robison AJ, Nestler EJ (октябрь 2011 г.). «Транскрипционные и эпигенетические механизмы зависимости». Nature Reviews. Neuroscience . 12 (11): 623–37. doi :10.1038/nrn3111. PMC 3272277 . PMID  21989194. 
  35. ^ Hitchcock LN, Lattal KM (2014). "Гистон-опосредованная эпигенетика в зависимости". Эпигенетика и нейропластичность — доказательства и дебаты . Прогресс в молекулярной биологии и трансляционной науке. Том 128. С. 51–87. doi :10.1016/B978-0-12-800977-2.00003-6. ISBN 9780128009772. PMC  5914502 . PMID  25410541. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  36. ^ McQuown SC, Wood MA (апрель 2010 г.). «Эпигенетическая регуляция при расстройствах, связанных с употреблением психоактивных веществ». Current Psychiatry Reports . 12 (2): 145–53. doi :10.1007/s11920-010-0099-5. PMC 2847696. PMID  20425300 . 
  37. ^ ab Dabin J, Fortuny A, Polo SE (июнь 2016 г.). «Поддержание эпигенома в ответ на повреждение ДНК». Molecular Cell . 62 (5): 712–27. doi :10.1016/j.molcel.2016.04.006. PMC 5476208. PMID 27259203  . 
  38. ^ ab Управление по борьбе со злоупотреблением психоактивными веществами и психиатрическими службами, Результаты Национального исследования по вопросам употребления наркотиков и здоровья 2013 года: Резюме национальных результатов, Серия NSDUH H-48, Публикация HHS № (SMA) 14-4863. Роквилл, Мэриленд: Управление по борьбе со злоупотреблением психоактивными веществами и психиатрическими службами, 2014
  39. ^ «Вызывает ли никотин привыкание?».
  40. ^ Levine A, Huang Y, Drisaldi B, Griffin EA, Pollak DD, Xu S, Yin D, Schaffran C, Kandel DB, Kandel ER (ноябрь 2011 г.). «Молекулярный механизм для препарата-шлюза: эпигенетические изменения, инициированные экспрессией гена никотина-прайм кокаином». Science Translational Medicine . 3 (107): 107ra109. doi :10.1126/scitranslmed.3003062. PMC 4042673 . PMID  22049069. 
  41. ^ Раффл Дж. К. (ноябрь 2014 г.). «Молекулярная нейробиология зависимости: что это за (Δ)FosB?». Американский журнал злоупотреблений наркотиками и алкоголем . 40 (6): 428–37. doi :10.3109/00952990.2014.933840. PMID  25083822. S2CID  19157711.
  42. ^ Nestler EJ, Barrot M, Self DW (сентябрь 2001 г.). «DeltaFosB: устойчивый молекулярный переключатель для зависимости». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 98 (20): 11042–6. Bibcode : 2001PNAS ...9811042N. doi : 10.1073/pnas.191352698 . PMC 58680. PMID  11572966. 
  43. ^ Д'Аддарио С, Капути ФФ, Экстрем Т.Дж., Ди Бенедетто М., Маккарроне М., Ромуальди П., Канделетти С. (февраль 2013 г.). «Этанол индуцирует эпигенетическую модуляцию экспрессии генов продинорфина и проноцицептина в комплексе миндалевидного тела крысы». Журнал молекулярной нейронауки . 49 (2): 312–9. doi : 10.1007/s12031-012-9829-y. PMID  22684622. S2CID  14013417.
  44. ^ Walker DM, Nestler EJ (2018). «Нейроэпигенетика и зависимость». Нейрогенетика, часть II . Справочник по клинической неврологии. Том 148. стр. 747–765. doi :10.1016/B978-0-444-64076-5.00048-X. ISBN 9780444640765. PMC  5868351 . PMID  29478612. {{cite book}}: |journal=проигнорировано ( помощь )
  45. ^ ab Renthal W, Kumar A, Xiao G, Wilkinson M, Covington HE, Maze I, Sikder D, Robison AJ, LaPlant Q, Dietz DM, Russo SJ, Vialou V, Chakravarty S, Kodadek TJ, Stack A, Kabbaj M, Nestler EJ (май 2009 г.). "Геномный анализ регуляции хроматина кокаином выявляет роль сиртуинов". Neuron . 62 (3): 335–48. doi :10.1016/j.neuron.2009.03.026. PMC 2779727 . PMID  19447090. 
  46. ^ https://www.drugsandalcohol.ie/12728/1/NIDA_Cocaine.pdf [ пустой URL-адрес PDF ]
  47. ^ Adhami N, Chen Y, Martins-Green M (октябрь 2017 г.). «Биомаркеры заболеваний можно обнаружить у мышей уже через 4 недели после начала воздействия уровня дыма из третьих рук, эквивалентного уровню в домах курильщиков». Clinical Science . 131 (19): 2409–2426. doi : 10.1042/CS20171053 . PMID  28912356.
  48. ^ Rulten SL, Hodder E, Ripley TL, Stephens DN, Mayne LV (июль 2008 г.). «Алкоголь вызывает повреждение ДНК и белок D2 анемии Фанкони, вовлекающий FANCD2 в пути ответа на повреждение ДНК в мозге». Алкоголизм: клинические и экспериментальные исследования . 32 (7): 1186–96. doi : 10.1111/j.1530-0277.2008.00673.x . PMID  18482162.
  49. ^ de Souza MF, Gonçales TA, Steinmetz A, Moura DJ, Saffi J, Gomez R, Barros HM (апрель 2014 г.). «Кокаин вызывает повреждение ДНК в различных областях мозга самок крыс при различных гормональных состояниях». Clinical and Experimental Pharmacology & Physiology . 41 (4): 265–9. doi :10.1111/1440-1681.12218. PMID  24552452. S2CID  20849951.
  50. ^ Qiusheng Z, Yuntao Z, Rongliang Z, Dean G, Changling L (июль 2005 г.). «Влияние вербаскозида и лютеолина на окислительное повреждение мозга мышей, леченных героином». Die Pharmazie . 60 (7): 539–43. PMID  16076083.
  51. ^ Джонсон З., Вентерс Дж., Гуарраси ФА., Зевайл-Фут М. (июнь 2015 г.). «Метамфетамин вызывает повреждение ДНК в определенных регионах мозга самок крыс». Клиническая и экспериментальная фармакология и физиология . 42 (6): 570–5. doi :10.1111/1440-1681.12404. PMID  25867833. S2CID  24182756.
  52. ^ Tokunaga I, Ishigami A, Kubo S, Gotohda T, Kitamura O (август 2008 г.). «Перекисное повреждение ДНК и апоптоз в мозге крыс, обработанных метамфетамином». Журнал медицинских исследований . 55 (3–4): 241–5. doi : 10.2152/jmi.55.241 . PMID  18797138.
  53. ^ Mano H (январь 2008 г.). «Эпигенетические аномалии при гипертрофии сердца и сердечной недостаточности». Environmental Health and Preventive Medicine . 13 (1): 25–9. Bibcode : 2008EHPM...13...25M. doi : 10.1007/s12199-007-0007-8. PMC 2698246. PMID  19568876 . 
  54. ^ Cao DJ, Wang ZV, Battiprolu PK, Jiang N, Morales CR, Kong Y, Rothermel BA, Gillette TG, Hill JA (март 2011 г.). «Ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) ослабляют гипертрофию сердца, подавляя аутофагию». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 108 (10): 4123–8. Bibcode : 2011PNAS..108.4123C. doi : 10.1073/pnas.1015081108 . PMC 3053983. PMID  21367693 . 
  55. ^ Zhang CL, McKinsey TA, Chang S, Antos CL, Hill JA, Olson EN (август 2002 г.). «Гистондеацетилазы класса II действуют как репрессоры сердечной гипертрофии, реагирующие на сигналы». Cell . 110 (4): 479–88. doi :10.1016/S0092-8674(02)00861-9. PMC 4459650 . PMID  12202037. 
  56. ^ Lehmann LH, Worst BC, Stanmore DA, Backs J (май 2014 г.). «Сигнализация гистондеацетилазы при кардиопротекции». Cellular and Molecular Life Sciences . 71 (9): 1673–90. doi :10.1007/s00018-013-1516-9. PMC 3983897 . PMID  24310814. 
  57. ^ Wang Y, Miao X, Liu Y, Li F, Liu Q, Sun J, Cai L (2014). «Нарушение регуляции гистоновых ацетилтрансфераз и деацетилаз при сердечно-сосудистых заболеваниях». Окислительная медицина и клеточное долголетие . 2014 : 641979. doi : 10.1155/2014/641979 . PMC 3945289. PMID  24693336 . 
  58. ^ Shikama N, Lutz W, Kretzschmar R, Sauter N, Roth JF, Marino S, Wittwer J, Scheidweiler A, Eckner R (октябрь 2003 г.). «Важная функция активности ацетилтрансферазы p300 в формировании сердца, легких и тонкого кишечника». The EMBO Journal . 22 (19): 5175–85. doi : 10.1093/emboj/cdg502. PMC 204485. PMID  14517255. 
  59. ^ Tang B, Dean B, Thomas EA (декабрь 2011 г.). «Изменения ацетилирования гистонов в генных промоторах при психиатрических расстройствах, связанные с заболеваниями и возрастом». Трансляционная психиатрия . 1 (12): e64. doi :10.1038/tp.2011.61. PMC 3305989. PMID 22832356  . 
  60. ^ Lee J, Hwang YJ, Kim KY, Kowall NW, Ryu H (октябрь 2013 г.). «Эпигенетические механизмы нейродегенерации при болезни Хантингтона». Neurotherapeutics . 10 (4): 664–76. doi :10.1007/s13311-013-0206-5. PMC 3805871 . PMID  24006238. 
  61. ^ Grayson DR, Kundakovic M, Sharma RP (февраль 2010 г.). «Есть ли будущее у ингибиторов гистондеацетилазы в фармакотерапии психиатрических расстройств?». Молекулярная фармакология . 77 (2): 126–35. doi :10.1124/mol.109.061333. PMID  19917878. S2CID  3112549.
  • Анимация ацетилирования и деацетилирования хвоста гистона: [1]
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ацетилирование_и_деацетилирование_гистонов&oldid=1210897050"