ACAD9
Ген, кодирующий белок у вида Homo sapiens
ACAD9
Идентификаторы
ПсевдонимыACAD9 , NPD002, член семейства ацил-КоА-дегидрогеназ 9, MC1DN20
Внешние идентификаторыОМИМ : 611103; МГИ : 1914272; гомологен : 8539; Генные карты : ACAD9; OMA :ACAD9 — ортологи
Ортологи
РазновидностьЧеловекМышь
Энтрез

28976

229211

Ансамбль

ENSG00000177646

ENSMUSG00000027710

UniProt

Q9H845

Q8JZN5

РефСек (мРНК)

NM_014049

NM_172678

RefSeq (белок)

NP_054768

NP_766266

Местоположение (UCSC)Хр 3: 128,88 – 128,92 МбХр 3: 36.12 – 36.15 Мб
Поиск в PubMed[3][4]
Викиданные
Просмотр/редактирование человекаПросмотр/редактирование мыши

Член семейства ацил-КоА-дегидрогеназ 9, митохондриальный - это фермент , который у людей кодируется геном ACAD9 . [5] [6] Дефицит митохондриального комплекса I с различными клиническими проявлениями был связан с мутациями в ACAD9 . [7]

Структура

Ген ACAD9 содержит открытую рамку считывания из 1866 пар оснований; этот ген кодирует белок с 621 аминокислотным остатком. Выравнивание последовательности белка ACAD9 с последовательностью других белков ACAD человека показало, что белок ACAD-9 демонстрирует 46–27% идентичности и 56–38% сходства с восемью членами семейства ACAD, включая ACADVL , ACADS , ACADM , ACADL , IVD, GCD, ACADSB и ACD8. Расчетная молекулярная масса ACAD9 составляет 68,8 кДа. [5]

Функция

Фермент ACAD9 катализирует важный этап бета-окисления жирных кислот путем образования транс-двойной связи C2-C3 в жирной кислоте. LVCAD специфичен для очень длинноцепочечных жирных кислот, обычно C16-ацил-КоА и длиннее. [8] Было замечено, что ACAD9 может катализировать ацил-КоА с очень длинными цепями. Удельная активность ACAD9 по отношению к пальмитоил-КоА (C16:0) в три раза выше, чем по отношению к стеароил-КоА (C18:0). ACAD-9 малоактивен по отношению к н-октаноил-КоА (C8:0), н-бутирил-КоА (C4:0) или изовалерил-КоА (C5:0). [5]

В отличие от ACADVL, ACAD9 также участвует в сборке комплекса окислительного фосфорилирования I. ACAD9 связывает факторы сборки комплекса I NDUFAF1 и Ecsit и необходим для сборки комплекса I. Кроме того, мутации ACAD9 приводят к дефициту комплекса I, а не к нарушению окисления длинноцепочечных жирных кислот. [9]

Клиническое значение

Мутации в гене ACAD9 связаны с дефицитом митохондриального комплекса I типа 20, который является аутосомно-рецессивным . Этот дефицит является наиболее распространенным ферментативным дефектом нарушений окислительного фосфорилирования. [10] [11] Дефицит митохондриального комплекса I показывает чрезвычайную генетическую гетерогенность и может быть вызван мутацией в генах, кодируемых ядром, или в генах, кодируемых митохондриями. Очевидных корреляций генотип - фенотип не существует , и вывод о лежащей в основе основе из клинической или биохимической картины затруднен, если не невозможен. [12] Однако большинство случаев вызвано мутациями в генах, кодируемых ядром. [13] [14] Он вызывает широкий спектр клинических расстройств, начиная от летальных неонатальных заболеваний до нейродегенеративных расстройств у взрослых . Фенотипы включают макроцефалию с прогрессирующей лейкодистрофией , неспецифическую энцефалопатию , гипертрофическую кардиомиопатию , миопатию , заболевание печени , синдром Лея , наследственную оптическую нейропатию Лебера и некоторые формы болезни Паркинсона . [15]

Было зарегистрировано несколько случаев, специфичных для ACAD9. В некоторых случаях наблюдалась эпизодическая дисфункция печени во время других легких заболеваний или кардиомиопатии, а также хроническая неврологическая дисфункция. Результаты исследования мозга были примечательны генерализованным отеком с диффузной компрессией желудочков, острой левой миндаликовой грыжей и диффузным многоочаговым острым повреждением гиппокампа . Кроме того, были замечены некоторые аномалии, соответствующие неострым изменениям, включая подострый инфаркт правого полушария мозжечка и уменьшение количества нейронов в нескольких областях. [16] У одного пациента, чьи клинические проявления включали гипотонию , кардиомиопатию и лактатацидоз , энергичное лечение рибофлавином позволило человеку иметь нормальное психомоторное развитие и отсутствие когнитивных нарушений в возрасте 5 лет. [17] У пациентов с мутациями ACAD9 также наблюдались вызванные физическими упражнениями рабдомиолиз , митохондриальная энцефаломиопатия и гиперплазия печени, сердечных миоцитов , скелетных мышц и почечных канальцев . [18] [19] [7]

Взаимодействия

ACAD9 является частью комплекса сборки митохондриального комплекса I (MCIA). Комплекс включает в себя по крайней мере TMEM126B , NDUFAF1 , ECSIT и ACAD9, который напрямую взаимодействует с NDUFAF1 и ECSIT. [9]

Ссылки

  1. ^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000177646 – Ensembl , май 2017 г.
  2. ^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000027710 – Ensembl , май 2017 г.
  3. ^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  4. ^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
  5. ^ abc Zhang J, Zhang W, Zou D, Chen G, Wan T, Zhang M, Cao X (октябрь 2002 г.). «Клонирование и функциональная характеристика ACAD-9, нового члена семейства ацил-КоА-дегидрогеназы человека». Biochemical and Biophysical Research Communications . 297 (4): 1033– 42. doi :10.1016/S0006-291X(02)02336-7. PMID  12359260.
  6. ^ "Ген Энтреза: семейство ацил-кофермента А дегидрогеназы ACAD9, член 9".
  7. ^ ab Leslie N, Wang X, Peng Y, Valencia CA, Khuchua Z, Hata J, Witte D, Huang T, Bove KE (март 2016 г.). «Неонатальная полиорганная недостаточность из-за мутации ACAD9 и дефицита комплекса I с митохондриальной гиперплазией в печени, сердечных миоцитах, скелетных мышцах и почечных канальцах». Human Pathology . 49 : 27–32 . doi :10.1016/j.humpath.2015.09.039. PMID  26826406.
  8. ^ Aoyama T, Souri M, Ushikubo S, Kamijo T, Yamaguchi S, Kelley RI, Rhead WJ, Uetake K, Tanaka K, Hashimoto T (июнь 1995 г.). «Очистка человеческой очень длинноцепочечной ацил-коэнзим А дегидрогеназы и характеристика ее дефицита у семи пациентов». Журнал клинических исследований . 95 (6): 2465– 73. doi :10.1172/JCI117947. PMC 295925. PMID  7769092 . 
  9. ^ ab Nouws J, Nijtmans L, Houten SM, van den Brand M, Huynen M, Venselaar H, Hoefs S, Gloerich J, Kronick J, Hutchin T, Willems P, Rodenburg R, Wanders R, van den Heuvel L, Smeitink J, Vogel RO (сентябрь 2010 г.). «Ацил-КоА-дегидрогеназа 9 необходима для биогенеза комплекса окислительного фосфорилирования I». Клеточный метаболизм . 12 (3): 283–94 . doi : 10.1016/j.cmet.2010.08.002 . ПМИД  20816094.
  10. ^ Kirby DM, Salemi R, Sugiana C, Ohtake A, Parry L, Bell KM, Kirk EP, Boneh A, Taylor RW, Dahl HH, Ryan MT, Thorburn DR (сентябрь 2004 г.). «Мутации NDUFS6 являются новой причиной летального дефицита неонатального митохондриального комплекса I». Журнал клинических исследований . 114 (6): 837– 45. doi :10.1172/JCI20683. PMC 516258. PMID  15372108 . 
  11. ^ McFarland R, Kirby DM, Fowler KJ, Ohtake A, Ryan MT, Amor DJ, Fletcher JM, Dixon JW, Collins FA, Turnbull DM, Taylor RW, Thorburn DR (январь 2004 г.). «Мутации de novo в митохондриальном гене ND3 как причина детской митохондриальной энцефалопатии и дефицита комплекса I». Annals of Neurology . 55 (1): 58– 64. doi :10.1002/ana.10787. PMID  14705112. S2CID  21076359.
  12. ^ Хаак ТБ, Хабербергер Б, Фриш ЭМ, Виланд Т, Юсо А, Горза М, Стрекер В, Граф Е, Майр Дж.А., Герберг У, Хеннерманн Дж.Б., Клопшток Т., Кун К.А., Ахтинг Ю, Сперл В., Вилиховски Э., Хоффманн Г.Ф., Тесарова М., Хансикова Х., Земан Дж., Плечко Б., Зевиани М., Виттиг Я, Стром Т.М., Шуэльке М., Фрейзингер П., Мейтингер Т., Прокиш Х. (апрель 2012 г.). «Молекулярная диагностика дефицита митохондриального комплекса I с использованием секвенирования экзома» (PDF) . Журнал медицинской генетики . 49 (4): 277–83 . doi :10.1136/jmedgenet-2012-100846. PMID  22499348. S2CID  3177674.
  13. ^ Леффен Дж.Л., Смейтинк Дж.А., Трийбелс Дж.М., Янссен А.Дж., Трипельс Р.Х., Сенгерс Р.К., ван ден Хеувел LP (2000). «Изолированный дефицит комплекса I у детей: клинические, биохимические и генетические аспекты». Человеческая мутация . 15 (2): 123–34 . doi : 10.1002/(SICI)1098-1004(200002)15:2<123::AID-HUMU1>3.0.CO;2-P . PMID  10649489. S2CID  35579133.
  14. ^ Triepels RH, Van Den Heuvel LP, Trijbels JM, Smeitink JA (2001). «Дефицит комплекса I дыхательной цепи». Американский журнал медицинской генетики . 106 (1): 37– 45. doi :10.1002/ajmg.1397. PMID  11579423.
  15. ^ Robinson BH (май 1998). «Дефицит человеческого комплекса I: клинический спектр и участие свободных радикалов кислорода в патогенности дефекта». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биоэнергетика . 1364 (2): 271– 86. doi : 10.1016/s0005-2728(98)00033-4 . PMID  9593934.
  16. ^ He M, Rutledge SL, Kelly DR, Palmer CA, Murdoch G, Majumder N, Nicholls RD, Pei Z, Watkins PA, Vockley J (июль 2007 г.). «Новое генетическое нарушение бета-окисления митохондриальных жирных кислот: дефицит ACAD9». American Journal of Human Genetics . 81 (1): 87– 103. doi :10.1086/519219. PMC 1950923 . PMID  17564966. 
  17. ^ Haack TB, Danhauser K, Haberberger B, Hoser J, Strecker V, Boehm D, Uziel G, Lamantea E, Invernizzi F, Poulton J, Rolinski B, Iuso A, Biskup S, Schmidt T, Mewes HW, Wittig I, Meitinger T, Zeviani M, Prokisch H (декабрь 2010 г.). «Экзомное секвенирование выявляет мутации ACAD9 как причину дефицита комплекса I». Nature Genetics . 42 (12): 1131– 4. doi :10.1038/ng.706. PMID  21057504. S2CID  12953553.
  18. ^ Garone C, Donati MA, Sacchini M, Garcia-Diaz B, Bruno C, Calvo S, Mootha VK, Dimauro S (сентябрь 2013 г.). «Митохондриальная энцефаломиопатия, вызванная новой мутацией в ACAD9». JAMA Neurology . 70 (9): 1177– 9. doi :10.1001/jamaneurol.2013.3197. PMC 3891824. PMID  23836383 . 
  19. ^ Daniel R, Singh M, O'Rourke K (ноябрь 2015 г.). «Еще один «сложный» случай: дефицит комплекса I, вторичный по отношению к мутации ацил-КоА-дегидрогеназы 9». Американский журнал медицинских наук . 350 (5): 423– 4. doi : 10.1097/MAJ.00000000000000570. PMID  26445304.

Дальнейшее чтение

  • Fragaki K, Chaussenot A, Boutron A, Bannwarth S, Cochaud C, Richelme C, Sacconi S, Paquis-Flucklinger V (июнь 2017 г.). «Тяжелый дефект сборки митохондриального комплекса I с делециями митохондриальной ДНК при легкой миопатии с дефицитом ACAD9». Muscle & Nerve . 55 (6): 919– 922. doi :10.1002/mus.25262. PMID  27438479. S2CID  5530200.
  • Szafranski K, Schindler S, Taudien S, Hiller M, Huse K, Jahn N, Schreiber S, Backofen R, Platzer M (2008). «Нарушение правил сплайсинга: динуклеотиды TG функционируют как альтернативные 3'-сайты сплайсинга в U2-зависимых интронах». Genome Biology . 8 (8): R154. doi : 10.1186/gb-2007-8-8-r154 . PMC  2374985 . PMID  17672918.
  • He M, Rutledge SL, Kelly DR, Palmer CA, Murdoch G, Majumder N, Nicholls RD, Pei Z, Watkins PA, Vockley J (июль 2007 г.). «Новое генетическое нарушение бета-окисления митохондриальных жирных кислот: дефицит ACAD9». American Journal of Human Genetics . 81 (1): 87– 103. doi :10.1086/519219. PMC  1950923 . PMID  17564966.
  • Oey NA, Ruiter JP, Ijlst L, Attie-Bitach T, Vekemans M, Wanders RJ, Wijburg FA (июль 2006 г.). «Ацил-КоА-дегидрогеназа 9 (ACAD 9) — это длинноцепочечная ацил-КоА-дегидрогеназа в эмбриональном и фетальном мозге человека». Biochemical and Biophysical Research Communications . 346 (1): 33– 7. doi :10.1016/j.bbrc.2006.05.088. PMID  16750164.
  • Ensenauer R, He M, Willard JM, Goetzman ES, Corydon TJ, Vandahl BB, Mohsen AW, Isaya G, Vockley J (сентябрь 2005 г.). "Человеческая ацил-КоА-дегидрогеназа-9 играет новую роль в митохондриальном бета-окислении ненасыщенных жирных кислот". Журнал биологической химии . 280 (37): 32309– 16. doi : 10.1074/jbc.M504460200 . PMID  16020546.
  • Oey NA, den Boer ME, Ruiter JP, Wanders RJ, Duran M, Waterham HR, Boer K, van der Post JA, Wijburg FA (2004). «Высокая активность ферментов окисления жирных кислот в плаценте человека: последствия для заболеваний плода и матери». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 26 (4): 385–92 . doi :10.1023/A:1025163204165. PMID  12971426. S2CID  12128475.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=ACAD9&oldid=1187250813"