Наследственная оптическая нейропатия Лебера | |
---|---|
Другие имена | наследственная атрофия зрительного нерва Лебера |
Наследственная оптическая нейропатия Лебера имеет митохондриальный тип наследования. | |
Специальность | Офтальмология |
Частота | 1:30,000 до 1:50,000 |
Наследственная оптическая нейропатия Лебера ( LHON ) — это митохондриально наследуемая (передаваемая от матери к потомству) дегенерация ганглиозных клеток сетчатки (RGC) и их аксонов , которая приводит к острой или подострой потере центрального зрения; она преимущественно поражает взрослых мужчин, и начало заболевания более вероятно у молодых людей. LHON передается только через мать, так как она в первую очередь обусловлена мутациями в митохондриальном (не ядерном) геноме , и только яйцеклетка вносит митохондрии в эмбрион . Мужчины не могут передать заболевание своему потомству. [1] LHON обычно обусловлена одной из трех патогенных точечных мутаций митохондриальной ДНК (мтДНК) . Эти мутации находятся в нуклеотидных позициях 11778 G на A , 3460 G на A и 14484 T на C , соответственно, в генах субъединиц ND4, ND1 и ND6 комплекса I цепи окислительного фосфорилирования в митохондриях.
Клинически наблюдается острое начало потери зрения, сначала в одном глазу , а затем через несколько недель или месяцев в другом. Начало обычно в молодом возрасте, но сообщается о возрастном диапазоне от 7 до 75 лет. Возраст начала заболевания немного выше у женщин (диапазон 19–55 лет: средний 31,3 года), чем у мужчин (диапазон 15–53 года: средний 24,3). Соотношение мужчин и женщин варьируется в зависимости от мутации: 3:1 для 3460 G>A, 6:1 для 11778 G>A и 8:1 для 14484 T>C. [ необходима цитата ]
Обычно это приводит к очень тяжелой атрофии зрительного нерва и постоянному снижению остроты зрения . Оба глаза поражаются либо одновременно (25% случаев), либо последовательно (75% случаев) со средней задержкой между глазами в 8 недель. Редко поражается только один глаз. В острой стадии, длящейся несколько недель, пораженный глаз демонстрирует отечный вид слоя нервных волокон, особенно в дугообразных пучках, а также увеличенные или телеангиэктатические и извилистые перипапиллярные сосуды (микроангиопатия). Основные признаки видны при осмотре глазного дна , непосредственно перед или после начала потери зрения. На острой стадии также может быть виден зрачковый дефект . Осмотр выявляет снижение остроты зрения, потерю цветового зрения и цекоцентральную скотому при осмотре поля зрения . [ необходима цитата ]
LHON Plus — редкий вариант заболевания, при котором наряду с другими состояниями наблюдается поражение глаз. [2] Его симптомы включают потерю способности мозга контролировать движение мышц, тремор и сердечную аритмию . [3] Многие случаи LHON plus сравнивают с рассеянным склерозом из-за отсутствия мышечного контроля [4] и наличия демиелинизирующих поражений в ЦНС. Таким образом, согласно определению Макдональда, это подтип рассеянного склероза. [5]
Наследственная оптическая нейропатия Лебера — это состояние, связанное с изменениями в митохондриальной ДНК . Хотя большая часть ДНК упакована в хромосомы внутри ядра, митохондрии имеют отдельный митохондриальный геном, состоящий из мтДНК.
Мутации в генах MT-ND1 , MT-ND4 , MT-ND4L и MT-ND6 вызывают наследственную оптическую нейропатию Лебера. [6] Эти гены кодируют белок NADH-дегидрогеназы , участвующий в нормальной митохондриальной функции окислительного фосфорилирования . Окислительное фосфорилирование использует серию из четырех больших мультиферментных комплексов, все из которых встроены во внутреннюю митохондриальную мембрану, для преобразования кислорода и простых сахаров в энергию. Мутации в любом из генов нарушают этот процесс, вызывая различные синдромы в зависимости от типа мутации и других факторов. Остается неясным, как эти генетические изменения вызывают гибель клеток в зрительном нерве и приводят к специфическим признакам наследственной оптической нейропатии Лебера. [ необходима цитата ]
Патология глаза ограничивается слоем ганглиозных клеток сетчатки, особенно макулопапиллярным пучком. Дегенерация очевидна от тел ганглиозных клеток сетчатки до аксональных путей, ведущих к латеральным коленчатым ядрам . Экспериментальные данные показывают нарушение транспорта глутамата и увеличение активных форм кислорода (ROS), вызывающих апоптоз ганглиозных клеток сетчатки. Кроме того, эксперименты показывают, что нормальные, не пораженные LHON ганглиозные клетки сетчатки производят меньше сильного супероксидного радикала , чем другие нормальные нейроны центральной нервной системы. [7] Было показано, что эксперименты с вирусными векторами, которые увеличивают супероксиддисмутазу 2 в цибридах LHON [8] или моделях животных LHON или использование экзогенного глутатиона в цибридах LHON [9], спасают ганглиозные клетки сетчатки, пораженные LHON, от апоптотической гибели. Эти эксперименты могут частично объяснить гибель ганглиозных клеток сетчатки, пораженных LHON, по сравнению с другими нейронами центральной нервной системы, которые также несут митохондрии, пораженные LHON. [ необходима цитата ]
Без известного семейного анамнеза LHON для диагностики обычно требуется нейроофтальмологическое обследование и анализ крови на митохондриальную ДНК. [10] Важно исключить другие возможные причины потери зрения и связанные с ней синдромы, такие как аномалии системы электропроводности сердца. [ необходима ссылка ]
Прогноз для тех, кто не лечится, почти всегда заключается в продолжении значительной потери зрения в обоих глазах. Регулярные проверки остроты зрения и периметрии с коррекцией рекомендуются для пострадавших людей. Существует эффективное лечение для некоторых случаев LHON, особенно для раннего начала заболевания, [11] и экспериментальные протоколы лечения находятся в разработке. [12] Следует предложить генетическое консультирование . Следует пересмотреть выбор здоровья и образа жизни, особенно в свете токсических и пищевых теорий экспрессии генов. Для сохранения занятости следует использовать помощь со зрительными аппаратами и трудовую реабилитацию. [ необходима цитата ]
Для тех, кто является носителем мутации LHON, доклинические маркеры могут использоваться для мониторинга прогресса. [13] Например, фотография глазного дна может контролировать отек слоя нервных волокон . Оптическая когерентная томография может использоваться для более детального изучения толщины слоя нервных волокон сетчатки. Тестирование зрения на красно-зеленый цвет может обнаружить потери. Контрастная чувствительность может быть снижена. Может быть аномальная электроретинограмма или вызванные зрительные потенциалы . Нейрон-специфические енолазные и аксональные тяжелые цепи нейрофиламентов крови могут предсказать переход в пораженное состояние. [ необходима ссылка ]
Следует избегать приема цианокобаламина (формы витамина B12), поскольку он может привести к слепоте у пациентов с LHON. [14] [15] [16]
Обычно рекомендуется избегать токсинов зрительного нерва, особенно табака и алкоголя. Некоторые рецептурные препараты представляют потенциальный риск, поэтому все препараты следует рассматривать с подозрением и проверять перед использованием лицам, находящимся в группе риска. В частности, этамбутол был замешан в том, что он вызывает потерю зрения у носителей LHON. Фактически, токсические и алиментарные оптические нейропатии могут иметь совпадения с LHON по симптомам, митохондриальным механизмам заболевания и лечению. [17] А когда у пациента с LHON или токсической/алиментарной оптической нейропатией возникает гипертонический криз как возможное осложнение процесса заболевания, нитропруссид (торговое название: Ниприд ) не следует использовать из-за повышенного риска ишемии зрительного нерва в ответ на это антигипертензивное средство . [18]
Идебенон [11] [19] [20] показал в небольшом плацебо-контролируемом исследовании скромную пользу примерно у половины пациентов. Люди, которые с наибольшей вероятностью лучше всего реагировали, были теми, кто лечился на ранней стадии.
α- Токотриенол -хинон, метаболит витамина Е , имел определенный успех в небольших открытых исследованиях по обращению вспять ранней потери зрения. [12] [21]
Различные подходы к лечению прошли ранние испытания или были предложены, но до сих пор ни один из них не дал убедительных доказательств полезности или безопасности для лечения или профилактики, включая бримонидин , [22] миноциклин , [23] куркумин , [24] глутатион , [9] лечение ближним инфракрасным светом , [25] и методы вирусных векторов . [8]
«Экстракорпоральное оплодотворение трех человек» — это экспериментальный метод исследования для предотвращения митохондриальных заболеваний в развивающихся человеческих плодах. На данный момент получены жизнеспособные макаки. Но этические и информационные барьеры остаются до того, как будет установлено использование этого метода на людях. [26]
Идебенон — это короткоцепочечный бензохинон, который взаимодействует с митохондриальной цепью переноса электронов для улучшения клеточного дыхания. При использовании у людей с LHON считается, что он позволяет электронам обходить дисфункциональный комплекс I. [27] Успешное лечение идебеноном первоначально было отмечено у небольшого числа пациентов. [20] [28]
Два крупномасштабных исследования продемонстрировали преимущества идебенона. Исследование Rescue of Hereditary Optic Disease Outpatient Study (RHODOS) оценило эффекты идебенона у 85 пациентов с LHON, которые потеряли зрение в течение предыдущих пяти лет. [11] [29] В этом исследовании группа, принимавшая идебенон по 900 мг в день в течение 24 недель, показала небольшое улучшение остроты зрения по сравнению с группой плацебо, хотя разница не была статистически значимой. Но пациенты, принимавшие идебенон, были защищены от дальнейшей потери зрения, тогда как в группе плацебо наблюдалось устойчивое снижение остроты зрения. Кроме того, люди, принимавшие идебенон, продемонстрировали сохранение цветового зрения и сохранение эффектов идебенона через 30 месяцев после прекращения терапии. [29] [30] Ретроспективный анализ 103 пациентов с LHON, проведенный Карелли и соавторами, основывается на этих результатах. [31] Это исследование показало, что 44 субъекта, которые лечились идебеноном в течение одного года с момента начала потери зрения, имели лучшие результаты, и что эти улучшения сохранялись в течение многих лет. [ необходима цитата ]
Идебенон в сочетании с отказом от курения и ограничением потребления алкоголя является предпочтительным протоколом лечения для людей с LHON. [32] Дозы идебенона назначаются для приема в течение дня, а не все сразу. Например, чтобы достичь дозы 900 мг в день, пациенты принимают по 300 мг три раза в день во время еды. Идебенон является жирорастворимым и может приниматься с умеренным количеством диетического жира в каждом приеме пищи для улучшения усвоения. Пациентам, принимающим идебенон, рекомендуется также принимать витамин С по 500 мг в день, чтобы поддерживать идебенон в его восстановленной форме, [32], поскольку он наиболее активен в этом состоянии. [33]
Было показано, что эстрогены играют защитную роль в патогенезе LHON. Эксперименты с использованием цибридов LHON продемонстрировали, что рецептор эстрогена локализуется в митохондриях, где он напрямую опосредует митохондриальный биогенез. Эстрогены повышают уровень антиоксидантного фермента супероксиддисмутазы 2 и синтеза митохондриальной ДНК. Эти эксперименты помогли объяснить механизм, лежащий в основе более низкой пенетрантности заболевания среди женщин-носителей. [34] [35] [36] Хотя были выдвинуты теории о дополнительных факторах, защитная роль эстрогенов, по-видимому, вносит значительный вклад. [ необходима цитата ]
В дополнение к экспериментальным данным, клинические данные также указывают на защитную роль эстрогенов. Пенетрантность среди женщин-носителей существенно ниже (соотношение мужчин и женщин от 3 до 8 к 1 в зависимости от мутации), в то время как средний возраст начала заболевания значительно выше. Многочисленные серии случаев различных родословных LHON описали женщин-носителей, преобразовавшихся после менопаузы или прекращения заместительной гормональной терапии. [37] [38] Вместе они формируют смещающуюся парадигму в сторону рассмотрения состояний с пониженным эстрогеном, таких как менопауза, как потенциальных триггеров потери зрения, подобных курению или чрезмерному употреблению алкоголя.
Гормонозаместительная терапия (ГЗТ) становится эффективной терапевтической целью для женщин-носителей мутаций. В одном недавнем исследовании случая, когда затронутая женщина преобразовалась после прекращения ГЗТ, идебенон и ГЗТ давались вместе. [37] Острота зрения улучшилась намного быстрее, чем обычно ожидается. Зрение пациентки вернулось к 20/40 и 20/60 с 20/60 и 20/200 в правом и левом глазу соответственно всего через месяц и вернулось к норме через 8 месяцев по сравнению с периодом времени от нескольких месяцев до нескольких лет, наблюдаемым в большинстве случаев. Хотя баланс между рисками и преимуществами ГЗТ остается спорным, решение о начале ГЗТ требует индивидуального подхода, основанного на контексте пациента. Хотя это не применимо для всех женщин в постменопаузе, профилактическую (и терапевтическую) ГЗТ следует рассматривать у всех женщин-носителей известной мутации LHON, учитывая значительный риск потери зрения, связанный с менопаузой. [35] [39] [37]
В североевропейской популяции приблизительно один из 9000 человек является носителем одной из трех основных мутаций LHON. [40] [41] Распространенность в Европе составляет от 1:30 000 до 1:50 000.
Мутация LHON ND4 G11778A является основной мутацией в большинстве стран мира, с 70% случаев в Северной Европе и 90% случаев в Азии. Из-за эффекта основателя мутация LHON ND6 T14484C составляет 86% случаев LHON в Квебеке , Канада. [42]
Более 50% мужчин с мутацией и более 85% женщин с мутацией никогда не испытывают потери зрения или связанных с ней медицинских проблем. Конкретный тип мутации может предсказать вероятность пенетрантности , тяжесть заболевания и вероятность восстановления зрения у пораженного. Как правило, женщина, которая имеет гомоплазматическую первичную мутацию LHON, имеет ~40% риск рождения больного сына и ~10% риск рождения больной дочери. [ необходима цитата ]
Дополнительные факторы могут определять, разовьются ли у человека признаки и симптомы этого расстройства. Могут быть задействованы факторы окружающей среды, такие как курение и употребление алкоголя, хотя исследования этих факторов дали противоречивые результаты. Исследователи также изучают, способствуют ли изменения в дополнительных генах, в частности генах на Х-хромосоме, [43] [44] развитию признаков и симптомов. Степень гетероплазмии , процент митохондрий, имеющих мутантные аллели , может играть роль. [45] Модели митохондриальных аллелей, называемые гаплогруппой, также могут влиять на экспрессию мутаций. [46]
LHON впервые был описан немецким офтальмологом Теодором Лебером (1840–1917) в 1871 году. [47] В своей статье Лебер описал четыре семьи, в которых у ряда молодых людей произошла резкая потеря зрения на оба глаза либо одновременно, либо последовательно. Первоначально считалось, что это заболевание связано с Х-хромосомой, но впоследствии было показано, что оно митохондриальное. [48] Природа причинной мутации была впервые определена в 1988 году Уоллесом и соавторами, которые обнаружили мутацию гуанина (G) в аденозин (A) в нуклеотидной позиции 11778 в девяти семьях. [49] Эта мутация преобразует высококонсервативный аргинин в гистидин в кодоне 340 в субъединице 4 НАДН-дегидрогеназы комплекса I митохондриальной дыхательной цепи. Две другие мутации, известные как вызывающие это состояние, были идентифицированы в 1991 году (точечная мутация G на A в позиции нуклеотида 3460) [50] и 1992 году ( мутация тимидина (T) на цитозин (C) в позиции нуклеотида 14484). [51] Эти три мутации составляют более 95% случаев: мутация 11778 составляет 50–70% случаев, мутация 14484 — 10–15%, а мутация 3460 — 8–25%.
В настоящее время проводятся клинические испытания на людях в GenSight Biologics (ClinicalTrials.gov # NCT02064569) и Университете Майами (ClinicalTrials.gov # NCT02161380) для изучения безопасности и эффективности митохондриальной генной терапии при LHON. В этих испытаниях участникам, страдающим LHON с мутацией G11778A, в один глаз будет введен вирус, экспрессирующий функциональную версию ND4 — гена, мутировавшего в этом варианте LHON. Ложная инъекция будет введена в другой глаз для сравнения. Предполагается, что введение вирусного вектора может спасти функцию мутантного гена. Предварительные результаты продемонстрировали переносимость инъекций у небольшого числа субъектов. [52]
Stealth BioTherapeutics изучает использование эламипретида (MTP-131), митохондриального защитного агента, в качестве терапии LHON. Эламипретид помогает стабилизировать кардиолипин [53] [54] — важный компонент внутренних мембран митохондрий — и, как было показано, снижает количество вредных активных форм кислорода в моделях животных. [55]
{{cite book}}
: CS1 maint: числовые имена: список авторов ( ссылка )