Ген ACADS имеет длину около 13 кб и 10 экзонов. Кодирующая последовательность этого гена имеет длину 1239 п.н. [7] Кодируемый белок имеет 412 аминокислот, а его размер составляет 44,3 кДа (человек) или 44,9 кДа (мышь). [8] [9]
Функция
Фермент SCAD катализирует первую часть бета-окисления жирных кислот путем образования транс-двойной связи C2-C3 в жирной кислоте посредством дегидрогенизации флавофермента. SCAD специфичен для короткоцепочечных жирных кислот, между C2 и C3-ацил-КоА. Конечным результатом бета-окисления является ацетил-КоА. [10] Когда есть дефекты, которые приводят к неправильному сворачиванию SCAD, происходит повышенное производство активных форм кислорода (ROS); повышенное количество ROS заставляет митохондрии подвергаться делению, и митохондриальный ретикулум приобретает зернистую структуру. [11]
Клиническое значение
Мутации гена ACADS связаны с дефицитом белка короткоцепочечного ацил-кофермента А дегидрогеназы (SCADD); это также известно как дефицит бутирил-КоА дегидрогеназы. Было выявлено множество мутаций в определенных популяциях, и были проведены крупномасштабные исследования для определения аллельной и генотипической частоты дефектного гена. [12] [13] Поскольку короткоцепочечная ацил-КоА дегидрогеназа участвует в бета-окислении, дефицит этого фермента отмечается повышенным количеством жирных кислот. Этот дефицит характеризуется наличием повышенного бутирилкарнитина (C4) в плазме крови и повышенными концентрациями этилмалоновой кислоты (EMA) в моче. Генотипы людей с этим дефицитом имеют его в результате мутации, варианта или комбинации этих двух. [14] Среди одной популяции с этим заболеванием были выявлены три подгруппы: у одной группы наблюдается задержка роста, трудности с кормлением и гипотония; у другой группы были судороги; наконец, у одной группы была гипотония и не было судорог. [15] Другие исследования показали, что дефицит может быть бессимптомным у некоторых людей в нормальных условиях, с симптомами, проявляющимися в условиях физиологического стресса, таких как голодание или болезнь. [16] Лечение этого дефицита иногда может быть неясным, потому что иногда он может быть бессимптомным. Лечение этого заболевания похоже на лечение других нарушений окисления жирных кислот, путем попытки восстановить биохимический и физиологический гомеостаз, путем содействия анаболизму и предоставления альтернативных источников энергии. [14] Добавка флавинадениндинуклеотида также была определена как терапия этого дефицита, потому что она является необходимым кофактором для правильного функционирования SCAD. [17] Дефицит SCAD наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Тестирование на носительство может быть проведено для членов семьи из группы риска, а также возможно пренатальное тестирование. [14]
Ген ACADS также участвует в задержке наступления синдрома Прадера-Вилли , который характеризуется гипотонией, задержкой роста и задержкой развития нервной системы в первые годы жизни, а также гиперфагией и ожирением гораздо позже. [18]
^ abc GRCh38: Ensembl выпуск 89: ENSG00000122971 – Ensembl , май 2017 г.
^ abc GRCm38: Ensembl выпуск 89: ENSMUSG00000029545 – Ensembl , май 2017 г.
^ "Human PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ "Mouse PubMed Reference:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США .
^ ab "Ген Энтреза: Ацил-КоА-дегидрогеназа, короткая цепь от С-2 до С-3".
^ Tein I, Elpeleg O, Ben-Zeev B, Korman SH, Lossos A, Lev D и др. (февраль 2008 г.). «Мутация гена короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (c.319C>T) характеризуется клинической гетерогенностью и является кандидатом на роль мутации-основателя у лиц еврейского происхождения ашкенази». Молекулярная генетика и метаболизм . 93 (2): 179– 189. doi :10.1016/j.ymgme.2007.09.021. PMID 18054510.
^ Corydon MJ, Andresen BS, Bross P, Kjeldsen M, Andreasen PH, Eiberg H, et al. (декабрь 1997 г.). «Структурная организация гена короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы человека». Mammalian Genome . 8 (12): 922– 926. doi :10.1007/s003359900612. PMID 9383286. S2CID 9157185.
^ "Информация о белках: P16219". Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB) . Архивировано из оригинала 14 августа 2016 года . Получено 23 июля 2016 года .
^ "Информация о белках: Q07417". Cardiac Organellar Protein Atlas Knowledgebase (COPaKB) . Архивировано из оригинала 14 августа 2016 года . Получено 23 июля 2016 года .
^ Schmidt SP, Corydon TJ, Pedersen CB, Bross P, Gregersen N (июнь 2010 г.). «Неправильное сворачивание короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы приводит к делению митохондрий и окислительному стрессу». Молекулярная генетика и метаболизм . 100 (2): 155– 162. doi :10.1016/j.ymgme.2010.03.009. PMID 20371198.
^ Jethva R, Bennett MJ, Vockley J (декабрь 2008 г.). «Дефицит короткоцепочечной ацил-коэнзим А дегидрогеназы». Молекулярная генетика и метаболизм . 95 (4): 195–200 . doi :10.1016/j.ymgme.2008.09.007. PMC 2720545. PMID 18977676 .
^ Окуяз С., Эзгю Ф.С., Бибероглу Г., Зевиани М., Тиранти В., Йилгор Э. (июнь 2008 г.). «Тяжелая детская гипотония с этилмалоновой ацидурией: клинический случай». Журнал детской неврологии . 23 (6): 703–705 . doi : 10.1177/0883073807313048. PMID 18539996. S2CID 46624539.
^ abc Wolfe L, Jethva R, Oglesbee D, Vockley J (1993). «Дефицит ацил-КоА-дегидрогеназы с короткой цепью». В Adam MP, Feldman J, Mirzaa GM, Pagon RA, Wallace SE, Bean LJ, Gripp KW, Amemiya A (ред.). GeneReviews® [Интернет] . Сиэтл (WA): Университет Вашингтона, Сиэтл. PMID 21938826.
^ Pedersen CB, Kølvraa S, Kølvraa A, Stenbroen V, Kjeldsen M, Ensenauer R и др. (август 2008 г.). «В спектре вариаций гена ACADS у 114 пациентов с дефицитом короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы (SCAD) доминируют миссенс-вариации, приводящие к неправильному сворачиванию белка на клеточном уровне». Human Genetics . 124 (1): 43– 56. doi :10.1007/s00439-008-0521-9. PMID 18523805. S2CID 25491212.
^ Bok LA, Vreken P, Wijburg FA, Wanders RJ, Gregersen N, Corydon MJ и др. (ноябрь 2003 г.). «Дефицит короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы: исследования в большой семье, усложняющие расстройство» (PDF) . Педиатрия . 112 (5): 1152– 1155. doi :10.1542/peds.112.5.1152. PMID 14595061.
^ van Maldegem BT, Duran M, Wanders RJ, Waterham HR, Wijburg FA (март 2010 г.). «Статус флавинадениндинуклеотида и эффекты лечения рибофлавином в высоких дозах при дефиците короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы». Pediatric Research . 67 (3): 304–308 . doi : 10.1203/PDR.0b013e3181cbd57b . PMID 19952864.
^ Giurgiutiu DV, Espinoza LM, Wood TC, DuPont BR, Holden KR (январь 2008 г.). «Стойкая задержка роста при синдроме Прадера-Вилли, связанная с вариантом гена короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы». Журнал детской неврологии . 23 (1): 112– 117. doi :10.1177/0883073807307979. PMID 18184946. S2CID 31888136.
^ Hornbak M, Banasik K, Justesen JM, Krarup NT, Sandholt CH, Andersson Å и др. (январь 2011 г.). «Минорный C-аллель rs2014355 при ACADS связан с пониженным высвобождением инсулина после пероральной нагрузки глюкозой». BMC Medical Genetics . 12 : 4. doi : 10.1186/1471-2350-12-4 . PMC 3022800 . PMID 21211036.
Внешние ссылки
Запись GeneReviews/NCBI/NIH/UW о дефиците короткоцепочечной ацил-КоА-дегидрогеназы
Расположение генома человека ACADS и страница с подробностями гена ACADS в браузере геномов UCSC .
