Метилкротонил-КоА-карбоксилаза

Искать
Структуры	Швейцарская модель
Домены	ИнтерПро

Метилкротоноил-кофермент А карбоксилаза 1 (альфа)
Метилкротоноил-кофермент А карбоксилаза 1 (альфа)
Идентификаторы
Символ	MCCC1
ген NCBI	56922
HGNC	6936
ОМИМ	609010
РефСек	NM_020166
UniProt	Q96RQ3
Другие данные
Номер ЕС	6.4.1.4
Локус	Хр. 3 q27.1
Структуры
Искать
Структуры	Швейцарская модель
Домены	ИнтерПро

метилкротоноил-КоА-карбоксилаза
Идентификаторы
Псевдонимы	метилкротонил-КоА-карбоксилаза3-метилкротоноил-КоА:лигаза углекислого газа (АДФ-образующая)бета-метилкротонил кофермент А-карбоксилазаMCCCметилкротонил кофермент А-карбоксилазабета-метилкротонил-КоА-карбоксилазабета-метилкротонил-КоА-карбоксилаза
Внешние идентификаторы	GeneCards : [1]; OMA :- ортологи
Ортологи
	н/д
	н/д
	н/д
	н/д
	н ; а
	н/д
	н/д
	н/д
	н/д
	н/д
	Викиданные
Просмотр/редактирование человека

Класс ферментов

Метилкротоноил-кофермент А карбоксилаза 2 (бета)

Идентификаторы

Символ

MCCC2

64087

6937

609014

NM_022132

Q9HCC0

Другие данные

Номер ЕС

6.4.1.4

Локус

Хр. 5 q12-q13

Искать
Структуры	Швейцарская модель
Домены	ИнтерПро

Метилкротонил-КоА-карбоксилаза ( EC 6.4.1.4, MCC) ( 3-метилкротонил-КоА-карбоксилаза , метилкротоноил-КоА-карбоксилаза ) — это фермент, требующий биотина , расположенный в митохондриях . MCC использует бикарбонат в качестве источника карбоксильной группы для катализа карбоксилирования углерода, соседнего с карбонильной группой, выполняя четвертый этап в обработке лейцина , незаменимой аминокислоты. ^[1]

Структура

Ген

Человеческий MCC — это биотин -зависимый митохондриальный фермент, образованный двумя субъединицами MCCCα и MCCCβ, кодируемыми MCCC1 и MCCC2 соответственно. ^[2] Ген MCCC1 имеет 21 экзон и находится на хромосоме 3 в районе q27. ^[3] Ген MCCC2 имеет 19 экзонов и находится на хромосоме 5 в районе q12-q13. ^[4]

Белок

Фермент содержит субъединицы α и β. Человеческий MCCCα состоит из 725 аминокислот , которые содержат ковалентно связанный биотин, необходимый для АТФ -зависимого карбоксилирования ; MCCCβ имеет 563 аминокислоты, которые обладают карбокситрансферазной активностью, которая, предположительно, необходима для связывания с 3-метилкротонил-КоА . ^{[5] Считается, что}голофермент MCC является гетерододекамером (6α6β) с близкой структурной аналогией с пропионил-КоА-карбоксилазой (PCC), другой биотин-зависимой митохондриальной карбоксилазой . ^[6]

Функция

Во время распада аминокислот с разветвленной цепью MCC выполняет один шаг в расщеплении лейцина, в конечном итоге давая ацетил-КоА и ацетоацетат. ^[7] MCC катализирует карбоксилирование 3-метилкротонил-КоА в 3-метилглутаконил-КоА , критический шаг для катаболизма лейцина и изовалериановой кислоты у видов, включая млекопитающих, растения и бактерии. ^[8] 3-метилглутаконил-КоА затем гидратируется с образованием 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА . 3-Гидрокси-3-метилглутарил-КоА расщепляется на две молекулы, ацетоацетат и ацетил-КоА .

Точечные мутации и делеции в генах, кодирующих MCC, могут привести к дефициту MCC , врожденному нарушению метаболизма , которое обычно проявляется рвотой, метаболическим ацидозом , очень низкой концентрацией глюкозы в плазме и очень низким уровнем карнитина в плазме. ^[9]

Метаболизм лейцина у человека

L -лейцин

Аминотрансфераза аминокислот с разветвленной цепью

Мышцы : α-кетоизокапроат (α-KIC)

Печень : α-кетоизокапроат (α-KIC)

Дегидрогеназа α-кетокислот с разветвленной цепью ( митохондрии )

KIC-диоксигеназа
( цитозоль )

Изовалерил-КоА

β-Гидрокси
β-метилбутират
( ГМБ )

Выводится
с мочой
(10–40%)

HMB-КоА

β-Гидрокси β-метилглутарил-КоА
(ГМГ-КоА)

β-Метилкротонил-КоА
(MC-КоА)

β-Метилглутаконил-КоА
(МГ-КоА)

О ₂

( печень )
HMG-CoA
лиаза

Эноил-КоА-гидратаза

Изовалерил-КоА-
дегидрогеназа

MC-CoA
-карбоксилаза

МГ-КоА-
гидратаза

ГМГ-КоА-
редуктаза

HMG-КоА-
синтаза

β-
гидроксибутиратдегидрогеназа

Неизвестный
фермент

Человеческий метаболический путь для HMB и изовалерил-КоА относительно L -лейцина . ^[10]^[11]^[12] Из двух основных путей L -лейцин в основном метаболизируется в изовалерил-КоА, тогда как только около 5% метаболизируется в HMB. ^[10]^[11]^[12]

Механизм

Бикарбонат активируется добавлением АТФ , что увеличивает реакционную способность бикарбоната. После активации бикарбоната биотиновая часть MCC осуществляет нуклеофильную атаку на активированный бикарбонат с образованием связанного с ферментом карбоксибиотина. Карбоксибиотиновая часть MCC затем может подвергаться нуклеофильной атаке, перенося карбоксильную группу на субстрат, 3-метилкротонил-КоА, с образованием 3-метилглутаконил-КоА. ^[7]

Регулирование

MCC ковалентно модифицируется и ингибируется промежуточными продуктами катаболизма лейцина , включая 3-метилглутаконил-КоА, 3-метилглутарил-КоА и 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА, которые действуют как реактивные ацильные виды на MCC в отрицательной обратной связи. SIRT4 активирует MCC и повышает регуляцию катаболизма лейцина, удаляя ацильные остатки, которые модифицировали MCC. ^[13]

Клиническое значение

У людей дефицит MCC является редким аутосомно-рецессивным генетическим заболеванием, клинические проявления которого варьируются от доброкачественных до глубокого метаболического ацидоза и смерти в младенчестве . Было показано, что дефектные мутации в субъединице α или β вызывают синдром дефицита MCC . ^[5] Типичным диагностическим тестом является повышенная экскреция с мочой 3-гидроксиизовалериановой кислоты и 3-метилкротонилглицина. Пациенты с дефицитом MCC обычно имеют нормальный рост и развитие до первого острого эпизода, такого как судороги или кома , который обычно возникает в возрасте от 6 месяцев до 3 лет. ^[14]

Взаимодействия

Было показано, что MCC взаимодействует с TRI6 в Fusarium graminearum . ^[15]

Ссылки

^ Bruice PY (2001). Органическая химия: учебное пособие и руководство по решениям (2-е изд.). Upper Saddle River, NJ: Prentice Hall. стр. 1010–11. ISBN 978-0-13-017859-6.
^ Morscher RJ, Grünert SC, Bürer C, Burda P, Suormala T, Fowler B, Baumgartner MR (апрель 2012 г.). «Единичная мутация в MCCC1 или MCCC2 как потенциальная причина положительного скрининга на дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы». Молекулярная генетика и метаболизм . 105 (4): 602– 6. doi :10.1016/j.ymgme.2011.12.018. PMID 22264772.
^ "Ген Entrez: MCCC1 метилкротоноил-КоА карбоксилаза 1".
^ "Ген Entrez: MCCC2 метилкротоноил-КоА карбоксилаза 2".
^ ab Holzinger A, Röschinger W, Lagler F, Mayerhofer PU, Lichtner P, Kattenfeld T, Thuy LP, Nyhan WL, Koch HG, Muntau AC, Roscher AA (июнь 2001 г.). «Клонирование генов MCCA и MCCB человека и мутации в них выявляют молекулярную причину дефицита 3-метилкротонил-КоА: карбоксилаза». Human Molecular Genetics . 10 (12): 1299– 306. doi :10.1093/hmg/10.12.1299. PMID 11406611.
^ Huang CS, Sadre-Bazzaz K, Shen Y, Deng B, Zhou ZH, Tong L (август 2010 г.). "Кристаллическая структура альфа(6)бета(6) голофермента пропионил-коэнзима А карбоксилазы". Nature . 466 (7309): 1001– 5. doi :10.1038/nature09302. PMC 2925307 . PMID 20725044.
^ ab Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L (2002). "Глава 16.3.2: Превращение пирувата в фосфоенолпируват начинается с образования оксалоацетата". Биохимия (5-е изд.). Нью-Йорк, Нью-Йорк: WH Freeman. стр. 652–3. ISBN 0-7167-3051-0.
^ Chu CH, Cheng D (июнь 2007 г.). «Экспрессия, очистка, характеристика человеческой 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы (MCCC)». Protein Expression and Purification . 53 (2): 421– 7. doi :10.1016/j.pep.2007.01.012. PMID 17360195.
^ Stipanuk MH (2000). Биохимические и физиологические аспекты питания человека . Филадельфия, Пенсильвания: Saunders. С. 535–6 . ISBN 978-0-7216-4452-3.
^ ab Wilson JM, Fitschen PJ, Campbell B, Wilson GJ, Zanchi N, Taylor L, Wilborn C, Kalman DS, Stout JR, Hoffman JR, Ziegenfuss TN, Lopez HL, Kreider RB, Smith-Ryan AE, Antonio J (февраль 2013 г.). "Международное общество спортивного питания. Позиция: бета-гидрокси-бета-метилбутират (HMB)". Журнал Международного общества спортивного питания . 10 (1): 6. doi : 10.1186/1550-2783-10-6 . PMC 3568064. PMID 23374455 .
^ ab Zanchi NE, Gerlinger-Romero F, Guimarães-Ferreira L, de Siqueira Filho MA, Felitti V, Lira FS, Seelaender M, Lancha AH (апрель 2011 г.). «Добавки HMB: клинические и связанные с атлетическими показателями эффекты и механизмы действия». Аминокислоты . 40 (4): 1015– 1025. doi :10.1007/s00726-010-0678-0. PMID 20607321. S2CID 11120110. HMB является метаболитом аминокислоты лейцина (Van Koverin and Nissen 1992), незаменимой аминокислоты. Первым шагом в метаболизме HMB является обратимое трансаминирование лейцина в [α-KIC], которое происходит в основном вне печени (Block and Buse 1990). После этой ферментативной реакции [α-KIC] может следовать одному из двух путей. В первом случае HMB образуется из [α-KIC] цитозольным ферментом KIC диоксигеназой (Sabourin and Bieber 1983). Цитозольная диоксигеназа была подробно охарактеризована и отличается от митохондриальной формы тем, что фермент диоксигеназа является цитозольным ферментом, тогда как фермент дегидрогеназа обнаруживается исключительно в митохондриях (Sabourin and Bieber 1981, 1983). Важно, что этот путь образования HMB является прямым и полностью зависит от печеночной KIC диоксигеназы. Следуя этому пути, HMB в цитозоле сначала преобразуется в цитозольный β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА (HMG-КоА), который затем может быть направлен на синтез холестерина (Rudney 1957) (рис. 1). Фактически, многочисленные биохимические исследования показали, что HMB является предшественником холестерина (Zabin and Bloch 1951; Nissen et al. 2000).
^ ab Kohlmeier M (май 2015). "Лейцин". Метаболизм питательных веществ: структуры, функции и гены (2-е изд.). Academic Press. стр. 385–388 . ISBN 978-0-12-387784-0. Получено 6 июня 2016 г. . Энергетическое топливо: в конечном итоге большая часть Leu расщепляется, обеспечивая около 6,0 ккал/г. Около 60% потребленного Leu окисляется в течение нескольких часов... Кетогенез: значительная часть (40% от потребленной дозы) преобразуется в ацетил-КоА и тем самым способствует синтезу кетонов, стероидов, жирных кислот и других соединений
Рисунок 8.57: Метаболизм L-лейцина
^ Zaganjor E, Vyas S, Haigis MC (июнь 2017 г.). «SIRT4 — регулятор секреции инсулина». Cell Chemical Biology . 24 (6): 656– 658. doi : 10.1016/j.chembiol.2017.06.002 . PMID 28644956.
^ Baykal T, Gokcay GH, Ince Z, Dantas MF, Fowler B, Baumgartner MR, Demir F, Can G, Demirkol M (2005). «Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы у родственников: некротизирующая энцефалопатия с ранним началом и летальным исходом». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 28 (2): 229–33 . doi :10.1007/s10545-005-4559-8. PMID 15877210. S2CID 23446678.
^ Subramaniam R, Narayanan S, Walkowiak S, Wang L, Joshi M, Rocheleau H, Ouellet T, Harris LJ (ноябрь 2015 г.). «Метаболизм лейцина регулирует экспрессию TRI6 и влияет на выработку дезоксиниваленола и вирулентность у Fusarium graminearum». Молекулярная микробиология . 98 (4): 760– 9. doi : 10.1111/mmi.13155 . PMID 26248604. S2CID 29839939.

Внешние ссылки

Метилкротоноил-КоА+карбоксилаза в рубриках медицинских предметов Национальной медицинской библиотеки США (MeSH)

[1] Bruice PY (2001). Органическая химия: учебное пособие и руководство по решениям (2-е изд.). Upper Saddle River, NJ: Prentice Hall. стр. 1010–11. ISBN 978-0-13-017859-6.

[pmid2264772-2] Morscher RJ, Grünert SC, Bürer C, Burda P, Suormala T, Fowler B, Baumgartner MR (апрель 2012 г.). «Единичная мутация в MCCC1 или MCCC2 как потенциальная причина положительного скрининга на дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы». Молекулярная генетика и метаболизм . 105 (4): 602– 6. doi :10.1016/j.ymgme.2011.12.018. PMID 22264772.

[entrez1-3] "Ген Entrez: MCCC1 метилкротоноил-КоА карбоксилаза 1".

[entrez2-4] "Ген Entrez: MCCC2 метилкротоноил-КоА карбоксилаза 2".

[pmid11406611-5] Holzinger A, Röschinger W, Lagler F, Mayerhofer PU, Lichtner P, Kattenfeld T, Thuy LP, Nyhan WL, Koch HG, Muntau AC, Roscher AA (июнь 2001 г.). «Клонирование генов MCCA и MCCB человека и мутации в них выявляют молекулярную причину дефицита 3-метилкротонил-КоА: карбоксилаза». Human Molecular Genetics . 10 (12): 1299– 306. doi :10.1093/hmg/10.12.1299. PMID 11406611.

[pmid20725044-6] Huang CS, Sadre-Bazzaz K, Shen Y, Deng B, Zhou ZH, Tong L (август 2010 г.). "Кристаллическая структура альфа(6)бета(6) голофермента пропионил-коэнзима А карбоксилазы". Nature . 466 (7309): 1001– 5. doi :10.1038/nature09302. PMC 2925307 . PMID 20725044.

[Stryer_2002-7] Berg JM, Tymoczko JL, Stryer L (2002). "Глава 16.3.2: Превращение пирувата в фосфоенолпируват начинается с образования оксалоацетата". Биохимия (5-е изд.). Нью-Йорк, Нью-Йорк: WH Freeman. стр. 652–3. ISBN 0-7167-3051-0.

[pmid17360195-8] Chu CH, Cheng D (июнь 2007 г.). «Экспрессия, очистка, характеристика человеческой 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы (MCCC)». Protein Expression and Purification . 53 (2): 421– 7. doi :10.1016/j.pep.2007.01.012. PMID 17360195.

[Stipanuk_2000-9] Stipanuk MH (2000). Биохимические и физиологические аспекты питания человека . Филадельфия, Пенсильвания: Saunders. С. 535–6 . ISBN 978-0-7216-4452-3.

[ISSN_position_stand_2013-10] Wilson JM, Fitschen PJ, Campbell B, Wilson GJ, Zanchi N, Taylor L, Wilborn C, Kalman DS, Stout JR, Hoffman JR, Ziegenfuss TN, Lopez HL, Kreider RB, Smith-Ryan AE, Antonio J (февраль 2013 г.). "Международное общество спортивного питания. Позиция: бета-гидрокси-бета-метилбутират (HMB)". Журнал Международного общества спортивного питания . 10 (1): 6. doi : 10.1186/1550-2783-10-6 . PMC 3568064. PMID 23374455 .

[HMB_athletic_performance-related_effects_2011_reviewb-11] Zanchi NE, Gerlinger-Romero F, Guimarães-Ferreira L, de Siqueira Filho MA, Felitti V, Lira FS, Seelaender M, Lancha AH (апрель 2011 г.). «Добавки HMB: клинические и связанные с атлетическими показателями эффекты и механизмы действия». Аминокислоты . 40 (4): 1015– 1025. doi :10.1007/s00726-010-0678-0. PMID 20607321. S2CID 11120110. HMB является метаболитом аминокислоты лейцина (Van Koverin and Nissen 1992), незаменимой аминокислоты. Первым шагом в метаболизме HMB является обратимое трансаминирование лейцина в [α-KIC], которое происходит в основном вне печени (Block and Buse 1990). После этой ферментативной реакции [α-KIC] может следовать одному из двух путей. В первом случае HMB образуется из [α-KIC] цитозольным ферментом KIC диоксигеназой (Sabourin and Bieber 1983). Цитозольная диоксигеназа была подробно охарактеризована и отличается от митохондриальной формы тем, что фермент диоксигеназа является цитозольным ферментом, тогда как фермент дегидрогеназа обнаруживается исключительно в митохондриях (Sabourin and Bieber 1981, 1983). Важно, что этот путь образования HMB является прямым и полностью зависит от печеночной KIC диоксигеназы. Следуя этому пути, HMB в цитозоле сначала преобразуется в цитозольный β-гидрокси-β-метилглутарил-КоА (HMG-КоА), который затем может быть направлен на синтез холестерина (Rudney 1957) (рис. 1). Фактически, многочисленные биохимические исследования показали, что HMB является предшественником холестерина (Zabin and Bloch 1951; Nissen et al. 2000).

[Leucine_metabolism-12] Kohlmeier M (май 2015). "Лейцин". Метаболизм питательных веществ: структуры, функции и гены (2-е изд.). Academic Press. стр. 385–388 . ISBN 978-0-12-387784-0. Получено 6 июня 2016 г. . Энергетическое топливо: в конечном итоге большая часть Leu расщепляется, обеспечивая около 6,0 ккал/г. Около 60% потребленного Leu окисляется в течение нескольких часов... Кетогенез: значительная часть (40% от потребленной дозы) преобразуется в ацетил-КоА и тем самым способствует синтезу кетонов, стероидов, жирных кислот и других соединений
Рисунок 8.57: Метаболизм L-лейцина

[pmid28644956-13] Zaganjor E, Vyas S, Haigis MC (июнь 2017 г.). «SIRT4 — регулятор секреции инсулина». Cell Chemical Biology . 24 (6): 656– 658. doi : 10.1016/j.chembiol.2017.06.002 . PMID 28644956.

[pmid15877210-14] Baykal T, Gokcay GH, Ince Z, Dantas MF, Fowler B, Baumgartner MR, Demir F, Can G, Demirkol M (2005). «Дефицит 3-метилкротонил-КоА-карбоксилазы у родственников: некротизирующая энцефалопатия с ранним началом и летальным исходом». Журнал наследственных метаболических заболеваний . 28 (2): 229–33 . doi :10.1007/s10545-005-4559-8. PMID 15877210. S2CID 23446678.

[pmid26248604-15] Subramaniam R, Narayanan S, Walkowiak S, Wang L, Joshi M, Rocheleau H, Ouellet T, Harris LJ (ноябрь 2015 г.). «Метаболизм лейцина регулирует экспрессию TRI6 и влияет на выработку дезоксиниваленола и вирулентность у Fusarium graminearum». Молекулярная микробиология . 98 (4): 760– 9. doi : 10.1111/mmi.13155 . PMID 26248604. S2CID 29839939.