Виропорин
Вирусные белки, модифицирующие клеточные мембраны
Трансмембранный спиральный тетрамер белка M2 вируса гриппа А , который функционирует как протонный канал , в комплексе с блокирующим канал препаратом амантадином (показан красным). Высококонсервативные остатки триптофана и гистидина , которые, как известно , играют ключевую роль в опосредовании протонного транспорта, показаны в виде палочек. Из PDB : 3C9J ​. [1]

Виропорины — это небольшие и обычно гидрофобные многофункциональные вирусные белки , которые модифицируют клеточные мембраны, тем самым облегчая высвобождение вируса из инфицированных клеток. [2] [3] Виропорины способны собираться в олигомерные ионные каналы или поры в мембране клетки- хозяина , делая ее более проницаемой и, таким образом, облегчая выход вирионов из клетки. Многие виропорины также оказывают дополнительное воздействие на клеточный метаболизм и гомеостаз, опосредованное белок-белковыми взаимодействиями с белками клетки-хозяина. [3] Виропорины не обязательно необходимы для репликации вируса , но увеличивают скорость роста. Они обнаружены в различных вирусных геномах , но особенно распространены в РНК-вирусах . Многие вирусы, вызывающие заболевания человека, экспрессируют виропорины. К этим вирусам относятся вирус гепатита С , ВИЧ-1 , вирус гриппа А , полиовирус , респираторно-синцитиальный вирус и SARS-CoV . [3] [4] [5]

Структура

Виропорины обычно небольшие — менее 100 или 120 аминокислотных остатков — и содержат по крайней мере одну область, способную складываться в амфипатическую трансмембранную спираль . Некоторые примеры также содержат участки основных аминокислот или участки ароматических аминокислот, которые, как считается, находятся в интерфейсной области мембраны. [3] Олигомеры этих белков, чаще всего тетрамеры , [6] образуют ионные каналы или поры, обычно со слабой ионной селективностью, которые позволяют ионам диффузировать через клеточную мембрану . Молекулярная архитектура поры, степень ее селективности, степень, в которой она включает липиды из окружающей мембраны, и наличие частей белка, которые выходят за пределы мембраны, различаются среди виропоринов и указывают на то, что эти белки выполняют разнообразный набор функциональных ролей. [4] [5]

Классификация

Предложенная схема классификации сортирует виропорины на четыре класса на основе их топологии и ориентации в мембране. Виропорины класса I обладают одной трансмембранной спиралью; в классе IA С-конец ориентирован в цитозоль , а в классе IB N-конец ориентирован таким же образом. Виропорины класса II обладают мотивом спираль-поворот-спираль с обеими спиралями, пересекающими мембрану; в классе IIA оба конца ориентированы наружу (внеклеточно или по направлению к просвету эндоплазматического ретикулума ), а в классе IIB концы ориентированы по направлению к цитозолю. [5] Существуют вероятные исключения из этой схемы, такие как неструктурный белок ротавируса 4. [ 7] [8]

Функция

Необходимость

Большинство виропоринов не являются необходимыми , но их отсутствие значительно снижает эффективность вирусного распространения. Существуют значительные различия в последствиях истощения виропорина: в то время как вирус гепатита С не способен к распространению без своего белка p7 виропорина, вирус гриппа А и ВИЧ-1 демонстрируют снижение титра вируса in vitro в 10-100 раз при отсутствии соответствующих им виропоринов, но сохраняют способность к распространению. [4] [9] В большинстве случаев отсутствие виропорина в вирусном геноме может быть устранено присутствием виропорина в транс-положении , а иногда вирусная репликация может быть частично устранена в присутствии виропорина другого вируса. [5]

Проницаемость мембраны

Наиболее хорошо изученной и общепризнанной функцией виропоринов является пермеабилизация клеточной мембраны для ионов и небольших растворенных веществ. [10] До того, как виропорины сами по себе были выделены в отдельный класс, было хорошо известно, что многие вирусы вызывают пермеабилизацию мембраны в инфицированных клетках; виропорины, по крайней мере, частично ответственны за этот эффект, особенно когда он происходит на поздних этапах цикла репликации вируса. [2] [3] [11] Виропорины, экспрессированные трансгенно , в отсутствие их исходного вируса, вызывают тот же эффект, что облегчило открытие виропоринов. [5] [12]

Модель пентамерной поры, образованной трансмембранными спиралями белка E вируса SARS -CoV-2 , основанная на ЯМР-спектроскопии твердого тела , которая образует виропорин, проницаемый для катионов . [13] [14] Взято из PDB : 7K3G .

В большинстве случаев поры, образованные виропоринами, неселективны или лишь слабоселективны для определенных ионов или малых молекул. [9] Однако некоторые примеры демонстрируют сильную селективность; к примерам можно отнести белок протонного канала вируса гриппа А M2 , который высокоселективен для протонов и активен при низком pH , и белок Kcv вируса хлореллы, который селективен для ионов калия . Альтернативный механизм иллюстрируется белком E SARS-CoV , который образует пору, интегрирующую мембранные липиды , чьи полярные головные группы влияют на селективность ионов. [4] Гомологичный белок E SARS-CoV-2 был структурно охарактеризован с помощью твердотельного ЯМР и, как было обнаружено, образует пентамер, проницаемый для катионов . [13] [14]

Потеря поляризации мембраны может способствовать выходу вируса через различные механизмы, которые действуют на протяжении всего жизненного цикла вируса. В оболочечных вирусах виропорины не сильно сконцентрированы в вирусной оболочке, но тем не менее их присутствие может способствовать проникновению вируса в клетку; вирус гриппа А представляет собой хорошо изученный пример. Виропорины в мембранах органелл, таких как аппарат Гольджи, могут влиять на внутреннюю среду этих органелл, что может модулировать транспортировку вирусных белков или защищать белки от низкого pH, с которым они в противном случае столкнулись бы в этих клеточных отсеках. В безоболочечных вирусах изменения проницаемости мембраны могут быть достаточными для того, чтобы вызвать лизис клетки , тем самым позволяя новым вирионам выйти из клетки. В оболочечных вирусах деполяризующий эффект виропоринов, как полагают, способствует вирусному почкованию. [4] [5] Отмена функции ионного канала или поры виропоринов либо посредством мутаций , которые блокируют проводимость, не нарушая других функций, либо посредством препаратов, блокирующих каналы, обычно уменьшает или устраняет распространение вируса. [4]

Репликация генома

Большинство вирусов, кодирующих виропорины, могут реплицировать свои геномы в отсутствие виропорина, даже если они ослаблены в размножении. Ротавирусы и пикорнавирусы , однако, полагаются на свои виропорины, чтобы облегчить образование вироплазмы или специализированных внутриклеточных компартментов, ремоделированных из мембраны эндоплазматического ретикулума , в котором происходит репликация генома. [5]

Белково-белковые взаимодействия

Некоторые виропорины имеют установленные функциональные эффекты, оказываемые посредством белок-белковых взаимодействий . Например, виропорин ВИЧ-1 Vpu способствует вирусному почкованию посредством взаимодействия с CD4 и тетерином , хотя точный молекулярный механизм этого взаимодействия неизвестен. [6] [7] [9] Агнопротеин полиомавируса JC функционирует как виропорин в дополнение к другим ролям, опосредованным посредством взаимодействия с вирусными белками, такими как главный капсидный белок VP1 . [15]

Роль в заболевании

Факторы вирулентности

Виропорины также можно считать факторами вирулентности ; в вирусах, в которых виропорины не являются необходимыми, их патогенность ослабляется в отсутствие виропорина сверх уровня, ожидаемого по эффектам на распространение вируса. В некоторых случаях эффекты проницаемости мембраны виропоринов активируют инфламмасому , белковый комплекс, связанный с активацией врожденного иммунитета , который при чрезмерной активности может вызывать симптомы заболевания. [4]

Онкопротеины

В 2012 году было сообщено, что белок вируса папилломы человека 16 E5, наименее изученный из трех известных онкогенных белков ВПЧ, является виропорином. [16] Это был первый известный пример онкогенного виропорина. [7]

Цели по наркотикам

Поскольку некоторые виропорины необходимы для распространения вирусов, их часто считают привлекательными лекарственными мишенями для разработки противовирусных препаратов. [3] [9] Хотя сообщалось о многих химических соединениях, которые вмешиваются в функции ионных каналов различных виропоринов, их клиническое применение встречается относительно редко. Амантадин , который был открыт в 1960-х годах и некоторое время использовался в клинической практике против гриппа А , является примером препарата, нацеленного на виропорин; [4] [17] [18] однако обзор Cochrane 2014 года не обнаружил преимуществ его использования у детей или пожилых людей [19] , а CDC США не рекомендует препараты этого класса из-за распространенных мутаций резистентности . [20]

Примеры

Виропорины можно обнаружить во многих вирусах с различной геномной организацией и механизмами репликации.

Известные виропорины [3] [5] [6]
СемьяВирусТипБелок виропорин
Коронавирусыкоронавирус атипичной пневмонии(+)ssRNAБелок E , белок 3A
Коронавирусывирус гепатита мыши(+)ssRNAбелок Е
Флавивирусывирус гепатита С(+)ssRNAбелок p7
ОртомиксовирусыВирус гриппа А(-)ssRNAБелок М2
ОртомиксовирусыВирус гриппа В(-)ssRNAБелок NB, белок BM2
ОртомиксовирусыВирус гриппа С(-)ssRNAбелок CM2
ПапилломавирусыВирус папилломы человека 16дцДНКбелок Е
ФикоднавирусыВирус хлореллы Paramecium bursaria 1дцДНКбелок Kcv
ФикоднавирусыAcanthocystis turfacea вирус хлореллы 1дцДНКбелок Kcv
Пикорнавирусывирус Коксаки(+)ssRNAБелок 2Б
ПикорнавирусыЭнтеровирус 71(+)ssRNAБелок 2Б
ПикорнавирусыПолиовирус(+)ssRNAБелок 2B, Белок 3A
ПневмовирусыРеспираторно-синцитиальный вирус человека(-)ssRNAМалый гидрофобный (SH) белок
Полиомавирусыполиомавирус JCдцДНКАгнопротеин
ПолиомавирусыСВ40дцДНКВирусный белок 4
РеовирусыПтичий реовирусдсРНКбелок p10
РетровирусыВирус иммунодефицита человека 1одноцепочечная РНК-ОТВпу
РабдовирусыВирус эфемерной лихорадки крупного рогатого скота(-)ssRNAАльфа 10p белок
Тогавирусывирус леса Семлики(+)ssRNAБелок 6К
Тогавирусывирус Синдбис(+)ssRNAБелок 6К
Тогавирусывирус Росс-Ривер(+)ssRNAБелок 6К

Эта таблица представляет собой совокупность Таблицы 1 из Гонсалеса и др. 2003, [3], Таблицы 1 из Вана и др. 2011, [6] и Таблицы 1, Вставки 1 и Вставки 2 из Ниевы и др. 2012. [5]

Смотрите также

Ссылки

  1. ^ Thomaston JL, Alfonso-Prieto M, Woldeyes RA, Fraser JS, Klein ML, Fiorin G, DeGrado WF (ноябрь 2015 г.). «Высокоразрешающие структуры канала M2 вируса гриппа A выявляют динамические пути стабилизации и трансдукции протонов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 112 (46): 14260– 5. Bibcode : 2015PNAS..11214260T. doi : 10.1073/pnas.1518493112 . PMC  4655559. PMID  26578770 .
  2. ^ ab Carrasco L (август 1995). «Модификация проницаемости мембраны вирусами животных». Advances in Virus Research . 45 : 61– 112. doi :10.1016/S0065-3527(08)60058-5. ISBN 9780120398454. PMC  7131156 . PMID  7793329.
  3. ^ abcdefgh Гонсалес ME, Карраско L (сентябрь 2003 г.). «Виропорины». Письма FEBS . 552 (1): 28– 34. doi : 10.1016/S0014-5793(03)00780-4 . hdl : 20.500.12105/7778 . PMID  12972148. S2CID  209557930.
  4. ^ abcdefgh Ньето-Торрес Дж.Л., Вердиа-Багена С., Кастаньо-Родригес С., Агилелла В.М., Энхуанес Л. (июль 2015 г.). «Значение активности ионных каналов виропорина для репликации и патогенеза вируса». Вирусы . 7 (7): 3552–73 . doi : 10.3390/v7072786 . ПМЦ 4517115 . ПМИД  26151305. 
  5. ^ abcdefghi Nieva JL, Madan V, Carrasco L (июль 2012 г.). «Виропорины: структура и биологические функции». Nature Reviews. Microbiology . 10 (8): 563–74 . doi : 10.1038/nrmicro2820. PMC 7097105. PMID  22751485. 
  6. ^ abcd Wang K, Xie S, Sun B (февраль 2011). «Вирусные белки функционируют как ионные каналы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Биомембраны . 1808 (2): 510– 5. doi :10.1016/j.bbamem.2010.05.006. PMC 7094589. PMID  20478263 . 
  7. ^ abc Luis Nieva J, Carrasco L (октябрь 2015 г.). «Виропорины: структуры и функции за пределами проницаемости клеточной мембраны». Вирусы . 7 (10): 5169– 71. doi : 10.3390/v7102866 . PMC 4632374. PMID  26702461 . 
  8. ^ Hu L, Crawford SE, Hyser JM, Estes MK, Prasad BV (август 2012 г.). «Неструктурные белки ротавируса: структура и функция». Current Opinion in Virology . 2 (4): 380– 8. doi :10.1016/j.coviro.2012.06.003. PMC 3422752. PMID  22789743 . 
  9. ^ abcd González ME (август 2015 г.). "Vpu Protein: The Viroporin Encoded by HIV-1". Вирусы . 7 (8): 4352– 68. doi : 10.3390/v7082824 . PMC 4576185. PMID  26247957 . 
  10. ^ Gonzalez ME, Carrasco L (2005). «Вирусные белки, которые повышают проницаемость мембраны». В Fischer WB (ред.). Вирусные мембранные белки: структура, функция и разработка лекарств . Нью-Йорк: Kluwer Academic/Plenum Publishers. стр.  79–90 . doi :10.1007/0-387-28146-0_6. ISBN 978-0-387-28146-9. S2CID  81259776.
  11. ^ Carrasco L, Otero MJ, Castrillo JL (1989). «Модификация проницаемости мембраны вирусами животных». Pharmacology & Therapeutics . 40 (2): 171– 212. doi :10.1016/0163-7258(89)90096-x. PMID  2499894.
  12. ^ Pinto LH, Holsinger LJ, Lamb RA (май 1992). «Белок вируса гриппа M2 имеет активность ионного канала». Cell . 69 (3): 517– 28. doi :10.1016/0092-8674(92)90452-I. PMID  1374685. S2CID  3135930.
  13. ^ ab Mandala, Venkata S.; McKay, Matthew J.; Shcherbakov, Alexander A.; Dregni, Aurelio J.; Kolocouris, Antonios; Hong, Mei (декабрь 2020 г.). «Структура и связывание лекарственных средств трансмембранного домена белка оболочки SARS-CoV-2 в липидных бислоях». Nature Structural & Molecular Biology . 27 (12): 1202– 1208. doi :10.1038/s41594-020-00536-8. PMC 7718435 . PMID  33177698. 
  14. ^ ab Cao, Yipeng; Yang, Rui; Lee, Imshik; Zhang, Wenwen; Sun, Jiana; Wang, Wei; Meng, Xiangfei (июнь 2021 г.). «Характеристика белка E SARS‐CoV ‐2: последовательность, структура, виропорин и ингибиторы». Protein Science . 30 (6): 1114– 1130. doi : 10.1002/pro.4075 . PMC 8138525 . PMID  33813796. 
  15. ^ Suzuki T, Orba Y, Okada Y, Sunden Y, Kimura T, Tanaka S, Nagashima K, Hall WW, Sawa H (март 2010 г.). «Агнопротеин вируса полиомы человека JC действует как виропорин». PLOS Pathogens . 6 (3): e1000801. doi : 10.1371/journal.ppat.1000801 . PMC 2837404. PMID  20300659 . 
  16. ^ Wetherill LF, Holmes KK, Verow M, Müller M, Howell G, Harris M, Fishwick C, Stonehouse N, Foster R, Blair GE, Griffin S, Macdonald A (май 2012 г.). «Онкопротеин вируса папилломы человека E5 с высоким риском проявляет каналообразующую активность, чувствительную к ингибиторам малых молекул». Журнал вирусологии . 86 (9): 5341– 51. doi :10.1128/JVI.06243-11. PMC 3347351. PMID  22357280 . 
  17. ^ Oxford JS (январь 2007 г.). «Противовирусные препараты для лечения и профилактики эпидемического и пандемического гриппа». Грипп и другие респираторные вирусы . 1 (1): 27– 34. doi :10.1111/j.1750-2659.2006.00006.x. PMC 4634659. PMID  19453477 . 
  18. ^ Оксфорд Дж. С., Гэлбрейт А. (1980). «Противовирусная активность амантадина: обзор лабораторных и клинических данных». Фармакология и терапия . 11 (1): 181– 262. doi :10.1016/0163-7258(80)90072-8. PMID  6159656.
  19. ^ Alves Galvão MG, Rocha Crispino Santos MA, Alves da Cunha AJ (ноябрь 2014 г.). «Амантадин и римантадин при гриппе А у детей и пожилых людей». База данных систематических обзоров Cochrane . 2014 (11): CD002745. doi :10.1002/14651858.CD002745.pub4. PMC 7093890. PMID  25415374 . 
  20. ^ "Противовирусные препараты от гриппа: резюме для врачей". Центры по контролю и профилактике заболеваний . 6 мая 2021 г. Получено 14 июня 2021 г.
  • Медиа, связанные с Виропорином на Wikimedia Commons

Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Виропорин&oldid=1187398847"