Этопозид

Этопозид
Клинические данные
Произношение	/ ˌ ɛ t oʊ ˈ p oʊ s aɪ d /
Торговые наименования	Этопофос, Топосар, Вепезид, другие
Другие имена	ВП-16;ВП-16-213
AHFS / Drugs.com	Монография
МедлайнПлюс	а684055
; Категория беременности	АУ : Д; ;
Пути ; введения	Внутрь , внутривенно
код АТС	L01CB01 ( ВОЗ );
Правовой статус
Правовой статус	Великобритания : POM (только по рецепту); США : ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ Только по рецепту;
Фармакокинетические данные
Биодоступность	Очень изменчиво, от 25 до 75%
Связывание с белками	97%
Метаболизм	Печень ( участвует CYP3A4 )
Период полувыведения	Перорально: 6 ч., внутривенно: 6-12 ч., внутривенно у детей: 3 ч.
Выделение	Почки и фекалии
Идентификаторы
	Название ИЮПАК 4'-Деметил-эпиподофиллотоксин 9-[4,6- O- ( R )-этилиден- бета - D -глюкопиранозид], 4'-(дигидрофосфат);
Номер CAS	33419-42-0 И;
CID PubChem	36462;
ИУФАР/БПС	6815;
DrugBank	DB00773 И;
ChemSpider	33510 И;
УНИИ	6PLQ3CP4P3;
КЕГГ	Д00125 И; как соль: D04107 И;
ХЭБИ	ЧЕБИ:4911 И;
ChEMBL	ChEMBL44657 И;
Панель инструментов CompTox ( EPA )	DTXSID5023035;
Информационная карта ECHA	100.046.812
Химические и физические данные
Формула	С29Н32О13
Молярная масса	588,562 г·моль −1
3D модель ( JSmol )	Интерактивное изображение;
Температура плавления	243,5 °C (470,3 °F)
	УЛЫБКИ C[C@@H]1OC[C@@H]2[C@@H](O1)[C@@H]([C@H]([C@@H](O2)O[C@@H]3c4cc5c(cc4[C@H]([C@@H]6[C@@H]3COC6=O)c7cc(c(c(c7)OC)O)OC)OCO5)O)O;
	ИнЧи ИнЧИ=1S/C29H32O13/c1-11-36-9-20-27(40-11)24(31)25(32)29(41-2 0)42-26-14-7-17-16(38-10-39-17)6-13(14)21(22-15(26)8-37-28(22) 33)12-4-18(34-2)23(30)19(5-12)35-3/ч4-7,11,15,20-22,24-27,29-3 2H,8-10H2,1-3H3/t11-,15+,20-,21-,22+,24-,25-,26-,27-,29+/м1/с1 И; Ключ:VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N И;
	(проверять)

Химиотерапевтические препараты

Фармацевтическая смесь

Этопозид , продаваемый под торговой маркой Вепезид , среди прочих, является химиотерапевтическим препаратом, используемым для лечения ряда видов рака, включая рак яичек , рак легких , лимфому , лейкемию , нейробластому и рак яичников . ^[2] Он также используется при гемофагоцитарном лимфогистиоцитозе . ^[3] Он используется перорально или инъекционно в вену . ^[2]

Побочные эффекты очень распространены. ^[2] Они могут включать в себя низкий уровень кровяных клеток , рвоту, потерю аппетита, диарею, выпадение волос и лихорадку. ^[2] Другие серьезные побочные эффекты включают аллергические реакции и низкое кровяное давление . ^[2]^[4] Использование во время беременности , скорее всего, навредит плоду. ^[2] Этопозид относится к семейству ингибиторов топоизомеразы . ^[2] Считается, что он действует, повреждая ДНК. ^[2]

Этопозид был одобрен для медицинского применения в США в 1983 году. ^[2] Он включен в Список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения . ^[5]

Медицинское применение

Этопозид используется как форма химиотерапии при таких видах рака, как саркома Капоши , саркома Юинга , рак легких , рак яичек , лимфома , нелимфоцитарный лейкоз и мультиформная глиобластома . Его часто назначают в сочетании с другими препаратами (например, блеомицином при лечении рака яичек). Иногда его также используют в режиме кондиционирования перед пересадкой костного мозга или стволовых клеток крови . ^[6]

Администрация

Его вводят внутривенно (IV) или перорально в форме капсул или таблеток. Если препарат вводят внутривенно, это нужно делать медленно в течение 30-60 минут, поскольку он может снизить артериальное давление во время введения. ^[2] Артериальное давление часто проверяют во время инфузии, при этом скорость введения регулируется соответствующим образом. ^{[ необходима цитата ]}

Побочные эффекты

Распространены следующие: ^{[ необходима ссылка ]}

реакции в месте инфузии
низкое кровяное давление
выпадение волос
боль и/или жжение в месте внутривенного введения
запор или диарея
металлический привкус пищи
подавление костного мозга , приводящее к:
- снижение количества лейкоцитов в крови (что приводит к повышенной восприимчивости к инфекциям )
- низкий уровень эритроцитов в крови ( анемия )
- низкий уровень тромбоцитов (что приводит к легкому появлению синяков и кровотечений)

Менее распространены: ^{[ необходима ссылка ]}

тошнота и рвота
реакции аллергического типа
сыпь
лихорадка , часто возникающая вскоре после внутривенного введения и не связанная с инфекцией
язвы во рту
острый миелоидный лейкоз (который можно лечить только этопозидом)

При совместном применении с варфарином может вызвать кровотечение. ^[7]

Фармакология

Механизм действия

Этопозид образует тройной комплекс с ДНК и ферментом топоизомеразой II , который является ферментом, помогающим в расслаблении отрицательных или положительных супервитков в ДНК. Топоизомераза II обычно образует двухцепочечный разрыв в одной двойной цепи ДНК, позволяет другой проходить через него и повторно лигирует разорванные цепи. Связывание этопозида не позволяет топоизомеразе II повторно лигировать разорванные цепи ДНК, что приводит к тому, что разрывы ДНК, сделанные топоизомеразой II, остаются разорванными, а также не позволяет молекуле топоизомеразы II покинуть место и снять напряжение в другом месте. Это приводит к двухцепочечному разрыву в ДНК, который может иметь различные пагубные последствия для клетки, и истощению топоизомеразы II, доступной для снятия дальнейшего напряжения. ^[8] Раковые клетки больше зависят от этого фермента, чем здоровые клетки, поскольку они делятся быстрее. Следовательно, это вызывает ошибки в синтезе ДНК и способствует апоптозу раковой клетки. ^[6]^[9]

Химия

Этопозид — полусинтетическое производное подофиллотоксина из корневища майского яблока (или «американской мандрагоры», Podophyllum peltatum ). Точнее, это гликозид подофиллотоксина с производным D - глюкозы . Он химически похож на противораковый препарат тенипозид , отличаясь только метильной группой, где у тенипозида есть тиенил . ^[10] Оба эти соединения были разработаны с целью создания менее токсичных производных подофиллотоксина. ^[11]

Вещество представляет собой белый или желтовато-коричневый кристаллический порошок. Растворяется в органических растворителях. ^[11]

Он используется в форме соли этопозида фосфата. ^{[ необходима ссылка ]}

История

Этопозид был впервые синтезирован в 1966 году, а одобрение Управления по контролю за продуктами и лекарствами США было получено в 1983 году. ^[6]

Прозвище VP-16, вероятно, произошло от соединения фамилии одного из химиков, которые выполняли раннюю работу над препаратом (фон Вартбург) и подофиллотоксина. ^[12] Другим ученым, который сыграл важную роль в разработке химиотерапевтических препаратов на основе подофиллотоксина, был медицинский фармаколог Хартманн Ф. Штелин . ^{[ необходима цитата ]}

Ссылки

^ «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .
^ abcdefghij "Этопозид". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 31 марта 2016 года . Получено 8 декабря 2016 года .
^ Yildiz H, Van Den Neste E, Defour JP, Danse E, Yombi JC (январь 2020 г.). «Взрослый гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: обзор». QJM . 115 (4): 205–213 . doi : 10.1093/qjmed/hcaa011 . PMID 31943120.
^ Всемирная организация здравоохранения (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (ред.). WHO Model Formulary 2008. Всемирная организация здравоохранения. стр. 227. hdl : 10665/44053 . ISBN 9789241547659.
^ Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.
^ abc Hande KR (1998). «Этопозид: четыре десятилетия развития ингибитора топоизомеразы II». Eur. J. Cancer . 34 (10): 1514– 21. doi :10.1016/S0959-8049(98)00228-7. PMID 9893622.
^ Longe JL (2002). Энциклопедия рака Гейла: руководство по раку и его лечению . Детройт: Thomson Gale. С. 397–399. ISBN 978-1-4144-0362-5.
^ Pommier Y, Leo E, Zhang H, Marchand C (2010). «ДНК-топоизомеразы и их отравление противораковыми и антибактериальными препаратами». Chem. Biol . 17 (5): 421– 33. doi : 10.1016/j.chembiol.2010.04.012 . PMC 7316379. PMID 20534341 .
^ Gordaliza M, García PA, del Corral JM, Castro MA, Gómez-Zurita MA (2004). «Подофиллотоксин: распределение, источники, применение и новые цитотоксические производные». Toxicon . 44 (4): 441–59 . Bibcode :2004Txcn...44..441G. doi :10.1016/j.toxicon.2004.05.008. PMID 15302526.
^ Мучлер Э, Шефер-Кортинг М (2001). Arzneimittelwirkungen (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. стр. 894–5 . ISBN. 3-8047-1763-2.
^ аб Диннендал В., Фрике У., ред. (2015). Arzneistoff-Профиль (на немецком языке). Том. 4 (28-е изд.). Эшборн, Германия: Govi Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3.
^ Кун М, Фон Вартбург А (1967). «Подофиллум-лигнан: структура и абсолютная конфигурация подорхизол-β-D-глюкозида (= лигнан F). 19. Mitt. über mitosehemmende Naturstoffe [1]». Helvetica Chimica Acta . 50 (6): 1546–65 . doi :10.1002/hlca.19670500614. Архивировано из оригинала 5 января 2013 г.

Внешние ссылки

«Этопозид». Портал информации о лекарственных средствах . Национальная медицинская библиотека США.
«Этопозид фосфат». Портал информации о лекарственных средствах . Национальная медицинская библиотека США.
«Этопозид». Национальный институт рака . 12 августа 2008 г.
«Этопозид». Словарь лекарств NCI . Национальный институт рака.

[FDA-AllBoxedWarnings-1] «Список всех препаратов с предупреждениями в черном ящике, составленный FDA (используйте ссылки «Загрузить полные результаты» и «Просмотреть запрос»). nctr-crs.fda.gov . FDA . Получено 22 октября 2023 г. .

[AHFS2016-2] "Этопозид". Американское общество фармацевтов системы здравоохранения. Архивировано из оригинала 31 марта 2016 года . Получено 8 декабря 2016 года .

[3] Yildiz H, Van Den Neste E, Defour JP, Danse E, Yombi JC (январь 2020 г.). «Взрослый гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз: обзор». QJM . 115 (4): 205–213 . doi : 10.1093/qjmed/hcaa011 . PMID 31943120.

[WHO2008-4] Всемирная организация здравоохранения (2009). Stuart MC, Kouimtzi M, Hill SR (ред.). WHO Model Formulary 2008. Всемирная организация здравоохранения. стр. 227. hdl : 10665/44053 . ISBN 9789241547659.

[WHO21st-5] Всемирная организация здравоохранения (2019). Примерный список основных лекарственных средств Всемирной организации здравоохранения: 21-й список 2019 г. Женева: Всемирная организация здравоохранения. hdl : 10665/325771 . WHO/MVP/EMP/IAU/2019.06. Лицензия: CC BY-NC-SA 3.0 IGO.

[wow-6] Hande KR (1998). «Этопозид: четыре десятилетия развития ингибитора топоизомеразы II». Eur. J. Cancer . 34 (10): 1514– 21. doi :10.1016/S0959-8049(98)00228-7. PMID 9893622.

[gale-7] Longe JL (2002). Энциклопедия рака Гейла: руководство по раку и его лечению . Детройт: Thomson Gale. С. 397–399. ISBN 978-1-4144-0362-5.

[pmid20534341-8] Pommier Y, Leo E, Zhang H, Marchand C (2010). «ДНК-топоизомеразы и их отравление противораковыми и антибактериальными препаратами». Chem. Biol . 17 (5): 421– 33. doi : 10.1016/j.chembiol.2010.04.012 . PMC 7316379. PMID 20534341 .

[9] Gordaliza M, García PA, del Corral JM, Castro MA, Gómez-Zurita MA (2004). «Подофиллотоксин: распределение, источники, применение и новые цитотоксические производные». Toxicon . 44 (4): 441–59 . Bibcode :2004Txcn...44..441G. doi :10.1016/j.toxicon.2004.05.008. PMID 15302526.

[Mutschler-10] Мучлер Э, Шефер-Кортинг М (2001). Arzneimittelwirkungen (на немецком языке) (8-е изд.). Штутгарт: Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft. стр. 894–5 . ISBN. 3-8047-1763-2.

[Dinnendahl-11] аб Диннендал В., Фрике У., ред. (2015). Arzneistoff-Профиль (на немецком языке). Том. 4 (28-е изд.). Эшборн, Германия: Govi Pharmazeutischer Verlag. ISBN 978-3-7741-9846-3.

[12] Кун М, Фон Вартбург А (1967). «Подофиллум-лигнан: структура и абсолютная конфигурация подорхизол-β-D-глюкозида (= лигнан F). 19. Mitt. über mitosehemmende Naturstoffe [1]». Helvetica Chimica Acta . 50 (6): 1546–65 . doi :10.1002/hlca.19670500614. Архивировано из оригинала 5 января 2013 г.