Триптолид
Триптолид
Имена
Предпочтительное название ИЮПАК
(3b S ,4a S ,5a S ,6 R ,6a R ,7a S ,7b S ,8a S ,9b S )-6-Гидрокси-8b-метил-6a-(пропан-2-ил)-3b,4,4a,5a,6,6a,7a,7b,8a,8b,9,10-додекагидротрис(оксирено)[2′,3′:4b,5;2′′,3′′:6,7;2′′′,3′′′:8a,9]фенантро[1,2- c ]фуран-1(3 H )-он
Идентификаторы
  • 38748-32-2 проверятьИ
3D модель ( JSmol )
  • Интерактивное изображение
ХЭБИ
  • ЧЕБИ:9747
ChemSpider
  • 97099
Информационная карта ECHA100.208.723
КЕГГ
  • С09204
CID PubChem
  • 107985
УНИИ
  • 19ALD1S53J проверятьИ
  • DTXSID5041144
  • InChI=1S/C20H24O6/c1-8(2)18-13(25-18)14-20(26-14)17(3)5-4-9-10(7-23-15(9)21)11(17)6-12-19(20,24-12)16(18)22/h8,11-14,16,22H,4-7H2,1-3H3/t11-,12-,13-,14-,16+,17-,18-,19+,20+/m0/s1
    Ключ: DFBIRQPKNDILPW-CIVMWXNOSA-N
  • CC(C)[C@@]12[C@@H](O1)[C@H]3[C@@]4(O3)[C@]5(CCC6=C([C@@H]5C[C@H]7[C@]4([C@@H]2O)O7)COC6=O)C
Характеристики
С20Н24О6​​​​​
Молярная масса360,406  г·моль −1
0,017 мг/мл [1]
Если не указано иное, данные приведены для материалов в стандартном состоянии (при 25 °C [77 °F], 100 кПа).
Химическое соединение

Триптолид — это дитерпеноидный эпоксид , который вырабатывается виноградной лозой бога грома, Tripterygium wilfordii . Он обладает активностью in vitro и in vivo против мышиных моделей поликистозной болезни почек [2] и рака поджелудочной железы , но его физические свойства [3] и тяжелая токсичность [4] ограничивают его терапевтический потенциал. Следовательно, вместо этого клинически изучается синтетическое водорастворимое пролекарство , миннелид. [3] [5]

Триптолид является компонентом ContraPest , противозачаточного жидкого средства для борьбы с вредителями, используемого для сокращения популяции крыс в Соединенных Штатах.

Механизм действия

Было сообщено о нескольких предполагаемых целевых белках триптолида, включая полицистин-2 , [6] ADAM10 , [7] DCTPP1, [8] TAB1 , [9] и XPB . [10] [11] Множественные мутации, устойчивые к триптолиду, существуют в XPB (ERCC3) и его партнерском белке GTF2H4 . [12] Однако мутаций, устойчивых к триптолиду, не было обнаружено в полицистине-2, ADAM10, DCTPP1 и TAB1. Cys342 XPB был идентифицирован как остаток, который подвергается ковалентной модификации 12,13-эпоксидной группой триптолида, а мутант XPB-C342T сделал линию клеток T7115 почти полностью устойчивой к триптолиду. [10] Уровень устойчивости, обусловленный мутацией C342T, примерно в 100 раз выше, чем у большинства ранее идентифицированных мутантов, устойчивых к триптолиду. [12] Вместе эти результаты подтверждают, что XPB является мишенью, ответственной за антипролиферативную активность триптолида. Нарушение сетей супер-усилителей также было предложено в качестве механизма действия. [13]

Водорастворимые пролекарства

Миннелид — более водорастворимое синтетическое пролекарство триптолида, которое in vivo превращается в триптолид . [3] [14] В доклинической модели рака поджелудочной железы на мышах он оказался «даже более эффективным, чем гемцитабин ». Ожидается, что его клинические испытания фазы II завершатся в феврале 2019 года. [15]

Миннелид

Глутриптолид, глюкозный конъюгат триптолида с лучшей растворимостью и меньшей токсичностью, не подавлял активность XPB in vitro , но демонстрировал контроль опухоли in vivo , что, вероятно, связано с устойчивым поэтапным высвобождением активного триптолида в раковых клетках. [16] Недавно сообщалось о глутриптолиде второго поколения, нацеленном на гипоксические раковые клетки с повышенной экспрессией переносчика глюкозы. [17]

Ссылки

  1. ^ Патил, Сатиш; Лис, Лев Г.; Шумахер, Роберт Дж.; Норрис, Беверли Дж.; Морган, Моник Л.; Куэльяр, Ребекка АД; Блазар, Брюс Р.; Сурьянараянан, Радж; Гурвич, Вадим Дж.; Георг, Гунда И. (10 декабря 2015 г.). "Фосфонооксиметильное пролекарство триптолита: синтез, физико-химическая характеристика и эффективность при аденокарциноме толстой кишки человека и ксенотрансплантатах рака яичников". Журнал медицинской химии . 58 (23): 9334– 9344. doi :10.1021/acs.jmedchem.5b01329. PMC  4678411. PMID  26596892 .
  2. ^ Лойенрот, Стефани (2007). «Триптолид — ингибитор поликистоза почек, полученный из традиционной китайской медицины». PNAS . 104 (11): 4389– 4394. Bibcode : 2007PNAS..104.4389L. doi : 10.1073/pnas.0700499104 . PMC 1838612. PMID  17360534 . 
  3. ^ abc Chugh, Rohit (2012). «Доклиническая оценка миннелида как терапевтического средства против рака поджелудочной железы». Science Translational Medicine . 4 (156): 156ra139. doi :10.1126/scitranslmed.3004334. PMC 3656604. PMID  23076356 . 
  4. ^ Лю Цюй (2011). «Триптолид и его расширяющиеся множественные фармакологические функции». Международная иммунофармакология . 11 (3): 377– 383. doi :10.1016/j.intimp.2011.01.012. PMID  21255694.
  5. ^ "Исследование миннелида у пациентов с запущенными опухолями ЖКТ" . Получено 6 октября 2016 г.
  6. ^ SJ Leuenroth, D. Okuhara, JD Shotwell, GS Markowitz, Z. Yu, S. Somlo, CM Crews, Триптолид — ингибитор поликистоза почек, полученный из традиционной китайской медицины. Proc Natl Acad Sci USA 2007, 104, 4389-4394;
  7. ^ Р. Саундарараджан, Р. Саят, Г.С. Робертсон, П.А. Мариньяни, Триптолид: ингибитор дезинтегрина и металлопротеиназы 10 (ADAM10) в раковых клетках. Рак Биол Тер 2009, 8, 2054-2062;
  8. ^ TW Corson, H. Cavga, N. Aberle, CM Crews, Триптолид напрямую ингибирует пирофосфатазу dCTP. ChemBioChem 2011, 12, 1767-1773;
  9. ^ Ю. Лу, Ю. Чжан, Л. Ли, К. Фэн, С. Дин, В. Чжэн, Дж. Ли, П. Шен, TAB1: Мишень триптолида в макрофагах. хим. Биол. 2014, 21, 246 – 256.
  10. ^ ab QL He, DV Titov, J. Li, M. Tan, Z. Ye, Y. Zhao, D. Romo и JO Liu. Ковалентная модификация остатка цистеина в субъединице XPB общего фактора транскрипции TFIIH посредством расщепления одинарного эпоксида ингибитора транскрипции триптолида. Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 1859–1863
  11. ^ DV Titov, B. Gilman, QLHe, S. Bhat, WK Low, Y. Dang, M.Smeaton, AL Demain, PS Miller, JF Kugel, JA Goodrich, JO Liu, XPB, субъединица TFIIH, является мишенью природного продукта триптолида. Nat. Chem. Biol. 2011, 7, 182 – 188.
  12. ^ ab Ю. Смурный, М. Цай, Х. Ву, Э. МакВинни, Дж. А. Талларико, Ю. Ян, Ю. Фэн, секвенирование ДНК и редактирование гена CRISPR-Cas9 для проверки цели в клетках млекопитающих. Нат. хим. Биол . 2014, 10, 623 – 625
  13. ^ Ноэль, Паван; Хуссейн, Шаймаа; Нг, Серина; Антал, Корина Э.; Лин, Вэй; Родела, Эмили; Дельгадо, Присцилла; Навид, Санна; Даунс, Майкл; Лин, Инь; Эванс, Рональд М.; Фон Хофф, Дэниел Д.; Хан, Хайонг (9 ноября 2020 г.). «Триптолид воздействует на сети суперэнхансеров в клетках рака поджелудочной железы и связанных с раком фибробластах». Онкогенез . 9 (11): 100. doi : 10.1038/s41389-020-00285-9 . PMC 7653036. PMID  33168807 . 
  14. ^ Препарат Thunder God Vine лечит рак поджелудочной железы. GenEng. 2012
  15. ^ "Фаза II, международное открытое исследование миннелида у пациентов с рефрактерным раком поджелудочной железы". ClinicalTrials.gov . Получено 13 марта 2018 г.
  16. ^ He, Qing-Li; Minn, Il; Wang, Qiaoling; Xu, Peng; Head, Sarah A; Datan, Emmanuel; Yu, Biao; Pomper, Martin G; Liu, Jun O (2016). «Целевая доставка и устойчивая противоопухолевая активность триптолида через конъюгацию с глюкозой». Angewandte Chemie . 128 (39): 12214. Bibcode : 2016AngCh.12812214H. doi : 10.1002/ange.201606121.
  17. ^ Datan E, Minn I, Peng X, He QL, Ahn H, Yu B, Pomper MG, Liu JO (2020). «Конъюгат глюкозы и триптолида селективно воздействует на раковые клетки в условиях гипоксии». iScience . 23 (9): 101536. Bibcode :2020iSci...23j1536D. doi : 10.1016/j.isci.2020.101536 . PMC 7509213 . PMID  33083765. 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Triptolide&oldid=1168798988"