Вирус клещевого энцефалита
Виды вируса
Вирус клещевого энцефалита
ВКЭ при разных уровнях pH
ВКЭ при разных уровнях pH
Классификация вирусов Редактировать эту классификацию
(без рейтинга):Вирус
Область :Рибовирус
Королевство:Орторнавирусы
Тип:Китриновирикота
Сорт:Фласувирицеты
Заказ:Амарилловирусные
Семья:Флавивирусы
Род:Флавивирус
Разновидность:
Вирус клещевого энцефалита
Штаммы
  • вирус Абсеттарова
  • вирус Софьин

Вирус клещевого энцефалита ( ВКЭ ) — РНК-вирус с положительной цепью, вызывающий клещевой энцефалит, относящийся к роду Flavivirus .

Классификация

Таксономия

Вирус клещевого энцефалита (TBEV) является представителем рода Flavivirus . Другие близкие родственники, члены серокомплекса ВКЭ, включают вирус омской геморрагической лихорадки , вирус болезни Кьясанурского леса , вирус Алхурма , вирус болезни Лупинга и вирус Лангата . [1]

Подтипы

Вирус клещевого энцефалита имеет три подтипа:

  • Западноевропейский подтип (ранее вирус центральноевропейского энцефалита, CEEV; основной переносчик: клещ Ixodes ricinus );
  • Сибирский подтип (ранее западно-сибирский вирус; основной переносчик: клещи: Ixodes persulcatus );
  • Дальневосточный подтип (ранее вирус русского весенне-летнего энцефалита, RSSEV; основной переносчик: клещи Ixodes persulcatus ). [2]

В качестве эталонного штамма используется штамм Sofjin. [3]

Вирусология

Структура

ВКЭ — это вирус с положительной одноцепочечной РНК , содержащийся в сферическом, покрытом оболочкой капсиде размером 40–60 нм. [1] Геном ВКЭ имеет размер около 11 кб и содержит 5'-кэп , одну открытую рамку считывания с 3'- и 5'- НТО и не имеет полиаденилирования . [1] Как и другие флавивирусы, [4] геном ВКЭ кодирует десять вирусных белков: три структурных и семь неструктурных . [5] [1]

Структурные белки - это C ( капсид ), PrM (премембранный), который расщепляется для получения конечного мембранного белка , (M) и белка оболочки (E). Семь неструктурных белков - это NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B и NS5. Роль некоторых неструктурных белков известна, NS5 служит как РНК-зависимая РНК-полимераза , NS3 обладает протеазной (в комплексе с NS2B) и геликазной активностью. [5] [1] Структурные и неструктурные белки не требуются для того, чтобы геном был инфекционным. [1] Все вирусные белки экспрессируются как один большой полипротеин с порядком C, PrM, E, NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B, NS5. [5]

Генетические детерминанты патогенности вирусов

Оболочечный белок участвует в связывании рецепторов и нейровирулентности, где повышенное сродство связывания гликозаминогликанов ослабляет нейроинвазивность. [6] Конформация белка E во время секреции вирусных частиц также зависит от гликозилирования. [7] Была продемонстрирована иммуногенность TBEV NS1, демонстрирующая его способность вызывать окислительный стресс и вызывать экспрессию субъединиц иммунопротеасомы. Кроме того, было обнаружено, что он стимулирует выработку цитокинов. [8] Белок NS5 обладает активностью антагониста интерферона , поскольку он подавляет экспрессию субъединицы рецептора IFN. Неструктурный белок 5 (NS5) влияет на нейропатогенез путем ослабления роста нейритов. Нетранслируемая область 3 (UTR3) и UTR 5 влияют на циклизацию и репликацию геномной РНК, а также на транспорт вирусной РНК в дендритах, что влияет на нейрогенез и синаптическую связь. [6]

Жизненный цикл

Передача инфекции

Заражение переносчика начинается, когда клещ пьет кровь инфицированного хозяина . Это может произойти на любом этапе жизненного цикла клеща, но горизонтальная передача между инфицированными нимфами и незараженными личинками, питающимися на одном хозяине, считается ключевой в поддержании циркуляции ВКЭ. [9] [1] ВКЭ в крови хозяина заражает клеща через среднюю кишку , откуда он может перейти в слюнные железы и передать следующему хозяину. У невзрослых клещей ВКЭ передается транстадиально, заражая клетки, которые не разрушаются во время линьки , поэтому клещ остается заразным на протяжении всей своей жизни. [9] Инфицированные взрослые клещи могут откладывать инфицированные яйца, передавая вирус трансовариально . [10]

Репликация

Цикл репликации клещевых флавивирусов.

У людей инфекция начинается в коже (за исключением случаев пищевого происхождения, около 1% случаев заражения) в месте укуса инфицированного клеща, где клетки Лангерганса и макрофаги в коже являются предпочтительной мишенью. [5] Белки оболочки вируса клещевого энцефалита (E) распознают гепарансульфат (и, вероятно, другие рецепторы) на поверхности клетки-хозяина и эндоцитируются через клатрин -опосредованный путь . Подкисление поздней эндосомы запускает конформационное изменение белков E, что приводит к слиянию, за которым следует раздевание и высвобождение одноцепочечного генома РНК в цитоплазму. [11] [1]

Вирусный полипротеин транслируется и вставляется в мембрану ER , где он обрабатывается на цитозольной стороне пептидазами хозяина и в просвете действием вирусного фермента. Вирусные белки C, NS3 и NS5 расщепляются в цитозоле (хотя NS3 может образовывать комплекс с NS2B или NS4A для выполнения протеолитической или геликазной активности), в то время как оставшиеся неструктурные белки изменяют структуру мембраны ER. Эта измененная мембрана позволяет собирать репликационные комплексы, где вирусный геном реплицируется вирусной РНК-зависимой РНК-полимеразой , NS5. [11] [5]

Затем вновь реплицированные вирусные РНК-геномы упаковываются белками C на цитозольной стороне мембраны ЭР, образуя незрелый нуклеокапсид , и приобретают белки E и PrM, организованные в виде гетеродимера, во время почкования в просвет ЭР. Незрелый вирион имеет шипы и геометрическую форму по сравнению со зрелой частицей. Частица проходит через аппарат Гольджи и транс -гольджи-сеть в условиях все более кислых условий, в результате чего вирион созревает с расщеплением сегмента Pr от белка M и образованием компетентных гомодимеров белка E. Хотя расщепленный сегмент Pr остается связанным с белковым комплексом до выхода. [1] [11]

Вирус высвобождается из клетки-хозяина при слиянии транспортной везикулы с мембраной клетки-хозяина, расщепленные сегменты Pr теперь диссоциируют, в результате чего образуется полностью зрелый, инфекционный вирус. [1] [11] Однако иногда высвобождаются также частично зрелые и незрелые вирусы; незрелые вирусы неинфекционны, поскольку белки E не способны к слиянию, частично зрелые вирусы все еще способны к инфицированию. [11]

Патогенез и иммунный ответ

Стратегии уклонения от IFN вируса клещевого энцефалита (ВКЭ).

За исключением случаев пищевого происхождения, инфекция начинается в коже в месте укуса клеща. Кожные дендритные клетки (или клетки Лангерганса) (ДК) являются предпочтительной мишенью. [5] Первоначально вирус реплицируется локально, и иммунный ответ запускается, когда вирусные компоненты распознаются цитозольными рецепторами распознавания образов (PRR), такими как Toll-подобные рецепторы (TLR). [12] Распознавание вызывает высвобождение цитокинов, включая интерфероны (IFN) α, β и γ и хемокины, привлекающие мигрирующие иммунные клетки к месту укуса. [5] Инфекцию можно остановить на этой стадии и устранить до появления заметных симптомов. В частности, слюна клеща усиливает инфекцию, модулируя иммунный ответ хозяина, ослабляя апоптотические сигналы. [12] Если инфекция продолжается, мигрирующие ДК и макрофаги инфицируются и перемещаются в местный дренирующий лимфатический узел, где активируются полиморфноядерные лейкоциты , моноциты и система комплемента . [12]

Дренирующий лимфатический узел также может служить местом амплификации вируса, откуда ВКЭ получает системный доступ. Эта виремическая стадия соответствует первой симптоматической фазе в прототипической двухфазной модели клещевого энцефалита. [1] ВКЭ имеет сильное предпочтение нейронной ткани и является нейроинвазивным. [13] Начальная виремическая стадия обеспечивает доступ к ряду предпочтительных тканей. Однако точный механизм, с помощью которого ВКЭ проникает в центральную нервную систему (ЦНС), неясен. [13] [12] [1] Существует несколько предложенных механизмов проникновения ВКЭ через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ): 1) Механизм «троянского коня», посредством которого ВКЭ получает доступ к ЦНС, инфицируя иммунную клетку, проходящую через ГЭБ; [12] [5] [13] 2) Разрушение и повышение проницаемости ГЭБ иммунными цитокинами; [13] 3) Через инфицирование обонятельных нейронов; [5] 4) Через ретроградный транспорт по периферическим нервам в ЦНС; [5] 5) Инфекция клеток, входящих в состав ГЭБ. [5] [12]

Инфекция ЦНС вызывает вторую фазу в классической двухфазной модели инфекции, связанной с европейским подтипом. Заболевание ЦНС является иммунопатологическим; высвобождение воспалительных цитокинов в сочетании с действием цитотоксических CD8+ Т-клеток и, возможно, NK-клеток приводит к воспалению и апоптозу инфицированных клеток, что является причиной многих симптомов ЦНС. [12] [13]

Гуморальный ответ

Специфические антитела IgM и IgG к вирусу TBEV вырабатываются в ответ на инфекцию. [1] Антитела IgM появляются и достигают пика первыми, а также достигают более высоких уровней и обычно рассеиваются примерно через 1,5 месяца после заражения, хотя существуют значительные различия между пациентами. Уровни IgG достигают пика примерно через 6 недель после появления симптомов со стороны ЦНС, затем немного снижаются, но не рассеиваются, вероятно, обеспечивая пациенту пожизненный иммунитет. [1] [5]

Эволюция

Предок существующих штаммов, по-видимому , разделился на несколько клад примерно 2750 лет назад. [14] Сибирский и дальневосточный подтипы разошлись примерно 2250 лет назад. Второй анализ предполагает более раннюю дату эволюции (3300 лет назад) с быстрым увеличением числа штаммов, начавшимся примерно 300 лет назад. [15] Различные штаммы вируса были переданы в Японию по крайней мере три раза в период 260–430 лет назад. [16] [17] Штаммы, циркулирующие в Латвии, по-видимому, происходят как из России, так и из Западной Европы [18], в то время как штаммы в Эстонии , по-видимому, происходят из России . [19] Литовские штаммы , по-видимому, связаны с штаммами из Западной Европы. [20] Филогенетический анализ показывает, что европейский и сибирский подтипы ВКЭ тесно связаны, в то время как дальневосточный подтип ближе к вирусу Louping III. [1] Однако по антигенному родству, основанному на белках E, NS3 и NS5, все три подтипа очень похожи, а вирус Louping III является ближайшим родственником за пределами коллективной группы ВКЭ. [21]

История

Хотя первое описание того, что могло быть клещевым энцефалитом, появляется в записях 1700-х годов в Скандинавии [13] , идентификация вируса TBEV произошла в Советском Союзе в 1930-х годах. [22] Расследование началось из-за вспышки того, что, как считалось, было японским энцефалитом («летним энцефалитом»), среди советских войск, дислоцированных вдоль границы с Японской империей (ныне Китайская Народная Республика ), недалеко от дальневосточного города Хабаровск . Экспедицию возглавлял вирусолог Лев А. Зильбер , который собрал команду из двадцати молодых ученых в ряде смежных областей, таких как акарология , микробиология, неврология и эпидемиология. [23] [22] Экспедиция прибыла в Хабаровск 15 мая 1937 года и разделилась на отряды: северный под руководством Элизабет Н. Левкович, работавший в Хабаровском крае , и южный под руководством Александры Д. Шеболдаевой, работавший в Приморском крае . [22]

В течение мая экспедиция определила клещей как вероятных переносчиков, клещи I. persucatus были собраны энтомологом Александром В. Гуцевичем путем контакта с голой кожей , а вирусолог Михаил П. Чумаков выделил вирус из клещей, питающихся намеренно инфицированными мышами. Летом пять членов экспедиции заразились ВКЭ, и хотя смертельных случаев не было, трое из пяти получили тяжелые последствия . [22]

Экспедиция вернулась в середине августа, а в октябре 1937 года Зильбер и Шеболдова были арестованы по ложному обвинению в распространении японского энцефалита. Эпидемиолог экспедиции Тамара Михайловна Сафонова была арестована в январе следующего года за протест против обвинений против Зильбера и Шеболдовой. В результате арестов одна из важных начальных работ была опубликована под авторством акаролога экспедиции Василия С. Миронова. Зильбер был освобожден в 1939 году и сумел восстановить, вместе с Шеболдовой, соавторство по этой начальной работе; однако Сафанов и Шеболдова (которая не была освобождена) провели 18 лет в трудовых лагерях . [22] [23]

Ссылки

  1. ^ abcdefghijklmno Mansfield KL, Johnson N, Phipps LP, Stephenson JR, Fooks AR, Solomon T (август 2009 г.). «Вирус клещевого энцефалита — обзор нового зооноза». Журнал общей вирусологии . 90 (ч. 8): 1781– 1794. doi : 10.1099/vir.0.011437-0 . PMID  19420159.
  2. ^ Goodman JL, Dennis DT, Sonenshine DE (2005). "Клещевой энцефалит". Клещевые заболевания человека . Вашингтон, округ Колумбия: ASM Press. стр. 151. ISBN 978-1-55581-238-6.
  3. ^ Ковалев С.Ю., Мухачева ТА, Кокорев В.С., Беляева ИВ (апрель 2012). «Вирус клещевого энцефалита: референтный штамм Софьин и проблема его аутентичности». Virus Genes . 44 (2): 217– 224. doi :10.1007/s11262-011-0690-9. PMID  22095094. S2CID  12587373.
  4. ^ Уайлдер-Смит А., Оои Э. Э., Хорстик О., Уиллс Б. (январь 2019 г.). «Денге». Lancet . 393 (10169): 350–363 . doi :10.1016/s0140-6736(18)32560-1. PMID  30696575. S2CID  208789595.
  5. ^ abcdefghijkl Ruzek D, Avšič Županc T, Borde J, Chrdle A, Eyer L, Karganova G, et al. (апрель 2019 г.). «Клещевой энцефалит в Европе и России: обзор патогенеза, клинических признаков, терапии и вакцин». Antiviral Research . 164 : 23– 51. doi :10.1016/j.antiviral.2019.01.014. PMID  30710567. S2CID  73414822.
  6. ^ ab Yoshii K (март 2019 г.). «Эпидемиология и патологические механизмы клещевого энцефалита». Журнал ветеринарной медицинской науки . 81 (3): 343– 347. doi :10.1292/jvms.18-0373. PMC 6451894. PMID  30674746 . 
  7. ^ Yoshii K, Yanagihara N, Ishizuka M, Sakai M, Kariwa H (октябрь 2013 г.). «N-связанный гликан в белке оболочки вируса клещевого энцефалита влияет на вирусную секрецию в клетках млекопитающих, но не в клетках клещей». Журнал общей вирусологии . 94 (Pt 10): 2249– 2258. doi : 10.1099/vir.0.055269-0 . hdl : 2115/56524 . PMID  23824303.
  8. ^ Стародубова Е., Тучинская К., Кузьменко Ю., Латанова А., Тутяева В., Карпов В., Карганова Г. (январь 2023 г.). «Активация ранних провоспалительных ответов TBEV NS1 варьируется между штаммами различных подтипов». Международный журнал молекулярных наук . 24 (2): 1011. doi : 10.3390/ijms24021011 . PMC 9863113. PMID  36674524 . 
  9. ^ ab Nuttall PA, Jones LD, Labuda M, Kaufman WR (январь 1994 г.). «Адаптации арбовирусов к клещам». Журнал медицинской энтомологии . 31 (1): 1– 9. doi :10.7939/r3m03xx77. PMID  8158611.
  10. ^ Даниэлова В, Голубова Дж, Пейкох М, Дэниел М (2002). «Возможное значение трансовариальной передачи в циркуляции вируса клещевого энцефалита». Фолиа Паразитологическая . 49 (4): 323–325 . doi : 10.14411/fp.2002.060 . ПМИД  12641208.
  11. ^ abcde Pulkkinen LI, Butcher SJ, Anastasina M (июнь 2018 г.). "Вирус клещевого энцефалита: структурный взгляд". Вирусы . 10 (7): 350. doi : 10.3390/v10070350 . PMC 6071267 . PMID  29958443. 
  12. ^ abcdefg Velay A, Paz M, Cesbron M, Gantner P, Solis M, Soulier E и др. (август 2019 г.). «Вирус клещевого энцефалита: молекулярные детерминанты нейропатогенеза нового патогена». Critical Reviews in Microbiology . 45 (4): 472– 493. doi : 10.1080/1040841X.2019.1629872. PMID  31267816. S2CID  195787988.
  13. ^ abcdef Blom K, Cuapio A, Sandberg JT, Varnaite R, Michaëlsson J, Björkström NK и др. (2018). «Клеточно-опосредованные иммунные ответы и иммунопатогенез вирусной инфекции клещевого энцефалита человека». Frontiers in Immunology . 9 : 2174. doi : 10.3389/fimmu.2018.02174 . PMC 6168641. PMID  30319632 . 
  14. ^ Субботина ЕЛ, Локтев ВБ (2012). "[Молекулярная эволюция вирусов клещевого энцефалита и Повассан]". Молекулярная биология . 46 (1): 82–92 . doi :10.1134/S0026893311060148. PMID  22642104. S2CID  18500235.
  15. ^ Узкатеги, Нью-Йорк, Сиронен Т, Головлева И, Яскеляйнен А.Е., Валимаа Х, Лундквист Е и др. (апрель 2012 г.). «Скорость эволюции и молекулярная эпидемиология вируса клещевого энцефалита в Европе, включая два выделения из одного и того же очага с разницей в 44 года». Журнал общей вирусологии . 93 (Часть 4): 786–796 . doi : 10.1099/vir.0.035766-0 . ПМИД  22205716.
  16. ^ Suzuki Y (июнь 2007 г.). «Множественные передачи вируса клещевого энцефалита между Японией и Россией». Genes & Genetic Systems . 82 (3): 187– 195. doi : 10.1266/ggs.82.187 . PMID  17660689.
  17. ^ Takashima I, Hayasaka D, Goto A, Kariwa H, Mizutani T (февраль 2001 г.). «Эпидемиология клещевого энцефалита (КЭ) и филогенетический анализ вирусов КЭ в Японии и на Дальнем Востоке России». Японский журнал инфекционных заболеваний . 54 (1): 1– 11. PMID  11326122.
  18. ^ Vene S, Golovljova I, Mavtchoutko V, Forsgren M, Kalnina V, Plyusnin A (декабрь 2001 г.). «Характеристика вируса клещевого энцефалита из Латвии: доказательства совместной циркуляции трех различных подтипов». Journal of Medical Virology . 65 (4): 730– 735. doi :10.1002/jmv.2097. PMID  11745938. S2CID  22860154.
  19. ^ Головлева И, Вене С, Шёландер КБ, Василенко В, Плюснин А, Лундквист А (декабрь 2004 г.). «Характеристика вируса клещевого энцефалита из Эстонии». Журнал медицинской вирусологии . 74 (4): 580–588 . doi :10.1002/jmv.20224. PMID  15484275. S2CID  28491834.
  20. ^ Mickiené A, Vene S, Golovljova I, Laiskonis A, Lindquist L, Plyusnin A, Lundkvist A (декабрь 2001 г.). «Вирус клещевого энцефалита в Литве». European Journal of Clinical Microbiology & Infectious Diseases . 20 (12): 886– 888. doi :10.1007/s10096-001-0637-5. PMID  11837641. S2CID  38061544.
  21. ^ Heinz FX, Stiasny K (2019). "Глава 2b: Молекулярная и антигенная структура TBEV". Клещевой энцефалит - Книга . doi :10.33442/978-981-14-0914-1_2b. ISSN  2661-3980. S2CID  150118109.
  22. ^ abcde Злобин ВИ, Погодина ВВ, Кахл О (октябрь 2017). «Краткая история открытия вируса клещевого энцефалита в конце 1930-х годов (по воспоминаниям участников экспедиций, их коллег и родственников)». Клещи и клещевые заболевания . 8 (6): 813– 820. doi :10.1016/j.ttbdis.2017.05.001. PMID  28526419.
  23. ^ ab Uspensky I (май 2018). "Несколько слов в дополнение к "Краткой истории открытия вируса клещевого энцефалита в конце 1930-х годов" В. И. Злобина, В. В. Погодиной и О. Каль (TTBDIS, 2017, 8, 813-820)". Клещи и клещевые заболевания . 9 (4): 834– 835. doi :10.1016/j.ttbdis.2018.03.007. PMID  29559213.
  • Энцефалит+Вирусы,+Передаваемые клещами в Национальной медицинской библиотеке США Медицинские предметные рубрики (MeSH)
  • Клещевой энцефалит во Всемирной организации здравоохранения
  • Книга TBE, 4-е издание, Герхард Доблер, Вильгельм Эрбер, Михаэль Брокер, Хайнц-Йозеф Шмитт, Global Health Press, 25 мая 2021 г. - стр. 386 стр.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Вирус_клещевого_энцефалита&oldid=1238975986"