Синаптотагмин
Семейство белков
Синаптотагмин
Молекулярный механизм, управляющий экзоцитозом при высвобождении нейротрансмиттера: основной комплекс SNARE (образованный четырьмя α-спиралями, в состав которых входят синаптобревин , синтаксин и SNAP-25 ) и синаптотагмин, сенсор Ca 2+ . [1]
Идентификаторы
СимволСИИТ
суперсемейство OPM45
белок ОПМ3хн8
Мембранома199

Синаптотагмины (SYT) представляют собой семейство мембранных транспортирующих белков , которые характеризуются N-концевой трансмембранной областью (TMR), вариабельным линкером и двумя C-концевыми доменами C2 - C2A и C2B. В семействе синаптотагминов млекопитающих существует 17 изоформ . [2] Существует несколько семейств белков, содержащих C2-домен, которые связаны с синаптотагминами, включая трансмембранные (Ferlins, Extended-Synaptotagmin (E-Syt) мембранные белки и MCTP) и растворимые ( RIMS1 и RIMS2 , UNC13D , белки, связанные с синаптотагмином, и B/K) белки. Семейство включает синаптотагмин 1 , датчик Ca2 + в мембране пресинаптического окончания аксона, кодируемый геном SYT1 . [3]

Функции

На основании их распределения в мозге/эндокринной системе и биохимических свойств, в частности, доменов C2 некоторых синаптотагминов, связанных с кальцием, было предложено, что синаптотагмины функционируют как сенсоры кальция в регуляции высвобождения нейротрансмиттеров и секреции гормонов. Хотя синаптотагмины имеют схожую структуру домена и высокую степень гомологии в доменах C2, не все синаптотагмины связываются с кальцием. Фактически, только восемь из пятнадцати синаптотагминов способны связывать кальций. Синаптотагмины, связывающие кальций, включают синаптотагмины 1, 2, 3, 5, 6, 7, 9 и 10. Остальные семь синаптотагминов не связываются с кальцием из-за отсутствия координирующих кальций остатков или пространственной ориентации кислотных остатков (подробнее см. в разделе о доменах C2).

Синаптотагмины, связывающие кальций, действуют как сенсоры Ca 2+ и участвуют в следующих процессах:

  1. ранняя стыковка синаптических везикул с пресинаптической мембраной посредством взаимодействия с β-нейрексином [4] или SNAP-25 [5]
  2. поздние этапы слияния синаптических пузырьков , вызванного Ca 2+ , с пресинаптической мембраной . [6] [7] [8] Также было показано, что синаптотагмин 1 может вытеснять комплексин из комплекса SNARE в присутствии кальция. Считается, что это один из последних этапов экзоцитоза . [9] Связанный с кальцием синаптотагмин, связываясь с комплексом SNARE, вызывает высвобождение эффекта зажима слияния комплексина , позволяя произойти слиянию пузырьков и продолжить экзоцитоз. [10]

Синаптотагмины напрямую влияют на синхронность кальций-зависимой нейротрансмиссии. В то время как подавление Syt1 блокирует быструю, синхронную нейротрансмиссию, оно также усиливает медленную, асинхронную нейротрансмиссию. [11] С другой стороны, подавление Syt7 препятствует более медленному, асинхронному высвобождению нейротрансмиттеров. Это говорит о том, что синаптотагмин-7 отвечает за опосредование более медленной формы высвобождения, вызванного Ca(2+), тогда как более быстрое высвобождение индуцируется синаптотагмином-1. Эти расхождения иллюстрируют важные различия между изоформами синаптотагмина и тем, как они лежат в основе кинетики нейротрансмиссии и долговременной потенциации .

C-концевые C2-домены

Домен C2 представляет собой широко распространенный консервативный мотив последовательности из 130-140 аминокислотных остатков, который был впервые определен как вторая константная последовательность в изоформах PKC . [12] Впервые было показано, что домен C2 связывается с кальцием в синаптотагмине-1. Последующий анализ атомной структуры синаптотагмина-1 с разрешением 1,9 Å показал, что его домены C2 состоят из стабильного восьмицепочечного β-сэндвича с гибкими петлями, выходящими сверху и снизу. Исследования синаптотагмина-1 методом ядерного магнитного резонанса (ЯМР) показали, что кальций связывается исключительно с верхними петлями, а связывающие карманы координируются пятью консервативными остатками аспартата: три иона кальция связываются с C2A через D172, D178, D230, D232, S235 и D238, а два иона кальция связываются с C2B через D303, D309, D363, 365 и D371. Не все домены C2 синаптотагмина связываются с кальцием. Фактически, основываясь на сходстве последовательностей и последующем подтверждении биохимическими анализами, только восемь синаптотагминов связываются с кальцием, а именно синаптотагмин-1, -2, -3, -5, -6, -7, -9 и -10. Отсутствие критических остатков, участвующих в связывании кальция, объясняет большую часть неудач в связывании кальция другими синаптотагминами. Это включает в себя как домены C2 синаптотагмина-11, -12, -13, -14 и -15, так и домен C2A синаптотагмина-4 и -8. Домены C2B синаптотагмина-4 и -11, которые обладают всеми пятью кислотными остатками в верхних петлях, однако, не связываются с кальцием из-за пространственной ориентации кальциевых лигандов, которые не образуют надлежащих участков связывания кальция. Для кальций-связывающих синаптотагминов, хотя аминокислотные остатки в верхних петлях, отличные от упомянутых выше, не участвуют напрямую в координации связывания кальция, они влияют на сродство связывания кальция, например, R233 в синаптотагмине-1. Разнообразие последовательностей и структур, фланкирующих кальций-координирующие аминокислотные остатки, делает восемь синаптотагминов связывающимися с кальцием с различным сродством, охватывая полный спектр потребностей в кальции для регулируемого экзоцитоза.

Домен C2A регулирует стадию слияния экзоцитоза синаптических везикул . [13] [14] В соответствии с этим, кинетика активности связывания фосфолипидов, зависящей от Ca 2+ , домена C2A in vitro совместима с очень быстрой природой высвобождения нейротрансмиттера (в течение 200 мкс). [15] Было показано, что домен C2A связывает отрицательно заряженные фосфолипиды зависимым от Ca 2+ образом. Связывание Ca 2+ изменяет белок-белковые взаимодействия синаптотагмина, например, увеличивая сродство синаптотагмина к синтаксину .

Домен C2B связывается с фосфатидилинозитол-3,4,5-трифосфатом (PIP3) в отсутствие ионов кальция и с фосфатидилинозитолбисфосфатом (PIP2) в их присутствии [16] , что позволяет предположить, что переключение липидного взаимодействия происходит во время деполяризации . Связывание Ca 2+ с доменом C2B обеспечивает димеризацию синаптотагмина, участвующую в этапе слияния синаптических везикул посредством Ca 2+ -зависимой самокластеризации через домен C2B. [17] Ca 2+ -независимым является взаимодействие между доменом C2B и SNAP-25 , а также между доменом C2B и мотивом «синпринт» (синаптическое взаимодействие с белком) порообразующей субъединицы потенциалзависимых кальциевых каналов . Домен C2B также регулирует этап рециркуляции синаптических везикул путем связывания с белком сборки клатрина , AP-2.

Пластичность и обучение

Варианты синаптотагмина участвуют в улучшении нейронных связей, что приводит к долговременной потенциации (LTP) в синапсах. Локализация синаптотагмина в эндоплазматическом ретикулуме в цитоплазме стимулирует рост этих синапсов. [18] Синаптотагмины, такие как Syt1 и Syt7, также играют роль в экзоцитозе рецепторов AMPA, зависящих от кальция , в мембрану нейрона. [19] Этот процесс инициирует формирование LTP и лежит в основе обучения. Более того, синаптотагмины способны реагировать на повышенные уровни кальция в синапсах во время потенциалов одиночного действия путем дальнейшего повышения уровней кальция посредством изъятия из внутриклеточных хранилищ. [18] Это приводит к более сильному ответу в постсинаптической клетке.

Другие важные роли

Было показано, что синаптотагмины регулируют экзоцитоз в других внутриклеточных органеллах, таких как лизосомы . [20] Подавление Syt7 в астроцитах предотвращает восстановление повреждений за счет ослабления экзоцитоза лизосом, что предполагает роль белков синаптотагмина в опосредовании восстановления после повреждения мозга путем взаимодействия с лизосомами.

Помимо молекулярных событий, опосредованных синаптотагминами, эти белки также были идентифицированы как играющие большую роль в когнитивной сфере. Биполярное расстройство является примером одного из таких случаев, когда синаптотагмины проявляют свои эффекты в более широком контексте. Нокаутирование белков синаптотагмина в моделях животных вызывало как маниакальные, так и депрессивные симптомы, характерные для BD. [21] Это говорит о том, что истощение синаптотагмина связано с патологией BD.

Участники

Ссылки и примечания

  1. ^ Georgiev DD, Glazebrook JF (2007). "Субнейронная обработка информации уединенными волнами и стохастическими процессами". В Lyshevski SE (ред.). Nano and Molecular Electronics Handbook . Nano and Microengineering Series. CRC Press. стр. 17–1–17-41. doi :10.1201/9781315221670-17. ISBN 978-0-8493-8528-5.
  2. ^ Dean C, Dunning FM, Liu H, Bomba-Warczak E, Martens H, Bharat V и др. (май 2012 г.). «Аксональные и дендритные изоформы синаптотагмина, выявленные с помощью функционального скрининга pHluorin-syt». Молекулярная биология клетки . 23 (9): 1715– 27. doi :10.1091/mbc.E11-08-0707. PMC 3338438. PMID  22398727. 
  3. ^ "NIH VideoCast - Датчики Ca2+ для экзоцитоза". videocast.nih.gov . Получено 16 апреля 2018 г. .
  4. ^ Fukuda M, Moreira JE, Liu V, Sugimori M, Mikoshiba K, Llinás RR (декабрь 2000 г.). «Роль консервативного мотива WHXL в С-конце синаптотагмина в стыковке синаптических везикул». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 97 (26): 14715– 9. Bibcode : 2000PNAS ...9714715F. doi : 10.1073/pnas.260491197 . PMC 18984. PMID  11114192. 
  5. ^ Schiavo G, Stenbeck G, Rothman JE, Söllner TH (февраль 1997 г.). «Связывание синаптической везикулы v-SNARE, синаптотагмина, с плазматической мембраной t-SNARE, SNAP-25, может объяснить пристыкованные везикулы в обработанных нейротоксином синапсах». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 94 (3): 997– 1001. Bibcode : 1997PNAS...94..997S. doi : 10.1073 /pnas.94.3.997 . PMC 19628. PMID  9023371. 
  6. ^ Pang ZP, Melicoff E, Padgett D, Liu Y, Teich AF, Dickey BF и др. (декабрь 2006 г.). «Синаптотагмин-2 необходим для выживания и способствует запуску Ca2+ высвобождения нейротрансмиттера в центральных и нервно-мышечных синапсах». The Journal of Neuroscience . 26 (52): 13493– 504. doi :10.1523/JNEUROSCI.3519-06.2006. PMC 6674714 . PMID  17192432. 
  7. ^ Максимов А, Зюдхоф ТС (ноябрь 2005 г.). «Автономная функция синаптотагмина 1 в запуске синхронного высвобождения независимо от асинхронного высвобождения». Neuron . 48 (4): 547– 54. doi : 10.1016/j.neuron.2005.09.006 . PMID  16301172.
  8. ^ О'Коннор В., Ли АГ (сентябрь 2002 г.). «Слияние синаптических везикул и синаптотагмин: 2B или не 2B?». Nature Neuroscience . 5 (9): 823– 4. doi :10.1038/nn0902-823. PMID  12196805. S2CID  39531338.
  9. ^ Tang J, Maximov A, Shin OH, Dai H, Rizo J, Südhof TC (сентябрь 2006 г.). «Переключатель комплексин/синаптотагмин 1 контролирует быстрый экзоцитоз синаптических везикул». Cell . 126 (6): 1175– 87. doi : 10.1016/j.cell.2006.08.030 . PMID  16990140.
  10. ^ Максимов А, Тан Дж, Янг Х, Пан ЗП, Зюдхоф ТС (январь 2009). «Комплексин контролирует передачу силы от комплексов SNARE к мембранам при слиянии». Science . 323 (5913): 516– 21. Bibcode :2009Sci...323..516M. doi :10.1126/science.1166505. PMC 3235366 . PMID  19164751. 
  11. ^ Bacaj, Taulant; Wu, Dick; Yang, Xiaofei; Morishita, Wade; Zhou, Peng; Xu, Wei; Malenka, Robert C.; Südhof, Thomas C. (2013-11-20). «Синаптотагмин-1 и синаптотагмин-7 запускают синхронные и асинхронные фазы высвобождения нейротрансмиттера». Neuron . 80 (4): 947– 959. doi :10.1016/j.neuron.2013.10.026. ISSN  1097-4199. PMC 3888870 . PMID  24267651. 
  12. ^ Кохаут, Сьюзи К.; Корбалан-Гарсия, Сенена; Торресильяс, Алехандро; Гомес-Фернандес, Хуан К.; Фальке, Джозеф Дж. (2002-09-24). "Домены C2 изоформ протеинкиназы C альфа, бета и гамма: параметры активации и стехиометрия кальция в связанном с мембраной состоянии". Биохимия . 41 (38): 11411– 11424. doi :10.1021/bi026041k. ISSN  0006-2960. PMC 3640336. PMID  12234184 . 
  13. ^ Циммерберг Дж., Акимов СА., Фролов В. (апрель 2006 г.). «Синаптотагмин: фузогенная роль для сенсора кальция?». Nature Structural & Molecular Biology . 13 (4): 301– 3. doi :10.1038/nsmb0406-301. PMID  16715046. S2CID  32067429.
  14. ^ Fernández-Chacón R, Königstorfer A, Gerber SH, García J, Matos MF, Stevens CF и др. (март 2001 г.). «Синаптотагмин I функционирует как регулятор вероятности высвобождения кальция». Nature . 410 (6824): 41– 9. Bibcode :2001Natur.410...41F. doi :10.1038/35065004. PMID  11242035. S2CID  1756258.
  15. ^ Chapman ER (июль 2002 г.). «Синаптотагмин: сенсор Ca(2+), который запускает экзоцитоз?». Nature Reviews. Молекулярная клеточная биология . 3 (7): 498– 508. doi :10.1038/nrm855. PMID  12094216. S2CID  12384262.
  16. ^ Bai J, Tucker WC, Chapman ER (январь 2004 г.). «PIP2 увеличивает скорость реакции синаптотагмина и направляет его мембранно-проникающую активность к плазматической мембране». Nature Structural & Molecular Biology . 11 (1): 36– 44. doi :10.1038/nsmb709. PMID  14718921. S2CID  1311311.
  17. ^ Гаффани, Джон Д.; Даннинг, Ф. Марк; Ван, Чжао; Хуэй, Энфу; Чепмен, Эдвин Р. (14.11.2008). «Домен синаптотагмина C2B регулирует слияние, вызванное Ca2+ in vitro: критические остатки, выявленные путем сканирования аланинового мутагенеза». Журнал биологической химии . 283 (46): 31763– 31775. doi : 10.1074/jbc.M803355200 . ISSN  0021-9258. PMC 2581593. PMID 18784080  . 
  18. ^ ab Kikuma, Koto; Li, Xiling; Kim, Daniel; Sutter, David; Dickman, Dion K. (ноябрь 2017 г.). «Расширенный синаптотагмин локализуется в пресинаптическом ЭР и способствует нейротрансмиссии и синаптическому росту у дрозофилы». Genetics . 207 (3): 993– 1006. doi :10.1534/genetics.117.300261. ISSN  1943-2631. PMC 5676231 . PMID  28882990. 
  19. ^ Ву, Дик; Бакаж, Таулант; Моришита, Уэйд; Госвами, Дебанджан; Арендт, Кристин Л.; Сюй, Вэй; Чен, Лу; Маленка, Роберт С.; Зюдхоф, Томас К. (20 апреля 2017 г.). «Постсинаптические синаптотагмины опосредуют экзоцитоз рецептора AMPA во время LTP». Природа . 544 (7650): 316–321 . Бибкод : 2017Natur.544..316W. дои : 10.1038/nature21720. ISSN  1476-4687. ПМЦ 5734942 . ПМИД  28355182. 
  20. ^ Sreetama, SC; Takano, T.; Nedergaard, M.; Simon, SM; Jaiswal, JK (апрель 2016 г.). «Поврежденные астроциты восстанавливаются с помощью экзоцитоза лизосом, регулируемого синаптотагмином XI». Cell Death and Differentiation . 23 (4): 596– 607. doi :10.1038/cdd.2015.124. ISSN  1476-5403. PMC 4986631 . PMID  26450452. 
  21. ^ Шэнь, Вэй; Ван, Цю-Вэнь; Лю, Яо-Нань; Маркетто, Мария К.; Линкер, Сара; Лу, Си-Яо; Чэнь, Юнь; Лю, Чуйхун; Го, Чунъе; Син, Чжикай; Ши, Вэй (25 февраля 2020 г.). «Синаптотагмин-7 является ключевым фактором биполярно-подобных поведенческих отклонений у мышей». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки . 117 (8): 4392– 4399. doi : 10.1073/pnas.1918165117 . ISSN  1091-6490. PMC 7049155. PMID 32041882  . 
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Synaptotagmin&oldid=1220994637"