Стероидный ингибитор ароматазы

Стероидные ингибиторы ароматазы — это класс препаратов , которые в основном используются для лечения рака груди у женщин в постменопаузе . Высокий уровень эстрогена в ткани груди увеличивает риск развития рака груди, а фермент ароматаза считается хорошей терапевтической мишенью при лечении рака груди, поскольку он участвует в заключительном этапе пути биосинтеза эстрогена , а также его ингибирование не повлияет на выработку других стероидов . Ингибиторы ароматазы делятся на две категории в зависимости от их структуры: нестероидные и стероидные; последние напоминают структуру андростендиона . [1] Стероидные ингибиторы ароматазы необратимо ингибируют фермент, ковалентно связываясь с сайтом связывания ароматазы, поэтому субстрат не может получить к нему доступ. [2]

История

Рисунок 1: Стероидный каркас. Базовая структура стероидов.

Сотрудничество, ведущее к открытию

В 1944 году был основан Фонд экспериментальной биологии Вустера (WFEB). Фонд был центром сотрудничества многих ученых, интересующихся репродукцией, нейрофизиологией и биохимией стероидов. Одной из основных работ было понимание механизма превращения андрогенов в эстрогены . Группа работала над пониманием биосинтеза и метаболизма стероидов, которые вырабатываются надпочечниками , яичками и яичниками . Андре Мейер позже выдвинул гипотезу, что ароматизация андростендиона была ферментативной, и это было доказано в 1980-х годах с очисткой ароматазы. [3] В начале 1970-х годов исследователи согласились с тем фактом, что ароматизация кольца А была облегчена ферментом, опосредованным цитохромом P450 , что было доказано с помощью блокады аминоглютетимида (AG, который, как известно, блокирует ферменты, опосредованные P450. [3]

Гарри и Анджела Броди

Гарри Броди, химик, присоединился к группе WFEB и начал работать над пониманием стериохимии удаления водорода в положении C-1 во время ароматизации. Его механистические исследования привели его к осознанию терапевтического потенциала воздействия на ароматазу, в начале 1970-х годов он начал разработку селективных ингибиторов ароматазы. [3] Сотрудничество с его женой Анджелой Броди привело их к сообщению в 1973 году о первой серии этих соединений. [4] Они провели систематические исследования структуры/функции почти 100 стероидных ингибиторов ароматазы, что привело к открытию 4-гидроксиандростендиона (4-OH-A), мощного селективного ингибитора ароматазы. [3]

Переход к лечению рака груди и клиническим испытаниям

После того, как Броди продемонстрировали снижение уровня эстрогена у грызунов и его биологическую эффективность с регрессией опухолей молочной железы у крыс, Анджела Броди отправилась в Рим осенью 1981 года, чтобы сделать презентацию о своем исследовании. На презентации присутствовал Чарльз Кумбс, врач- онколог , который выразил свою заинтересованность в проведении клинического испытания 4-гидрокси-андростендиона (4-ОН-А) для лечения рака молочной железы. [4] Сотрудничество Анджелы Броди, Чарльза Кумбса, клинического онколога, Пола Госса, клинического онколога и Митча Доусетта, клинического химика, сделало это возможным. Дальнейшая клиническая разработка была проведена с помощью Ciba-Geigy (теперь Novartis), (4-ОН-А) получил новое название Форместан . [3] В 1993 году Форместан был представлен на рынке как Ленатрон с индикаторами прогрессирующего рака у женщин в постменопаузе, первый селективный ингибитор ароматазы, сделавший это. [5]

Из-за неблагоприятных свойств 4-OH-A, плохой пероральной биодоступности и неблагоприятного метаболизма группа под руководством Э. Ди Салле и П. Ломбарди из Farmitalia-Carlo Erba (часть Pfizer ) начала работу над новым селективным ингибитором ароматазы. Группа разработала, синтезировала и оценила новый новый стероид, экземестан . Экземестан прошел клинические испытания в 1990-х годах и получил одобрение FDA в 1999 году, продаваемый как Аромазин. Показанием для экземестана является запущенный рак молочной железы у женщин в постменопаузе, когда рак прогрессирует после терапии тамоксифеном. Экземестан является первым пероральным инактиватором ароматазы. [5]

Стероидные ингибиторы ароматазы сегодня

Клиническое использование стероидных ингибиторов ароматазы сегодня более или менее ограничено экземестаном. Использование форместана (Lentaron) очень ограничено, а в некоторых странах он больше не используется. Форместан был заменен новыми и лучшими ингибиторами с лучшей пероральной доступностью и меньшим количеством побочных эффектов, экземестаном и новым поколением нестероидных ингибиторов ароматазы. [4]

Клиническое применение

Рак

Большинство видов рака груди являются гормонально-зависимыми, и большинство из них экспрессируют либо рецептор эстрогена , либо рецептор прогестерона . [6] [7] [8] Вот почему были исследованы соединения, которые ингибируют биосинтез эстрогена, и теперь они являются стандартной вспомогательной терапией при раке груди у женщин в постменопаузе . [6] [7] Было доказано, что рак груди у женщин в постменопаузе можно лечить или предотвращать путем модуляции рецепторов эстрогена или его лигандов, и поскольку ароматаза является частью конечного этапа превращения эстрогена, она является хорошей мишенью для медицины. Поскольку ароматаза катализирует конечный этап превращения эстрогена, ее ингибирование не оказывает никакого влияния на синтез других стероидов, кроме эстрогена. [7]

У женщин в постменопаузе выработка эстрогена в яичниках прекращается. Поэтому основным источником эстрогена является ароматизация андрогенов, вырабатываемых надпочечниками. [7] Выработка эстрогена у женщин в постменопаузе в основном происходит в периферической жировой ткани. [6] Мозг , кожа , жировая ткань , нормальная ткань молочной железы и клетки рака молочной железы содержат ароматазу, но эстроген, который синтезируется в ткани молочной железы и вокруг раковых клеток, оказывает влияние на рост рака. Ингибиторы ароматазы останавливают это преобразование и снижают уровень эстрогена. [7]

Лечение рака груди ингибиторами ароматазы эффективно только у женщин в постменопаузе из-за высокого уровня лигандов ароматазы (субстрата) в яичниках женщин в пременопаузе. При ингибировании ароматазы у женщин в пременопаузе уровень эстрогена снижается на короткое время, но это приводит к активации гипоталамуса и гипофизарной оси, которые способствуют секреции гонадотропина , что вызывает повышение уровня эстрогена путем стимуляции яичников. [2] [7]

Исследование показало, что перекрестная резистентность не всегда возникает между нестероидными ингибиторами ароматазы и стероидными ингибиторами ароматазы. [6] [8] Если нестероидные ингибиторы ароматазы не работают или у пациентов происходит рецидив, то можно применять стероидные ингибиторы ароматазы для достижения лучших результатов, прежде чем пациенты будут вынуждены перейти с эндокринной терапии на цитотоксическую химиотерапию , и, таким образом, избежать или отсрочить побочные эффекты и осложнения последней. [6]

Плодовитость

Ингибиторы ароматазы использовались для сохранения фертильности путем стимуляции овуляции у выживших после рака груди в пременопаузе. При ингибировании ароматазы у женщин в пременопаузе уровень эстрогена временно снижается, что приводит к увеличению секреции гонадотропина и стимуляции яичников, что вызывает повышение уровня эстрогена. [2] [7]

Примеры агентов

1-е и 2-е поколение

Тестолактон и форместан являются ингибиторами ароматазы 1-го и 2-го поколения. Форместан был первым селективным ингибитором ароматазы, который использовался для лечения рака груди, но сегодня он не используется в клинической практике. [3] [7]

3-е поколение

Экземестан — единственный стероидный ингибитор ароматазы 3-го поколения, и его преимущество перед форместаном в том, что он более мощный и может вводиться перорально. Клинические исследования показали, что 25 мг/день вызывает 97,9% подавления ароматазы. [2]

Рисунок 2: Структура тестолактона
Рисунок 3: Структура форместана
Рисунок 4: Структура экземестана

Механизм действия

Эстроген играет важную роль в стимуляции пролиферации клеток рака молочной железы при гормонально-зависимом раке молочной железы. Высокие концентрации эстрогена, по-видимому, способствуют развитию рака молочной железы. Следовательно, были разработаны два основных подхода к контролю и блокированию патологической активности эстрогенов. [9] Первый подход фокусируется на ингибировании действия эстрогена антиэстрогенами, которые взаимодействуют с рецепторами эстрогена. Второй фокусируется на прямом ингибировании продукции эстрогена путем ингибирования ароматазы эстрогенсинтетазы . [10] Стероидные ингибиторы ароматазы идентифицируются как ингибиторы типа I, которые взаимодействуют с участком связывания субстрата фермента ароматазы . [ 11]

Ароматаза.
Рисунок 5: Ароматаза
Путь биосинтеза эстрогена.
Рисунок 6: Путь биосинтеза эстрогена

Фермент ароматаза

Ароматаза — это цитохром P450 , который катализирует три последовательные реакции гидроксилирования , превращая андрогены C19 в ароматические эстрогены C18 . После получения электронов от НАДФН-цитохром P450-редуктазы ароматаза превращает андростендион и тестостерон в эстрон и эстрадиол соответственно. Ароматизация андрогена является конечным и лимитирующим скорость этапом синтеза эстрогена. Недавние исследования были сосредоточены на определении области активного центра фермента ароматазы и оценке наиболее перспективного механизма реакции. Также были созданы трехмерные модели активной области ароматазы, хотя точная природа структуры еще не полностью определена. [12]

Рисунок 7: Общая реакция превращения тестостерона в эстрадиол, катализируемая ароматазой.
Рисунок 8: Каталитический механизм ароматазы


Рисунок 9: Структура 17-гидроэкземестана

Стероидная структура

Такие препараты, как экземестан и другие стероидные ингибиторы ароматазы, имеют стероидную структуру, которая конкурирует с естественным субстратом ароматазы андростендионом . [11] Ингибитор должен разделять важные структурные особенности с эндогенным субстратом, а также особенности андрогенов , позволяя им взаимодействовать с каталитическим сайтом на ферментном белке. Это делает стероидные ингибиторы ароматазы по своей природе селективными. [13] Благодаря своему селективному ингибированию он не повлияет на выработку других стероидов в пути биосинтеза эстрогена. [9]

Связывание с активным сайтом

Лекарственные средства, связанные с каталитическим сайтом, часто метаболизируются до промежуточных продуктов, которые имеют гораздо более высокое сродство к андрогеновому рецептору. Связывание промежуточного метаболита 17-гидроэкземестана с андрогеновым рецептором примерно в 100 раз больше, чем у исходного соединения, экземестана. [11] Когда метаболит присоединяется к активному сайту на ферменте, фермент инициирует свою типичную последовательность гидроксилирования , но гидроксилирование создает неразрывную ковалентную связь между ингибитором и ферментным белком. Даже если все неприсоединенные части ингибитора удалены, ферментативная активность ароматазы может быть восстановлена ​​только путем нового синтеза фермента. [13] Таким образом, ингибитор блокирует активность фермента даже после того, как препарат выводится из кровообращения, таким образом, оказывая продолжительное действие in vivo . Нет необходимости в постоянном присутствии препарата для поддержания ингибирования, что, в свою очередь, снижает вероятность токсических побочных эффектов для пациента. [10] Из-за необратимого характера ингибирования стероидные ИА часто продаются как инактиваторы или ингибиторы суицида . [9]

Взаимоотношения структура-активность (SAR)

Планарность кольца A очень важна для сродства соединений к ароматазе . Как видно из таблицы 1 , соединения 2 и 3 демонстрируют существенное ингибирование и также имеют одинаковые стереохимические требования. Тот же эффект можно наблюдать с соединением 5, с ингибированием 34,6% и его 4-кетопроизводным, соединением 7, с ингибированием 83,3%. Эти различия в структуре AI показывают важность планарности в кольце A для взаимодействия с активным центром ароматазы. [14]

Важным аспектом связывающих свойств соединений является стереохимия в секции C-5, где положение атома водорода может быть в альфа- или бета-положениях (указывающих вверх или вниз). 5α- эпимеры проявляют гораздо более высокие связывающие свойства, чем их 5β-аналоги, как можно видеть на примере соединений 3/4 и 5/6 в таблице 1. Эти результаты указывают на важность правильного угла между соединением колец A и B для лучшего связывания с активным сайтом ароматазы. [14]

Таблица 1: Ингибирование ингибиторов ароматазы, модифицированных с помощью A- и D-кольца
СложныйФорместан1234567891011
Структура ингибитора
Ингибирование (%) для 2μM99.111.095,996.414.634,610.183.38.172,516.617.6

Изменение циклопентанона D-кольца на шестичленный δ- лактон снизило связывающую способность соединений. Соединение 9 объединило структуру D-кольца тестолактона и структуру A-кольца форместана , но имело значительно более низкое ингибирование ароматазы, чем форместан. [14]

Область C-4 важна для взаимодействия AI с областью связывания, а гидрофильные связи, такие как гидроксильные или карбонильные связи в этой позиции, могут улучшить взаимодействие с ароматазой. [14]

Эксперименты с использованием 3-дезоксистероидов показали, что 4β,19-диол имел наибольшее ингибирование ароматазы. Это, вероятно, является причиной двух полярных аминокислот в активном центре и подчеркивает важность гидрофильных групп в стероидах для лучших связывающих свойств. [15]

Синтез

Синтез стероидных ингибиторов ароматазы осуществляется различными методами, все они имеют общее то, что они синтезируются из исходной точки, которая является базовой структурой стероидов. При различных методах существуют различные исходные точки синтеза, например тестостерон, андростендион и другие вариации этих соединений. Синтез формастана из тестостерона представляет собой простой трехэтапный синтез, как показано на рисунке 2. Синтез имеет общий выход формастана 23%. Первый этап - окисление тестостерона реагентом Джонса с получением андрост-4-ен-3,17-диона с выходом 73%. Шаг 2 - гидроксилирование андрост-4-ен-3,17-диона с OsO4, за которым следует шаг 3 с щелочной дегидратацией полученных диолов с получением форместана. [16]

Синтез экземестана также состоит из трех этапов, как показано на рисунке 3. Сначала готовят реагент Вильсмейера-Хаака путем кипячения параформальдегида и гидрохлорида диметиламина в изопентаноле при температуре 131 °C с одновременным удалением воды из изопентанола с помощью сепаратора Дина-Старка . Затем внутреннюю температуру реагента охлаждают до 10–15 °C, перед добавлением коммерчески доступного болденона (андроста-1,4-диен-17β-ол-3-он). Затем реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 15 часов, получая 6-метиленовое производное, 6-метиленандроста-1,4-диен-17β-ол-3-он. Затем окисление Джонсом производного в ацетоне при -10 °C дает экземестан с выходом 79% после перекристаллизации. Для процесса перекристаллизации используется смесь этанола и воды в соотношении 65:35. [17]

Синтез формастана.
Рисунок 10: Синтез форместана
Синтез экземестана.
Рисунок 11: Синтез экземестана

Ссылки

  1. ^ Ахмад, И.; Шагуфта (2015). «Последние разработки стероидных и нестероидных ингибиторов ароматазы для химиопрофилактики эстроген-зависимого рака молочной железы». Европейский журнал медицинской химии . 102 : 375–386 . doi :10.1016/j.ejmech.2015.08.010. PMID  26301554.
  2. ^ abcd Ван Астен, К.; Невен, П.; Линтерманс, А.; Вильдьерс, Х.; Паридаенс, Р. (2014). «Ингибиторы ароматазы в клинике рака груди: фокус на экземестан». Эндокринный рак . 21 (1): R31 – R49 . doi : 10.1530/Erc-13-0269 . PMID  24434719.
  3. ^ abcdef Santen, RJ; Brodie, H.; Simpson, ER; Siiteri, PK; Brodie, A. (2009). «История ароматазы: сага о важном биологическом посреднике и терапевтической мишени». Endocrine Reviews . 30 (4): 343–375 . doi : 10.1210/er.2008-0016 . PMID  19389994.
  4. ^ abc Chumsri, S.; Howes, T.; Bao, T.; Sabnis, G.; Brodie, A. (2011). «Ароматаза, ингибиторы ароматазы и рак молочной железы». Журнал стероидной биохимии и молекулярной биологии . 125 ( 1– 2): 13– 22. doi : 10.1016/j.jsbmb.2011.02.001. PMC 3104073. PMID  21335088 . 
  5. ^ Аб Ломбарди, П (2002). «Эксеместан, новый стероидный ингибитор ароматазы, имеющий клиническое значение». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Молекулярные основы болезней . 1587 ( 2–3 ): 326–337 . doi :10.1016/S0925-4439(02)00096-0. ПМИД  12084475.
  6. ^ abcde Бересфорд, М.; Тумур, И.; Чакрабарти, Дж.; Барден, Дж.; Рао, Н.; Макрис, А. (2011). «Качественный систематический обзор доказательной базы для отсутствия перекрестной резистентности между стероидными и нестероидными ингибиторами ароматазы при метастатическом раке груди». Clin Oncol (R Coll Radiol) . 23 (3): 209– 215. doi :10.1016/j.clon.2010.11.005. PMID  21134732.
  7. ^ abcdefgh Chumsri, S (2015). «Клиническое применение ингибиторов ароматазы при раке груди». Int J Women's Health . 7 : 493–499 . doi : 10.2147/IJWH.S69907 . PMC 4427607. PMID  26005359 . 
  8. ^ ab Miller, WR; Bartlett, J.; Brodie, AMH; Brueggemeier, RW; Di Salle, E.; Lonning, PE; Goss, PE (2008). «Ингибиторы ароматазы: существуют ли различия между стероидными и нестероидными ингибиторами ароматазы и имеют ли они значение?». Oncologist . 13 (8): 829– 837. doi : 10.1634/theoncologist.2008-0055 . PMID  18695261. S2CID  40831404.
  9. ^ abc Ахмад, Иршад (2015-09-18). «Последние разработки стероидных и нестероидных ингибиторов ароматазы для химиопрофилактики эстроген-зависимого рака груди». Европейский журнал медицинской химии . 102 : 375–386 . doi :10.1016/j.ejmech.2015.08.010. PMID  26301554.
  10. ^ ab Njar, VC; Brodie, AM (1999-08-01). «Комплексная фармакология и клиническая эффективность ингибиторов ароматазы». Drugs . 58 (2): 233– 255. doi :10.2165/00003495-199958020-00003. ISSN  0012-6667. PMID  10473018. S2CID  40976516.
  11. ^ abc Campos, Susana M. (2004-04-01). «Ингибиторы ароматазы при раке груди у женщин в постменопаузе». The Oncologist . 9 (2): 126– 136. doi :10.1634/theoncologist.9-2-126. ISSN  1083-7159. PMID  15047917. S2CID  37667649.
  12. ^ Хун, Яньян; Чэнь, Шиуань (2006-11-01). «Ингибиторы ароматазы». Анналы Нью-Йоркской академии наук . 1089 (1): 237– 251. doi :10.1196/annals.1386.022. ISSN  1749-6632. PMID  17261771. S2CID  22466195.
  13. ^ ab Buzdar, Aman U. (2003-01-01). "Фармакология и фармакокинетика ингибиторов ароматазы нового поколения". Clinical Cancer Research . 9 (1): 468s – 472s . ISSN  1078-0432. PMID  12538502.
  14. ^ abcd Cepa, MM; Tavares; da Silva, EJ; Correia-da-Silva, G.; Roleira, FM; Teixeira, NA (2005). "Структурно-активностные связи новых модифицированных стероидов с A, D-кольцом в качестве ингибиторов ароматазы: дизайн, синтез и оценка биологической активности" (PDF) . J Med Chem . 48 (20): 6379– 6385. doi :10.1021/jm050129p. hdl : 10316/10522 . PMID  16190763.
  15. ^ Нумазава, М.; Ямада, К.; Нитта, С.; Сасаки, К.; Кидокоро, К. (2001). «Роль гидрофильного взаимодействия в связывании гидроксилированных 3-дезокси C19 стероидов с активным сайтом ароматазы». J Med Chem . 44 (24): 4277– 4283. doi :10.1021/jm010282t. PMID  11708928.
  16. ^ Мартин, ГД; и др. (2013). «Синтез и биоконверсии форместана». J Nat Prod . 76 (10): 1966–1969 . doi :10.1021/np400585t. PMID  24074257.
  17. ^ Ли, Джи Джек (2007-01-01). Джонсон, Дуглас С.; Ли, Джи Джек (ред.). Ингибиторы ароматазы при раке груди: экземестан (Аромазин), анастрозол (Аримидекс) и летрозол (Фемара) . John Wiley & Sons, Inc. стр.  30–38 . doi :10.1002/9780470134979.ch3. ISBN 978-0-470-13497-9.
Взято с "https://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Ингибитор_стероидной_ароматазы&oldid=1192011466"